于廣瑩 高 穎 鮑鳳和 劉 維

（1.天津市天津醫(yī)院，天津 300211；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300381）

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（GA）因嘌呤代謝紊亂，體內(nèi)尿酸排出減少，尿酸鈉鹽沉積于軟骨或關(guān)節(jié)滑膜，而引起關(guān)節(jié)組織出現(xiàn)紅、腫、熱、痛的癥狀，甚則形成痛風(fēng)石。隨著生活水平提高，人們飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，過量攝入高嘌呤、高膽固醇類食物或大量飲酒，以及生活方式及環(huán)境因素改變等原因均可增加痛風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。近20年多個(gè)國家的痛風(fēng)發(fā)病率均明顯上升［1-2］，痛風(fēng)患者常合并高脂血癥、糖尿病、肥胖等疾?。?-3］?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的治療方法多歸結(jié)為堿化尿液、減少尿酸生成、促進(jìn)嘌呤物質(zhì)排出等基礎(chǔ)治療思路。中醫(yī)藥治療痛風(fēng)的文獻(xiàn)也常見報(bào)道，其中中藥外用治療痛風(fēng)臨床應(yīng)用廣泛，但中藥外用劑型多樣，藥物使用無明確配伍規(guī)律。本文以痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的中藥外用法為研究對象搜集近30年臨床文獻(xiàn)，提取中藥方劑，總結(jié)分析中藥外用治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的用藥規(guī)律，以期為臨床提供參考及借鑒。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索來源 計(jì)算機(jī)檢索1990年1月至2019年12月Pub Med、Cochrane Library、EMBASE、ISI Web of Science、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）及中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）有關(guān)中藥外用治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的臨床文獻(xiàn)。中文檢索詞：（“痛風(fēng)”or“痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎”）and（“中藥外用”or“外治”or“膏”or“外敷”or“敷貼”or“熏”）。英文檢索詞（"Gout" or "gouty ar?thritis"）and（"External use”or "external treatment" or "cream" or "external application" or "application" or "fu?migation"）。文獻(xiàn)資料的管理用文獻(xiàn)管理軟件Note Ex?press對文獻(xiàn)題錄進(jìn)行管理、查重和精簡，最后根據(jù)題錄下載全文。文獻(xiàn)檢索采用2人獨(dú)立背靠背方式進(jìn)行，以確保檢索結(jié)果的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的臨床研究文獻(xiàn)；突顯中藥外用治療痛風(fēng)的療效觀察；文獻(xiàn)中療效觀察對象至少分為隨機(jī)對照2組的；處方有明確的中藥藥物組成。排除標(biāo)準(zhǔn)：綜述類文獻(xiàn)、描述性研究；單純醫(yī)者的理論經(jīng)驗(yàn)總結(jié)；總樣本量小于20例的臨床觀察；研究結(jié)果顯示為無效或差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的文獻(xiàn)；處方用藥組成未全部列出的研究。

1.3 規(guī)范藥物名稱及功效分類 依據(jù)2015版《中華人民共和國藥典》［4］將所納入的藥物名稱進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范，如“元胡”“玄胡”統(tǒng)稱為“延胡索”，“生天南星”“膽南星”“制南星”統(tǒng)稱為“天南星”。根據(jù)《中藥學(xué)》［5］將納入的中藥按功效分類。

1.4 數(shù)據(jù)錄入 將篩選入組文獻(xiàn)的外用處方按照拼音字母順序編碼，所涉及的處方名稱、中藥組成、外用劑型、敷溶介質(zhì)的數(shù)據(jù)依次錄入Microsoft EXCEL 2007系統(tǒng)。雙人獨(dú)立錄入數(shù)據(jù)，并與原始數(shù)據(jù)核對統(tǒng)一，保證數(shù)據(jù)錄入的準(zhǔn)確性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 將Excel數(shù)據(jù)庫中的中藥處方導(dǎo)入SAS9.1統(tǒng)計(jì)分析軟件，進(jìn)行藥物頻數(shù)統(tǒng)計(jì)、中藥功效分類后的各類藥物頻數(shù)統(tǒng)計(jì)，運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則算法對數(shù)據(jù)庫中的中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，選取合適的支持度、置信度，以提取核心藥物組合。選取置信度大于0.8的藥物組合，制作不同頻次下的藥物組合網(wǎng)絡(luò)圖，以挖掘不同組中的共性藥物核心組合。然后將數(shù)據(jù)庫中藥物進(jìn)行整理，對藥物賦值，“有”和“無”分別賦值“1”和“0”，使用SPSS25.0軟件對高頻藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，從而獲得高頻藥物的組方。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 見圖1。本研究初篩文獻(xiàn)283篇，依據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，最終篩選213篇文獻(xiàn)入組，涉及方劑215首，其中兩篇文獻(xiàn)含辨證分型，處方分別錄入。文獻(xiàn)的篩選過程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選路線圖

