謝中蘭

（商丘市中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科，河南 商丘 476000）

臨床治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期（Acute exacerbation of Chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）主要以抗生素、糖皮質(zhì)激素等藥物為主，經(jīng)規(guī)范治療能有效改善患者臨床癥狀，療效確切[1]。但研究指出，部分AECOPD患者經(jīng)規(guī)范治療后仍會出現(xiàn)疾病進展，預(yù)后較差[2]。因此，分析AECOPD患者經(jīng)藥物治療預(yù)后的影響因素，并采取針對性措施尤為重要。作為促炎細胞因子，白細胞介素（Interleukin，IL）-22可通過調(diào)控免疫應(yīng)答反應(yīng)，參與炎癥反應(yīng)[3]。IL-17為趨化因子誘導(dǎo)輔助T17細胞而產(chǎn)生，可誘導(dǎo)中性粒細胞聚集，促進炎癥反應(yīng)[4]。而報道顯示，AECOPD的發(fā)生、進展主要與炎癥反應(yīng)程度有關(guān)[5]。結(jié)合IL-22、IL-17與AECOPD患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)的關(guān)系，推測血清IL-22、IL-17水平可能與AECOPD患者治療預(yù)后有關(guān)?；诖?，本研究就血清IL-22、IL-17水平與AECOPD患者預(yù)后的關(guān)系做以下分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年10月至2021年1月商丘市中心醫(yī)院收治的40例經(jīng)規(guī)范治療預(yù)后不良的AECOPD患者資料，納入預(yù)后不良組；選擇同期醫(yī)院收治的40例經(jīng)規(guī)范治療預(yù)后良好的AECOPD患者資料，納入預(yù)后良好組。納入標準：⑴COPD符合《內(nèi)科學(xué)》[6]中相關(guān)診斷標準；⑵咳嗽、呼吸困難癥狀加重，痰量增多；⑶經(jīng)胸部影像學(xué)檢查確診；⑷全部患者均接受抗生素、糖皮質(zhì)激素、支氣管擴張劑等藥物治療；⑸臨床病歷、實驗室資料完善。排除標準：⑴合并支氣管哮喘、支氣管擴張、肺間質(zhì)纖維化等其他肺部疾??；⑵合并消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等惡性腫瘤；⑶患有自身免疫系統(tǒng)疾?。虎群喜⑵渌课换蛉硇愿腥?；⑸嚴重心腦血管疾病或肝腎功能衰竭；⑹發(fā)生呼吸衰竭、肺源性心臟病等嚴重并發(fā)癥；⑺入組前接受過抗生素、免疫制劑等相關(guān)治療。兩組患者一般資料比較（P＞0.05），有可比性。見表1。

1.2 基線資料收集 仔細查閱患者病歷資料，統(tǒng)計患者年齡、性別（男、女）、COPD病程、合并癥（糖尿?。嚎崭寡恰?.0 mmol/L或隨機血糖≥11.1 mmol/L，高血壓：收縮壓≥140 mmHg或/和舒張壓≥90 mmHg，高脂血癥：三酰甘油≥2.3 mmol/L或/和總膽固醇≥6.2 mmol/L）、吸煙史（既往吸煙＞100根）、慢性阻塞性肺病全球倡議（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD）分級[7][2級：治療前行肺功能檢查，50%≤第1s用力呼 氣 容 積 （Forced expiratory volume in the 1s，F(xiàn)EV1）占預(yù)計值%＜80%，3級：30%≤FEV1%＜50%，4級：FEV1%＜30%]。

1.3 血氣分析檢測方法 治療前采集患者2 ml橈動脈血，抗凝處理后，使用血氣分析儀（武漢明德生物科技股份有限公司）測定動脈血氧分壓（Oxygen partial pressure，PaO2）、二氧化碳分壓（Partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）。

1.4 血清檢測方法 治療前采集患者5 ml空腹靜脈血，離心分離10 min（轉(zhuǎn)速3000 r/min，離心半徑30 cm），留取血清待檢；采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清IL-22、IL-17水平，試劑盒購自武漢伊萊瑞特生物科技有限公司。

