張士杰

（鄭州市第九人民醫(yī)院，河南 鄭州 450000）

沙庫巴曲纈沙坦鈉是治療射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭（Chronic heart failure，CHF）的常用藥物之一，可顯著改善CHF患者心功能，延緩患者左心室重構(gòu)，達(dá)到治療目的[1]。但部分CHF患者經(jīng)沙庫巴曲纈沙坦鈉治療后心功能改善效果并不理想，住院及病死等終點(diǎn)事件仍有發(fā)生[2]。因此尋找客觀指標(biāo)評估CHF患者沙庫巴曲纈沙坦鈉治療效果，并采取有效的治療措施，對改善患者預(yù)后具有重要臨床意義。轉(zhuǎn)化生長因子-β1（Transforming growth factor-β1，TGF-β1）是重要的促成纖維分裂細(xì)胞因子，可促使膠原沉積，引起心肌纖維化，加重CHF患者病情[3]。可溶性血清基質(zhì)裂解素2（Soluble suppression of tumorigenicity 2，sST2）主要是由心肌成纖維細(xì)胞、過負(fù)荷心肌細(xì)胞分泌，與心肌纖維化關(guān)系密切，可加速CHF患者心肌重構(gòu)，加重患者病情[4]。結(jié)合TGF-β1、sST2的作用機(jī)制，初步推測二者與CHF患者沙庫巴曲纈沙坦鈉治療效果有關(guān)。鑒于此，本研究就血清TGF-β1、sST2水平與慢性心力衰竭患者沙庫巴曲纈沙坦鈉治療效果的關(guān)系做以下分析。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2019年8月至2021年8月河南鄭州市第九人民醫(yī)院經(jīng)沙庫巴曲纈沙坦鈉治療無效的31例CHF患者資料，納入無效組；將同期醫(yī)院經(jīng)沙庫巴曲纈沙坦鈉治療有效的31例CHF患者資料，納入有效組。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴CHF符合《內(nèi)科學(xué)(第9版)》[5]中相關(guān)診斷；⑵紐約心臟病協(xié)會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級[6]Ⅱ-Ⅳ級，左室射血分?jǐn)?shù)（Left ventricular ejection fraction，LVEF）≤40%；⑶全部患者均接受常規(guī)藥物治療及沙庫巴曲纈沙坦鈉治療；⑷患者病歷資料完善。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴存在嚴(yán)重心律失常、或心瓣膜修復(fù)術(shù)后；⑵合并急性心肌梗死、心肌病等；⑶患有惡性腫瘤、惡性血液疾?。虎却x紊亂或嚴(yán)重感染；⑸嚴(yán)重肝腎功能不全、慢性阻塞性肺疾病等。兩組患者基線資料比較（P＞0.05），有可比性。見表1。

1.2 基線資料收集 查閱患者病歷資料，詳細(xì)記錄患者年齡、性別、CHF病程、合并癥[高血壓（舒張壓/收縮壓≥90/140 mmHg）、糖尿?。崭寡恰?.1 mmol/L，餐后2 h或隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L）]、基礎(chǔ)病因（冠心病、心臟瓣膜病或其他疾?。⒓膊☆愋停ㄗ笮乃ソ?、右心衰竭或全心衰竭）、NYHA分級（Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級）、LVEF[治療前使用DT-578型超聲診斷儀測定（長沙德唐醫(yī)療器械有限公司）]。

1.3 實(shí)驗室指標(biāo) 治療前采集患者空腹靜脈血10 ml，分裝于2支試管中：⑴取5 ml血液樣本，添加抗凝劑后以3500 r/min離心10 min，離心半徑8 cm，留取血漿待檢；使用MRX-auto 500型凝血分析儀（湖南厚生醫(yī)療器械有限公司）測定血漿纖維蛋白原（Fibrinogen，F(xiàn)IB）含量；采用免疫比濁法測定血漿D-二聚體（D-dimer，D-D）含量，試劑盒夠自深圳傳世生物醫(yī)療有限公司。⑵取剩余5 ml血液樣本，相同轉(zhuǎn)速、離心半徑離心分離10 min，留取血清待檢；使用A8020型生化分析儀（成都恩普生醫(yī)療科技有限公司）測定總膽固醇（Total cholesterol，TC）、甘油三酯（Triglyceride，TG）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（Alanine aminotransferase，ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（Aspartate aminotransferase，AST）、血 尿 素 氮（Blood urea nitrogen，BUN）、血 肌 酐 （Serum creatinine，Scr）；采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清N末端B型利鈉肽前體（N-terminal B natriuretic peptide precursor，NT-proBNP）、心肌肌鈣蛋白I（Cardiac troponin I，cTnI）、TGF-β1、sST2水平。