2.2 藥物頻數(shù)分析 見表1。本統(tǒng)計(jì)研究納入215首處方中含232味藥物，頻數(shù)出現(xiàn)高于20的藥物有26個(gè)，由高至低依次為大黃、黃柏、冰片、蒼術(shù)、白芷、紅花、天南星、乳香、沒藥、牛膝等。

表1 頻數(shù)高于20的中藥外用治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎藥物

2.3 藥物功效分類 見表2。依據(jù)中藥功效分類，把232味藥歸入為19大類，藥物出現(xiàn)總頻數(shù)1 725次，依功效分類列出使用頻數(shù)排名前10的藥物出現(xiàn)的藥味數(shù)、頻數(shù)和頻率。

表2 依據(jù)功效分類使用頻數(shù)排名前10的藥物

2.4 藥物功效分類細(xì)化 見表3。依據(jù)功效分類中藥味數(shù)和頻數(shù)，常用前5大類依次為清熱藥、活血化瘀藥、祛風(fēng)濕藥、瀉下藥、解表藥，細(xì)分列出每小類功效中的高頻藥物。

表3 依據(jù)功效細(xì)化藥物頻數(shù)前5大類的藥物

2.5 敷溶介質(zhì)的使用 見表4。在213篇文獻(xiàn)中，除水煎外洗39篇，成品制劑未提及介質(zhì)的28篇，另有個(gè)例用兩種介質(zhì)，均納入統(tǒng)計(jì)。藥物敷溶介質(zhì)中使用蜂蜜、醋較多，其次是凡士林、清水、油和白酒。使用頻次前8位敷溶介質(zhì)效能各異，詳見討論部分。

表4 使用頻次前8位敷溶介質(zhì)

2.6 用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析核心藥物組合 見表5?；陉P(guān)聯(lián)規(guī)則算法，對215個(gè)處方進(jìn)行藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。置信度表示當(dāng)A出現(xiàn)時(shí)，B會(huì)出現(xiàn)的概率。本研究篩選置信度大于0.9，頻數(shù)大于20的藥對，得到常用核心藥物組合共10個(gè)，其中含2味藥的藥對有4個(gè)，含3味藥的藥物組合有6個(gè)。

表5 中藥外用治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎核心藥物組合

2.7 核心藥物組合深度分析 見圖2～圖4。根據(jù)高頻次藥物組合的分析結(jié)果，設(shè)置置信度大于0.8，制作不同頻次條件下（頻次大于10%、頻次大于15%、頻次大于20%）的藥物組合網(wǎng)絡(luò)圖。

圖2 藥物組合網(wǎng)絡(luò)圖（頻次＞10%）

圖3 藥物組合網(wǎng)絡(luò)圖（頻次＞15%）

圖4 藥物組合網(wǎng)絡(luò)圖（頻次＞20%）

2.8 聚類分析 見圖5，見表6。本研究對頻數(shù)大于20的痛風(fēng)外治藥物進(jìn)行聚類分析，并繪制聚類樹狀圖，得出高頻藥物的組方。

圖5 痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎外治用藥高頻藥物聚類分析樹狀圖

表6 聚類分析高頻藥物分類

3 討 論

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎多屬中醫(yī)學(xué)“痛風(fēng)”“痹證”“白虎歷節(jié)”等范疇。痛風(fēng)的病名首見于朱丹溪所著的《格致余論》“痛風(fēng)者，大率因血受熱，已自沸騰，其后或涉冷水，或立濕地，或扇取冷，或臥當(dāng)風(fēng)，寒涼外搏，熱血得寒，寒濁凝滯，所以作痛”。唐代《外臺秘要》形容關(guān)節(jié)“痛如虎咬”“入夜尤甚”“晝靜夜發(fā)”，故又名“白虎歷節(jié)”，強(qiáng)調(diào)疼痛程度之重。痛風(fēng)的病因在于先天稟賦不足，后天嗜食肥甘厚味，脾胃升清降濁失司或久病入腎，腎虛分清泌濁無權(quán)，又受勞倦、飲食、情志、環(huán)境等誘因影響，風(fēng)寒濕熱之邪侵襲經(jīng)絡(luò)，氣血津液運(yùn)行不暢，血行瘀滯，痰濁、瘀毒互結(jié)痹阻于關(guān)節(jié)、筋脈內(nèi)，使筋失所養(yǎng)、關(guān)節(jié)活動(dòng)不利，從而發(fā)為痛風(fēng)。因此，痛風(fēng)發(fā)病以脾腎虧虛，營衛(wèi)失和為本；后天外感風(fēng)寒濕熱之邪，濕火痰瘀痹阻為標(biāo)。而標(biāo)本又相互影響，互為因果［6］。治療當(dāng)標(biāo)本兼治，以清熱解毒、利濕化濁為主法，兼顧健運(yùn)脾氣、補(bǔ)益腎氣。痛風(fēng)遷延日久，治當(dāng)化濁解毒、祛濕通絡(luò)［7-8］。