1.5 預(yù)后評估方法 通過門診隨訪至少3個月，并參照《慢性阻塞性肺疾病基層診療指南（2018年）》[7]評估患者預(yù)后：癥狀反復(fù)出現(xiàn)、氣流阻塞進行性加重，甚至出現(xiàn)呼吸衰竭、肺源性心臟病等并發(fā)癥，則判定為預(yù)后不良。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，采用Shapiro-Wilk正態(tài)分布檢驗計量資料的正態(tài)性情況，以表示符合正態(tài)分布的計量資料，獨立樣本t檢驗行組間比較；偏態(tài)分布的計量資料用M（P25，P75）表示，2組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；以n（%）表示計數(shù)資料，采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗；采用logistic回歸分析檢驗各因素對AECOPD患者預(yù)后的影響；繪制ROC曲線，并計算曲線下面積（AUC），分析血清IL-22、IL-17水平對AECOPD患者治療預(yù)后的預(yù)測價值，AUC＜0.5無價值，0.5≤AUC＜0.7價值較低，0.7＜AUC≤0.9價值中等，＞0.9價值高；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料、實驗室檢測結(jié)果比較 預(yù)后不良組GOLD分級高于預(yù)后良好組，治療前二氧化碳分壓（PaCO2）、血清IL-22、IL-17水平高于預(yù)后良好組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；組間其他資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 基線資料、實驗室檢測結(jié)果比較

2.2 各因素對AECOPD患者經(jīng)藥物治療預(yù)后的回歸分析 將AECOPD患者經(jīng)藥物治療預(yù)后情況作為因變量（1=預(yù)后不良，0=預(yù)后良好），將2.1中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量作為自變量（變量賦值說明見表2），經(jīng)單項logistics回歸分析后，將P值放寬至＜0.1，納入符合條件的因素（GOLD分級、PaCO2），行多項logistics回歸分析結(jié)果顯示，治療前GOLD分級高、PaCO2水平高、IL-22高表達、IL-17高表達是AECOPD患者預(yù)后不良的危險因素（OR＞1，P＜0.05）。見表3。

表2 自變量賦值說明

表3 各因素對AECOPD患者經(jīng)藥物治療預(yù)后的回歸分析

2.3 血清IL-22、IL-17水平對AECOPD患者經(jīng)藥物治療預(yù)后的預(yù)測價值 將血清IL-22、IL-17單獨及聯(lián)合檢測作為檢驗變量，將AECOPD患者經(jīng)藥物治療預(yù)后情況作為狀態(tài)變量（1=預(yù)后不良，0=預(yù)后良好），繪制ROC曲線，見圖1，結(jié)果顯示，血清IL-22、IL-17單獨及聯(lián)合檢測預(yù)測AECOPD患者經(jīng)藥物治療預(yù)后不良的AUC＞0.70，具有一定的預(yù)測價值；且當各指標cut-off值分別取57.135 ng/ml、289.480 pg/ml時，可獲得最佳預(yù)測價值。見表4。

表4 血清IL-22、IL-17對AECOPD患者經(jīng)藥物治療預(yù)后不良的預(yù)測價值

圖1 血清IL-22、IL-17水平單獨及聯(lián)合檢測預(yù)測AECOPD患者經(jīng)藥物治療預(yù)后不良的ROC曲線

3 討論

研究指出，采取規(guī)范化藥物治療AECOPD，雖能減少疾病急性發(fā)作次數(shù)，緩解臨床癥狀，但仍有部分患者會由于炎癥反應(yīng)控制不理想，進一步加重肺泡組織受損程度，不利于肺血管重建，進而加重氣流受限，增加呼吸衰竭、肺源性心臟病等嚴重并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險,影響患者預(yù)后[8]。因此，對AECOPD患者經(jīng)藥物治療預(yù)后的影響因素進行分析，對改善患者預(yù)后具有積極作用。

