喬政維，馮松葉

（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450052）

多索茶堿是治療支氣管哮喘（Bronchial asthma，BA）的有效藥物，可改善支氣管舒張性，減輕氣道高反應(yīng)，進(jìn)而減輕臨床癥狀[1]。但部分患者因病情嚴(yán)重，癥狀反復(fù)發(fā)作易導(dǎo)致氣道重塑，增加臨床治療難度，最終影響患者預(yù)后[2]。因此，早期發(fā)現(xiàn)與BA患者多索茶堿治療效果有關(guān)的指標(biāo)是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。有研究顯示，炎癥反應(yīng)可加重支氣管痙攣和氣道阻塞，推動BA病情進(jìn)展[3]。白細(xì)胞介素（Interleukin，IL）-8為炎癥趨化因子，參與氣道炎癥反應(yīng)進(jìn)展，與肺炎、慢性阻塞性肺疾病等治療預(yù)后有關(guān)[4]。IL-33是一種促炎細(xì)胞因子，可協(xié)同多種炎癥因子，促進(jìn)氣道炎癥反應(yīng)進(jìn)展，加重呼吸道疾病[5]。結(jié)合IL-8、IL-33與BA發(fā)病機(jī)制推測，二者皆可通過加重AB病情影響治療效果。本研究為證實(shí)上述推測，分析血清IL-8、IL-33水平與BA患者多索茶堿治療效果的關(guān)系。報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年10月至2020年10月醫(yī)院收治的98例BA患者作為研究對象，患者及家屬簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴BA符合《支氣管哮喘基層診療指南》[6]中相關(guān)診斷，并肺功能檢查、呼出氣一氧化氮檢查等確診；⑵均在醫(yī)院接受相關(guān)治療；⑶均為慢性持續(xù)期患者；⑷入院前1個月未服用過激素類藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并肺部惡性腫瘤；⑵合并急性呼吸急迫綜合征；⑶合并肺炎、肺結(jié)核等呼吸系統(tǒng)疾病；⑷合并支氣管發(fā)、肺育畸形；⑸合并先天性免疫功能缺陷；⑹既往有肺部手術(shù)史。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者入院后立即行吸氧、祛痰、抗感染等基礎(chǔ)治療，在此基礎(chǔ)上采用多索茶堿（黑龍江福和制藥集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20083758，規(guī)格：20 ml：0.3 g）治療，使用方法：取0.3 g多索茶堿與100 ml生理鹽水混合，靜脈滴注2次/d，持續(xù)治療3個月。

1.2.2 療效評估方法 治療3個月時，根據(jù)BA控制情況評估治療效果[6]，控制：日間癥狀基本消失，無需繼續(xù)服用藥物，第1 s用力呼氣容積（Forced breath volume in second 1，F(xiàn)EV1）增加量＞30%，或FEV1預(yù)計值≥80%，活動不受限制；部分控制：患者日間癥狀發(fā)作＞2次/周，仍需使用藥物緩解，F(xiàn)EV1增加量25%～35%，或FEV1預(yù)計值達(dá)＜80%，有活動受限；未控制：患者日間癥狀未消失，且1周內(nèi)出現(xiàn)癥狀＞3項，F(xiàn)EV1預(yù)計值未改善。分為治療有效組（控制、部分控制）和治療無效組（未控制）。

1.2.3實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測方法 治療前，采集患者外周靜脈血4 ml，3500 r/min離心10 min獲取血清（離心機(jī)購自南京貝登醫(yī)療股份有限公司），采用酶聯(lián)免疫吸附法（試劑盒購自上海鼎晶生物醫(yī)藥科技股份有限公司）檢測血清IL-8、IL-33水平。