3.1 從中藥頻數(shù)方面分析 在納入文獻(xiàn)中共涉及232味中藥，統(tǒng)計(jì)出頻數(shù)占前5位的分別是大黃、黃柏、冰片、蒼術(shù)、白芷。大黃出現(xiàn)頻次最高，其性味苦寒，有清熱利濕，涼血解毒，逐瘀通絡(luò)之功效，外用大黃治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎可破聚積之瘀血，清利血中之熱，消肌膚之腫毒，快速緩解關(guān)節(jié)紅腫熱痛的急性癥狀。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，大黃具有明顯的抑制炎癥效果，大黃素對機(jī)體免疫功能具有雙向調(diào)節(jié)的作用［9］。其次為黃柏，其性味苦寒，具有清熱燥濕、解毒療瘡之功，歸類于清熱藥，因其沉降之力而清利下焦?jié)駸岣?，使?jié)裥暗靡韵孪?，真氣得以通行。黃柏中含有的小檗堿成分，能增強(qiáng)機(jī)體內(nèi)外的防御功能，減輕炎癥反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)顯示黃柏可明顯降低高尿酸血癥模型大鼠的尿酸和肌酐水平，抑制關(guān)節(jié)腫脹［10］。第3位冰片，為龍腦香樹脂的加工結(jié)晶，性辛、苦、微寒，屬芳香開竅藥，具有開竅醒神、清熱消腫止痛之功，實(shí)驗(yàn)表明其有效成分具有明顯抗炎鎮(zhèn)痛作用，鎮(zhèn)痛效應(yīng)優(yōu)于抗炎效應(yīng)［11］。冰片可增強(qiáng)其他外用藥的滲透性，促進(jìn)藥物透皮吸收。冰片易溶于酒精，其溶液外用對痛風(fēng)的止痛效果迅速可靠［12］。蒼術(shù)歸類于化濕藥，味苦，性辛溫，其性芳烈燥散，可升可降，走而不守，外能解肌表風(fēng)濕，內(nèi)可燥脾胃之濕，為治濕熱下注所致痹證之要藥。痛風(fēng)多為濕熱內(nèi)蘊(yùn)濁毒，留滯血脈所致，用蒼術(shù)以燥濕運(yùn)脾，祛風(fēng)濕解表。白芷，色白辛溫，上達(dá)肺胃二經(jīng)，善祛風(fēng)治療頭面部疼痛；芳香化濁，溫中散寒，白芷又可和利血脈，祛風(fēng)散寒，除濕通絡(luò)，廣泛用治于關(guān)節(jié)、肌肉、軟組織損傷等疾病的疼痛［13］。在表1高頻藥中，冰片、白芷、乳香和沒藥多味辛易發(fā)散，屬于芳香類藥物，辛香走竄，“辛能破滯，香能達(dá)脾，溫能散寒”且“香善走，故透達(dá)經(jīng)絡(luò)臟腑而無所不到”。芳香類藥入外用方，可達(dá)到舒筋活血、理氣止痛、破瘀散結(jié)之效，在治療各類痹證、局部疼痛等方面效果顯著［14］。在高頻藥前26味中，藥物功效以清熱涼血、祛濕化瘀為主，顯現(xiàn)中藥外用治療痛風(fēng)的治法方向。

3.2 從高頻中藥的功效分類方面分析 從功效分類看，治療痛風(fēng)的外用中藥常以清熱藥，如黃柏、土茯苓、山慈菇等；活血化瘀藥，如紅花、牛膝、乳香等；祛風(fēng)濕藥，川烏、草烏、絡(luò)石藤等；瀉下藥，如大黃、元明粉等；解表藥，如白芷、防風(fēng)等藥為主。統(tǒng)計(jì)上述前5大類藥物出現(xiàn)總頻次為1 294次，占比約75.01%。在小分類中頻數(shù)出現(xiàn)超過100次的分別為清熱燥濕藥、活血止痛藥、清熱解毒藥、祛風(fēng)寒濕藥、攻下藥、活血調(diào)經(jīng)藥、發(fā)表散寒藥，7小類共出現(xiàn)1 021次，占比59.19%。因此，痛風(fēng)中藥外治以清熱祛濕、化瘀止痛為主，佐以辛溫解表散結(jié)之品，一可防藥性寒涼太過，二可辛香走竄散瘀濁等毒邪。