1.4 治療效果評估方法 依據(jù)《臨床疾病診斷與療效判斷標(biāo)準(zhǔn)》[7]評估CHF患者治療效果：治愈：NYHA心功能分級恢復(fù)至Ⅰ級；好轉(zhuǎn)：心功能恢復(fù)，但NYHA分級未達(dá)到Ⅰ級；無效：心功能無改善；將經(jīng)沙庫巴曲纈沙坦鈉治療治愈與好轉(zhuǎn)判定為有效，否則為無效。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，用Shapiro-Wilk正態(tài)分布檢驗計量資料正態(tài)性，±s表示符合正態(tài)分布計量資料，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗；偏態(tài)分布計量資料用[M（P25，P75）]表示,組間比較用Mann-Whitney U檢驗；n（%）表示計數(shù)資料，用χ2檢驗，若期望值＜5，采用連續(xù)校正卡方檢驗，等級資料用秩和檢驗；用logistic回歸分析檢驗各因素對CHF患者沙庫巴曲纈沙坦鈉治療效果的影響；用GraphPad Prism8.0軟件繪制各因素影響CHF患者沙庫巴曲纈沙坦鈉治療效果的森林圖；用GraphPad Prism8.0軟件繪制繪制ROC曲線,并計算AUC，分析治療前血清TGF-β1、sST2對CHF患者沙庫巴曲纈沙坦鈉治療效果的預(yù)測價值，AUC＜0.5無價值，0.5≤AUC＜0.7價值較低，0.7＜AUC≤0.9價值中等，＞0.9價值高；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較 無效組患者NYHA分級高于有效組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；組間其他資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 基線資料比較

2.2 LVEF及實(shí)驗室指標(biāo)比較 無效組患者治療前血漿D-D水平、血清NT-proBNP、TGF-β1、sST2水平高于有效組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；組間LVEF及其他實(shí)驗室指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 LVEF及實(shí)驗室指標(biāo)比較

2.3 各因素影響CHF患者沙庫巴曲纈沙坦鈉治療效果的回歸分析 將CHF患者沙庫巴曲纈沙坦鈉治療效果作為因變量（1=無效，0=有效），將結(jié)果2.1、2.2中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量納入作為自變量（NYHA分級為分類變量：0=Ⅱ級，1=Ⅲ級，2=Ⅳ級；其他均為連續(xù)變量），經(jīng)單項logistics回歸分析后，將P值放寬至＜0.1，納入符合條件的因素，行多項logistics回歸分析結(jié)果顯示，治療前血漿D-D水平高、血清NT-proBNP、TGF-β1、sST2水平高是CHF患者沙庫巴曲纈沙坦鈉治療無效的危險因素（OR＞1，P＜0.05）。見表3、圖1。

表3 各因素影響CHF患者沙庫巴曲纈沙坦鈉治療效果的回歸分析

圖1 各因素影響CHF患者沙庫巴曲纈沙坦鈉治療效果的森林圖

2.4 血清TGF-β1、sST2水平對CHF患者沙庫巴曲纈沙坦鈉治療效果的預(yù)測價值 將治療前血清TGF-β1、sST2水平作為檢驗變量，將CHF患者沙庫巴曲纈沙坦鈉治療效果作為狀態(tài)變量（1=無效，0=有效），繪制ROC曲線,見圖2，結(jié)果顯示，治療前血清TGF-β1、sST2單獨(dú)及聯(lián)合檢測預(yù)測CHF患者沙庫巴曲纈沙坦鈉治療效果的AUC＞0.80，具有一定的預(yù)測價值,見表4。

圖2 血清TGF-β1、sST2水平預(yù)測CHF患者沙庫巴曲纈沙坦鈉治療效果的ROC曲線

表4 血清TGF-β1、sST2水平對CHF患者沙庫巴曲纈沙坦鈉治療效果的預(yù)測價值

3 討論

沙庫巴曲纈沙坦鈉具有血管緊張素受體抑制劑與腦啡肽酶抑制劑雙重作用，可阻斷血管緊張素Ⅱ的1型受體，并抑制腦啡肽酶，進(jìn)而減輕患者心衰癥狀[8]。但部分CHF患者沙庫巴曲纈沙坦鈉效果有限，疾病進(jìn)展導(dǎo)致患者心室重構(gòu)加重，增加病死風(fēng)險。因此客觀的評估CHF患者沙庫巴曲纈沙坦鈉治療效果，并尋找新的治療靶點(diǎn)，對改善CHF患者預(yù)后至關(guān)重要。