1.3 臨床資料收集 設(shè)計一般資料調(diào)查問卷，統(tǒng)計兩組臨床資料：性別（男/女）、年齡、病程、疾病類型（藥物型/過敏型）、病情程度（中度/重度）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計學(xué)軟件，采用Shapiro-Wilk正態(tài)分布檢驗(yàn)計量資料的正態(tài)性情況，計量資料采用“±s”表示，組間比較以獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計數(shù)資料采用%和n表示，采用χ2檢驗(yàn)；等級資料采用秩和檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義；血清IL-8、IL-33與BA患者多索茶堿治療效果的關(guān)系，采用Logistics回歸分析檢驗(yàn)；繪制受試者工作特征曲線圖（ROC），并計算曲線下面積（AUC），檢驗(yàn)血清IL-8、IL-33對BA患者多索茶堿治療無效的預(yù)測價值（AUC值＞0.9表示預(yù)測性能較高，0.71～0.90表示有一定預(yù)測性能，0.5～0.7表示預(yù)測性能較差）。

2 結(jié)果

2.1 BA患者多索茶堿治療效果 納入的98例BA患者，經(jīng)多索茶堿治療后，控制38例、部分控制34例、未控制26例，治療無效26例，占26.53%（26/98）；治療有效72例，占73.47%（72/98）。

2.2 治療無效組、有效組一般資料及血清指標(biāo)比較治療無效組血清IL-8、IL-33水平高于治療有效組（P＜0.05）；兩組性別、年齡、病程、疾病類型、病情程度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 治療無效組、有效組一般資料及血清指標(biāo)比較

2.3 血清IL-8、IL-33水平與BA患者多索茶堿治療效果的關(guān)系 將BA患者多索茶堿治療效果作為因變量（1=治療無效，0=治療有效），將血清IL-8、IL-33水平作為自變量（均為連續(xù)變量），經(jīng)Logistics回歸分析顯示，血清IL-8、IL-33過表達(dá)與BA患者多索茶堿治療無效有關(guān)（P＜0.05）。見表2。

表2 血清IL-8、IL-33水平與BA患者多索茶堿治療效果的關(guān)系

2.4 血清IL-8、IL-33水平對BA患者多索茶堿治療無效的預(yù)測價值 將BA患者多索茶堿治療效果作為狀態(tài)變量（1=治療無效，0=治療有效），將血清IL-8、IL-33水平作為檢驗(yàn)變量，繪制ROC曲線圖顯示，血清IL-8、IL-33水平單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測BA患者多索茶堿治療無效的AUC分別為0.783、0.796、0.848，均有一定預(yù)測價值，且當(dāng)二者cut-off值分別取15.645（ng/ml）、26.525（ng/L）時，可獲取最佳預(yù)測價值。見表3、圖1。

圖1 血清IL-8、IL-33水平預(yù)測BA患者多索茶堿治療無效的ROC曲線圖

表3 血清IL-8、IL-33水平對BA患者多索茶堿治療無效的預(yù)測價值

3 討論

多索茶堿治療BA可改善支氣管功能，減輕臨床癥狀，控制病情進(jìn)展，但部分患者因氣道炎癥反應(yīng)、氣流阻塞嚴(yán)重，易影響治療效果，增加治療無效風(fēng)險[7]。于斌[8]等在觀測115例BA患兒治療預(yù)后中發(fā)現(xiàn)，115例患兒疾病未控制率為25.22%。本次研究為發(fā)現(xiàn)，98例BA患者，經(jīng)多索茶堿治療無效占26.53%，證實(shí)BA患者治療無效風(fēng)險較高，探索與BA患者治療效果有關(guān)的指標(biāo)至關(guān)重要。

IL-8是由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞生成的促炎因子，可反映氣道炎癥程度，IL-8過表達(dá)可加重氣道炎癥反應(yīng)，促進(jìn)病情進(jìn)展[9]。IL-33屬于Th2型免疫反應(yīng)的活化因子，可促進(jìn)氣道炎癥反應(yīng)，加重支氣管痙攣，進(jìn)而加重病情進(jìn)展[10]。而炎癥反應(yīng)是加重BA病情的關(guān)鍵，偶次認(rèn)為，推測血清IL-8、IL-33可能影響B(tài)A患者治療預(yù)后。本研究未證實(shí)此推測，通過觀察兩組治療效果發(fā)現(xiàn)，治療無效組血清IL-8、IL-33水平較治療有效組顯著升高，證實(shí)上述推測的真實(shí)性。進(jìn)一步經(jīng)Logistics回歸分析顯示，血清IL-8、IL-33過表達(dá)與BA患者多索茶堿治療無效有關(guān)。