在清熱類藥中，土茯苓、山慈菇治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎應(yīng)用廣泛。土茯苓含黃酮類、落新婦苷、多糖類成分，能增加尿酸鹽排泄，具有消腫鎮(zhèn)痛、抗痛風(fēng)、促進(jìn)腎功能恢復(fù)的作用［15］。山慈菇性甘、微辛涼，歸肝、脾經(jīng)，有清熱解毒、消癰散結(jié)之功，現(xiàn)代研究表明山慈菇中所含的秋水仙堿對急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎有治療作用，可在幾小時(shí)內(nèi)使關(guān)節(jié)的紅腫熱痛消失［16］。活血化瘀類藥貫穿痛風(fēng)治療各階段，痛風(fēng)急性發(fā)作期治宜涼血活血，祛瘀通絡(luò)；間歇緩解期治宜活血化瘀，補(bǔ)虛通絡(luò)；痛風(fēng)結(jié)石明顯者治宜破血逐瘀，搜剔通絡(luò)［17］。祛風(fēng)濕藥具有祛風(fēng)除濕，通絡(luò)止痛的功效，研究顯示祛風(fēng)濕類藥均有鎮(zhèn)痛、抗急性滲出性炎癥及抗肉芽腫的共同藥效譜，而祛風(fēng)濕強(qiáng)筋骨類藥鎮(zhèn)痛作用更強(qiáng)［18］。瀉下類藥物屬高頻藥物，是由于大黃、元明粉在痛風(fēng)外治中的廣泛應(yīng)用，本文統(tǒng)計(jì)“瀉下類”中藥，不是因其內(nèi)服有瀉下通腑之功，而是此類中藥性寒涼，藥效峻猛，外治痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作具有清熱涼血、散結(jié)止痛之效，大黃、元明粉在臨床時(shí)相須為用外敷治療痛風(fēng)，療效顯著［19］。針對痛風(fēng)發(fā)作時(shí)紅腫熱痛的急性癥狀，清熱、涼血、止痛類藥物是首選，在急性癥狀緩解后，可兼祛濕化瘀，疏通脈絡(luò)之法，而在癥狀間歇期，補(bǔ)虛健脾利濕，散瘀排濁毒，防結(jié)石產(chǎn)生是為關(guān)鍵。

3.3 從中藥外治法及敷溶介質(zhì)分析 基于30年痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎臨床文獻(xiàn)，中藥外用治法多包括中藥溫?zé)嵬庵畏ā⒅兴庂N敷療法、中藥涂抹療法。中藥溫?zé)嵬庵畏ㄖ讣訜嶂胁菟?，通過熏洗、藥浴、熱敷人體相應(yīng)部位以治療的中藥外治法［20］。中藥貼敷療法、涂抹療法在痛風(fēng)外用治法中最多見，是將中草藥研細(xì)粉，與不同的液體介質(zhì)調(diào)成糊狀，或制成膏藥，涂抹、貼敷于患部或某穴位的治法。本文對調(diào)配外用藥所用敷溶介質(zhì)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，蜂蜜、醋、凡士林的使用例數(shù)占據(jù)前3位，其次分別是清水、油、白酒和糖。不同介質(zhì)特性各異，依據(jù)各自特點(diǎn)發(fā)揮藥效，如蜂蜜性味甘平，能補(bǔ)中潤燥，止痛解毒，易于吸收，不過敏，安全性好；醋多為米醋、陳醋，性溫味酸苦，醋制使有效成分最易溶出，可化積聚、散瘀消腫；凡士林性柔潤，制成膏劑藥性穩(wěn)定，黏附性好；麻油潤滑，保持藥物濕潤易于皮膚吸收，但消腫止痛功效不顯；白酒和酒精，辛溫大熱，具有溫經(jīng)散寒、行氣活血之功，但易揮發(fā)影響藥物經(jīng)皮吸收。而有研究分別用蜂蜜、醋調(diào)和香連金黃散治療痛風(fēng)，治療總有效率無差異，但用蜂蜜調(diào)制緩解關(guān)節(jié)疼痛顯優(yōu)；而用醋調(diào)外敷消除腫脹明顯［21］。綜上，以醋配制適用于急性痛風(fēng)的發(fā)作期，迅速消減腫脹疼痛；蜂蜜配制更適用皮膚敏感者，安全有效；凡士林配成膏劑使用方便，藥效穩(wěn)定，適于慢性痛風(fēng)患者間隙期使用。