D-D水平升高可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬作用，對微血管通透性產(chǎn)生影響，促使纖維蛋白多聚體形成，進(jìn)而促進(jìn)血小板聚集，激活凝血系統(tǒng)，并刺激單核細(xì)胞，誘導(dǎo)多種炎癥介質(zhì)釋放，導(dǎo)致患者心功能惡化，影響治療效果[9]。NT-proBNP水平越高表明心容量負(fù)荷增加，心肌細(xì)胞損傷程度加重，此時患者經(jīng)沙庫巴曲纈沙坦鈉治療后效果較差[10]。但D-D異常表達(dá)可發(fā)生在各種惡性腫瘤、手術(shù)、感染及腎臟疾病等患者中，NT-proBNP水平也會受患者年齡、體重、腎功能的影響；二者對CHF患者治療效果的評估存在一定局限。

TGF-β1是可調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化，促進(jìn)血管再生、加快組織修復(fù)的生長因子，已被證實(shí)與多種器官纖維化有關(guān)[11]。sST2屬于白細(xì)胞介素（Interleukin，IL）-1受體家族，當(dāng)sST2與其受體亞型ST2L失衡后可促進(jìn)心肌纖維化，導(dǎo)致心室重構(gòu)的發(fā)生[12]。劉曉靈等[13]研究指出，CHF患者病情程度與心肌纖維化密切相關(guān)。結(jié)合TGF-β1、sST2的作用機(jī)制及CHF患者發(fā)病機(jī)制，初步推測二者可能與CHF患者沙庫巴曲纈沙坦鈉治療效果有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，治療前血清TGF-β1、sST2水平高是CHF患者沙庫巴曲纈沙坦鈉治療無效的危險因素。分析原因在于，TGF-β1水平升高可促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)沉積，減少細(xì)胞外基質(zhì)降解，進(jìn)而促進(jìn)心肌纖維化的發(fā)生，導(dǎo)致CHF患者病情加重，影響治療效果[14]。此外，TGF-β1還能誘導(dǎo)心肌成纖維細(xì)胞增生，進(jìn)而向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致Ⅰ型、Ⅲ型膠原表達(dá)升高，促進(jìn)心肌纖維化的進(jìn)展，導(dǎo)致CHF患者心功能惡化，降低藥物治療效果[15]。sST2表達(dá)升高后可競爭性結(jié)合IL-33，通過對IL-33/ST2L信號通路產(chǎn)生負(fù)反饋，拮抗ST2L介導(dǎo)的心臟保護(hù)作用，進(jìn)而促進(jìn)心肌纖維化，加重心室功能障礙，影響藥物治療效果[16]。貝雪艷等[17]研究指出，CHF患者sST2表達(dá)升高可影響IL-33/ST2L信號通路對血管緊張素Ⅱ的抑制作用，進(jìn)而影響心肌細(xì)胞收縮力，加重患者心室重構(gòu)程度，影響藥物治療效果。

最后經(jīng)繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，治療前血清TGF-β1、sST2單獨(dú)及聯(lián)合檢測預(yù)測CHF患者沙庫巴曲纈沙坦鈉治療效果的AUC＞0.80，具有一定的預(yù)測價值；當(dāng)二者cut-off值分別取49.17μg/L、7.655 ng/ml時可達(dá)最佳預(yù)測價值。進(jìn)一步說明血清TGF-β1、sST2水平可能與CHF患者沙庫巴曲纈沙坦鈉治療效果有關(guān)，未來可考慮早期檢測二者水平，有利于評估CHF患者治療效果，或可以將TGF-β1、sST2作為新的治療靶點(diǎn)，為臨床治療CHF、預(yù)防CHF患者病情進(jìn)展提供新的思路。

綜上所述，CHF患者沙庫巴曲纈沙坦鈉治療效果可能與治療前血清TGF-β1、sST2水平有關(guān)，可根據(jù)二者水平預(yù)測患者治療效果，并積極采取治療措施，降低患者TGF-β1、sST2水平，有利于提高患者沙庫巴曲纈沙坦鈉治療效果。