IL-8過表達(dá)可趨化中性粒細(xì)胞（Neutrophile granulocyte，NE）并釋放組胺，進(jìn)而啟動炎癥級聯(lián)反應(yīng)，加重氣道炎癥損傷[11]；還可增強(qiáng)炎癥細(xì)胞黏附性，導(dǎo)致炎癥因子黏附于氣道黏膜，加重氣道高反應(yīng)，進(jìn)而推動BA病情進(jìn)展，影響治療效果[12]。此外，IL-8過表達(dá)還可通過促進(jìn)呼吸道血管擴(kuò)張，提高毛細(xì)血管通透性，進(jìn)而導(dǎo)致呼吸道黏膜水腫、充血，促進(jìn)BA病情進(jìn)展，最終影響治療預(yù)后[13]。有研究顯示，IL-8水平與BA急性發(fā)作呈正相關(guān)，在BA病情進(jìn)展中起重要作用[14]?？梢?，血清IL-8過表達(dá)可加重BA病情，增加治療無效風(fēng)險。IL-33過表達(dá)可誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞活化、募集，促進(jìn)肺部炎癥因子及黏液分泌，加重氣道炎癥反應(yīng)，促進(jìn)痰液大量分泌，進(jìn)而導(dǎo)致BA病情加重，增加治療無效風(fēng)險[15-16]。IL-33過表達(dá)還可促進(jìn)肥大細(xì)胞合成，促進(jìn)Th2細(xì)胞分泌白三烯、免疫球蛋白（Immunoglobulin，Ig）E等物質(zhì)，此類物質(zhì)可放大炎癥反應(yīng)，加重氣道黏膜充血、水腫，進(jìn)而促進(jìn)BA病情進(jìn)展，影響治療效果[17-18]。有研究顯示，IL-33參與BA整個發(fā)病機(jī)制，血清IL-33水平與BA病情發(fā)展呈正相關(guān)[19]。另有研究顯示，IL-33過表達(dá)可增加BA發(fā)作頻率，使病情反復(fù)發(fā)作，影響患者預(yù)后[20]?？梢姡錓L-33過表達(dá)可促進(jìn)BA病情進(jìn)展，一定程度上影響治療預(yù)后。

本研究最后通過繪制ROC曲線圖證實(shí)上述各結(jié)果，結(jié)果顯示，血清IL-8、IL-33水平單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測BA患者多索茶堿治療無效均有一定價值，且當(dāng)二者cut-off值分別取15.645（ng/ml）、26.525（ng/L）時預(yù)測效能最高。因此，臨床可考慮于BA患者治療期間，監(jiān)測血清IL-8、IL-33水平變化，以評估后期治療效果；或以血清IL-8、IL-33為治療靶點(diǎn)之一，通過改善二者水平，減輕BA病情，以改善治療預(yù)后。但本研究也存在一定局限，如未對患者進(jìn)行遠(yuǎn)期隨訪，未觀察血清IL-8、IL-33水平對BA病情復(fù)發(fā)的預(yù)測效能，未來仍需對BA患者進(jìn)行深入研究，重點(diǎn)分析血清IL-8、IL-33水平對BA病情復(fù)發(fā)的預(yù)測效能，進(jìn)一步提高研究價值。

綜上所述，血清IL-8、IL-33過表達(dá)與BA患者多索茶堿治療無效有關(guān)，檢測血清IL-8、IL-33水平可預(yù)測BA患者多索茶堿治療無效風(fēng)險。