3.4 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的中藥外用治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的用藥特點(diǎn) 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則方法，篩選置信度大于0.9，頻數(shù)大于20的核心藥物組合共10對。在此基礎(chǔ)上，本研究以置信度大于0.8，從不同頻次（10%、15%、20%）進(jìn)行藥物組合對比分析，頻次越高，藥物數(shù)量遞減，核心藥物群漸明確，凸顯藥物組合之間的共性。這樣既體現(xiàn)各組藥物的核心組合，又反映不同組合中共性的核心組合，從個(gè)性與共性中對比分析，深入挖掘其用藥規(guī)律。核心藥物組合多以清熱瀉下類藥物如大黃、黃芩、黃柏；配以化濕類藥蒼術(shù)，或活血化瘀類藥如牛膝、姜黃等。例如黃柏苦寒清熱、清下焦?jié)駸?，蒼術(shù)苦溫燥濕，化濕運(yùn)脾；兩藥相配一寒一溫，清熱而不損陽，清熱燥濕之力大增。配牛膝以活血化瘀通絡(luò)，引藥下行直達(dá)病所，亦增強(qiáng)其他藥物的清熱利濕之效。核心藥物組合中乳香、沒藥是一組活血化瘀類常用藥對，多相兼而用，兩藥揮發(fā)油均可鎮(zhèn)痛抗炎，外用有促透作用，能夠加速藥物經(jīng)皮吸收［22］。

3.5 基于聚類分析痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎高頻藥物組方 通過聚類分析，26味高頻藥物得出5個(gè)聚類組方。C1類為乳香、沒藥、當(dāng)歸、紅花，以活血化瘀為主，兼消腫止痛，適用于局部關(guān)節(jié)腫脹疼痛、皮色紫暗的癥狀。C2類分為兩部分，一部分是以川烏、草烏為代表的辛、熱之品，以祛寒除濕、溫通經(jīng)絡(luò)，另一部分是以黃芩、黃連為代表的寒、涼之藥，有清熱燥濕解毒之功，兩者寒熱平調(diào)，共奏祛濕通絡(luò)止痛之功。C3類以通利關(guān)節(jié)，緩解筋脈拘攣、關(guān)節(jié)屈伸不利為主。C4類以解表散結(jié)，消腫解毒化瘀為主。C5類以瀉下燥濕、化瘀解毒為主，有三妙丸組成成分，蒼術(shù)、黃柏、牛膝以清熱利濕，引瘀血、熱毒下行，適用于關(guān)節(jié)紅腫熱痛發(fā)作時(shí)。

本研究通過對30年中藥外用治療痛風(fēng)的文獻(xiàn)進(jìn)行整理和歸納，體會(huì)到中藥外治法臨床運(yùn)用廣泛，藥物經(jīng)皮吸收可緩解關(guān)節(jié)紅腫熱痛癥狀，無胃腸不良反應(yīng)。依據(jù)功效分類，外用藥物多以清熱瀉火類，如大黃、黃柏；利濕化濁類，如蒼術(shù)、土茯苓；化瘀散結(jié)類，如乳香、沒藥、牛膝等；通絡(luò)止痛類，如川烏、草烏、透骨草；另有解表、芳香化濁藥，如冰片、白芷，可以引藥透皮起效。因此，中藥外用治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的用藥，總治則以清熱利濕，化瘀止痛為主，兼有解表散結(jié)。臨床根據(jù)痛風(fēng)分期用藥更有針對性，急性發(fā)作期應(yīng)以清熱消腫止痛為主，快速緩解關(guān)節(jié)癥狀，間隙期或慢性期以利濕化瘀、通絡(luò)散結(jié)為主，藥效持久，減少疾病復(fù)發(fā)。目前，礙于臨床觀察的統(tǒng)一療效體系評價(jià)缺乏，多中心大樣本的研究數(shù)量有限，數(shù)據(jù)挖掘得出用藥規(guī)律還需要臨床進(jìn)一步實(shí)踐和驗(yàn)證，期望在目前循證醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)研發(fā)下，更多的用藥規(guī)律、治療方法得到挖掘整理，以期能更好指導(dǎo)臨床應(yīng)用。