GOLD分級是評估AECOPD患者氣流受限的重要指標，可評估患者病情嚴重程度[9]。PaCO2偏高提示患者體內(nèi)存在CO2潴留，提示AECOPD患者可能發(fā)生呼吸下酸中毒,病情程度較重[10]。但GOLD分級易受肺容積、支氣管擴張、心臟功能等因素影響；PaCO2升高也可見于哮喘發(fā)作、肺不張、顱腦損傷等疾病。兩者對AECOPD患者經(jīng)藥物治療預(yù)后的評估存在一定局限性，因此尋找更加敏感、客觀的指標預(yù)測患者預(yù)后十分必要。

IL-22為輔助性T細胞（Helper T cells，Th）22分泌的細胞因子，已被證實與多種炎癥性疾病的發(fā)生、發(fā)展過程有關(guān)[11-12]。IL-17主要由Th17分泌，與IL-17受體結(jié)合后，可促進中性粒細胞活化，加重炎癥浸潤程度[13]。結(jié)合上述IL-22、IL-17與炎癥反應(yīng)的關(guān)系，推測血清IL-22、IL-17水平可能與AECOPD患者經(jīng)藥物治療預(yù)后不良有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，預(yù)后不良組血清IL-22、IL-17水平高于預(yù)后良好組，初步推測血清IL-22、IL-17水平可能與AECOPD患者治療預(yù)后有關(guān)，且進一步經(jīng)回歸分析證實，說明血清IL-22、IL-17水平異常可能是AECOPD患者治療預(yù)后不良的危險因素。分析原因可能為：IL-22表達升高可通過Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子（Janus kinase/signal transducer and ac-tivator of transcription，JAK/STAT）通路進行信號傳導(dǎo)，促使白細胞向病變部位募集，進而加重患者的炎癥反應(yīng)，影響患者預(yù)后[14]。此外，IL-22還能夠?qū)φ骋杭毎鸬秸T導(dǎo)作用，對氣道平滑肌細胞產(chǎn)生刺激，進而導(dǎo)致氣道狹窄，影響患者呼吸功能，導(dǎo)致疾病進展[15]。但也有研究指出，IL-22可通過抑制骨髓來源的巨噬細胞炎癥因子，減輕機體炎癥反應(yīng)[16]。說明IL-22具有促炎、抗炎雙重機制，但本研究中并未出現(xiàn)這種情況，可能與本研究中樣本量較少有關(guān)，未來可針對IL-22的雙重機制進行進一步探討。IL-17表達升高后，可與IL-17受體結(jié)合，促使黏附分子、集落刺激因子大量釋放，導(dǎo)致中性粒細胞募集，引起組織內(nèi)炎癥浸潤，進而損傷肺組織、支氣管，影響患者預(yù)后[17]。另外，IL-17還會促使多種炎癥因子釋放，如集落刺激因子、IL-6、IL-8等，導(dǎo)致氣道平滑肌增生，并影響氣道纖維結(jié)締組織重構(gòu)，加重氣道纖維化，導(dǎo)致氣道狹窄，影響患者肺通氣功能，進而影響預(yù)后[18]。

最后繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，治療前血清IL-22、IL-17水平及兩者聯(lián)合檢測預(yù)測AECOPD患者治療預(yù)后的AUC＞0.80，具有一定的預(yù)測價值，且兩者聯(lián)合檢測預(yù)測價值最高；當各指標cutoff值分別取57.135 ng/ml、289.480pg/ml時，可獲得最佳預(yù)測價值。說明治療前血清IL-22、IL-17水平不僅AECOPD患者預(yù)后有關(guān)，還可能是AECOPD患者經(jīng)藥物治療預(yù)后不良的風(fēng)險因子。因此，臨床可在疾病早期對患者血清IL-22、IL-17水平進行檢測，針對指標水平異常升高的患者，可采取兩種或以上抗生素聯(lián)合使用，霧化吸入糖皮質(zhì)激素、抗生素等藥物，加強抗感染治療，或使用中藥制劑，減輕患者炎癥反應(yīng)，有利于改善患者預(yù)后。

綜上所述，AECOPD患者治療預(yù)后與血清IL-22、IL-17水平存在一定關(guān)系，未來臨床可考慮通過檢測患者血清IL-22、IL-17水平，對預(yù)測患者治療預(yù)后具有重要意義。