李 蓉，康永強(qiáng)，冉茂勝，劉玉虎，俞竣川，陳學(xué)坤，米彩云

（1.甘肅省蘭州市第二人民醫(yī)院，甘肅 蘭州 730030；2 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730030）

嚴(yán)重抑郁癥是抑郁障礙的一種典型狀況，診斷MDD 時，《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第5 版》要求在兩周內(nèi)出現(xiàn)五種或五種以上的癥狀，其中一種是情緒低落或快感喪失(失去興趣或愉悅)，MDD 的次要癥狀包括食欲和/或體重變化、睡眠困難(失眠或睡過頭)、精神運動亢奮或遲緩、疲勞或精力喪失、思考或集中能力減弱、感到?jīng)]用或過度內(nèi)疚，以及有自殺念頭[1]。據(jù)2019 年世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計的最新數(shù)據(jù)顯示，全球有超過3.5 億抑郁癥患者，近十年來患者增速約18%。黃勤悅等[2]對中國精神障礙的患病率進(jìn)行了調(diào)查分析，結(jié)果顯示，在中國MDD 的終身患病率為6.9%，12 個月患病率為3.6%，根據(jù)這個數(shù)據(jù)估算，中國有超過9500 萬的MDD 患者。目前尚無明確的病理理論能夠獨立解釋抑郁癥的發(fā)病機(jī)制，涉及遺傳學(xué)、神經(jīng)影像學(xué)、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)內(nèi)分泌等多個方面，其治療方法主要集中在腦單胺假說和常規(guī)抗抑郁藥上，這些抑制劑可抑制單胺神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取，從而提高突觸單胺濃度以與突觸后受體相互作用[3]。但是，許多傳統(tǒng)療法對經(jīng)歷復(fù)發(fā)和嚴(yán)重功能障礙的重度MDD 患者無效。因此，確定可供選擇的治療方法一直是人們非常感興趣的領(lǐng)域。在過去的10 年中，rTMS 已經(jīng)成為治療MDD 的一種有前途的、非侵入性和安全的藥物替代療法[4]。在重度抑郁癥患者中，經(jīng)SSR 及臨床癥狀學(xué)驗證，TMS 的應(yīng)答率在50%～55%之間，緩解率在30%～35%之間[5]。

1 rTMS 作用機(jī)制

TMS 是一種基于電磁感應(yīng)原理的現(xiàn)代無創(chuàng)神經(jīng)刺激技術(shù)，它由極高強(qiáng)度(幾千安培)的短暫電流在銅線線圈中通過，然后產(chǎn)生高達(dá)約2T 的磁場，持續(xù)約100ms。施加在頭皮上的刺激線圈發(fā)出的磁場脈沖能夠不受衰減地穿過頭蓋骨，并在進(jìn)入大腦時產(chǎn)生電場，導(dǎo)致局部神經(jīng)元去極化和動作電位的產(chǎn)生，安全無痛地激活大腦網(wǎng)絡(luò)[6]。與單脈沖TMS 相比，rTMS 可以在刺激期之后對神經(jīng)活動和行為產(chǎn)生長期影響,誘導(dǎo)類似于長期電位的神經(jīng)可塑性改變。這種喚起神經(jīng)活動明顯而持久的變化的能力已經(jīng)被用于神經(jīng)精神疾病的治療應(yīng)用[7]。

長期以來，前扣帶回皮質(zhì)(ACC)和DLPFC 之間的相互作用一直被認(rèn)為在抑郁癥和焦慮癥中起著關(guān)鍵作用，因此該網(wǎng)絡(luò)中的連接中斷可能導(dǎo)致神經(jīng)精神疾病中情緒的失調(diào)[8]。MDD 中最突出的rTMS 靶區(qū)是背外側(cè)前額葉皮質(zhì)(DLPFC)，它是額頂葉網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵中樞，參與了許多過程的調(diào)節(jié)，如決策、工作記憶和注意力，研究證實該區(qū)域在臨床抑郁時活動不足[9]，通過(HF)-rTMS 刺激L-DLPFC 能夠恢復(fù)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)之間的功能平衡，例如，增加DLPFC 和ACC 的腦血流量，調(diào)節(jié)ACC 和眶前皮質(zhì)的多巴胺能活動，以及扣帶回、島葉和副海馬皮質(zhì)的5-羥色胺能活動，這與抑郁癥狀的改善有關(guān)[10,11]。此外，rTMS 引起了與抑郁癥狀相關(guān)的幾個神經(jīng)生物學(xué)過程的重新調(diào)整，例如，神經(jīng)傳遞功能障礙，下丘腦-垂體-腎上腺軸[HPA]紊亂，以及神經(jīng)營養(yǎng)因子濃度改變[12]。最后，rTMS 與細(xì)胞水平的突觸可塑性過程有關(guān)，例如增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)和谷氨酸能傳遞，導(dǎo)致突觸強(qiáng)度增加，軸突和樹突生長，從而在治療后改善抑郁癥狀[13]。

2 rTMS 在TRD 患者中的應(yīng)用

2.1 刺激參數(shù)

rTMS 的作用取決于刺激波形、頻率、強(qiáng)度和持續(xù)時間等參數(shù)。由于能量需求較低，在刺激中經(jīng)常使用雙相波形[14]。頻率是rTMS 方案中影響臨床結(jié)果的重要參數(shù)之一。高頻(HF)rTMS 通常包括頻率C5 Hz，由連續(xù)的單脈沖序列組成；低頻(LF)rTMS 包括頻率B1 Hz，通常由持續(xù)510s 的刺激突發(fā)組成，并由20-50s 的停頓分隔。有證據(jù)表明，LF rTMS 是“抑制的”，而HF rTMS 是“興奮的”[15]。一些發(fā)現(xiàn)表明，對LF rTMS 反應(yīng)的變異性可能與目標(biāo)肌肉的運動皮質(zhì)興奮性水平有關(guān),相反，HF rTMS(5-25 Hz)被認(rèn)為可以增加大腦皮層的興奮性[16]。在大多數(shù)治療試驗中，一次rTMS 治療的總持續(xù)時間約為20 分鐘。功能或臨床效應(yīng)超過幾分鐘或幾個小時的刺激期，這可能是由于LF rTMS 的突觸傳遞的長期抑制和HF rTMS 的長期增強(qiáng)。基于抑郁癥前額葉不對稱的概念，rTMS 按刺激部位分為雙側(cè)rTMS(B-rTMS)、左側(cè)前額rTMS(L-rTMS)和右側(cè)前額rTMS(R-rTMS)。大多數(shù)MDD 患者rTMS 的研究集中在對DLPEC 的HF 刺激，rTMS 應(yīng)用于左側(cè)DLPEC（L-DLPEC）已被證明具有積極的抗抑郁作用[17,18]。

2.2 對抑郁癥認(rèn)知障礙的影響

MDD 常伴有認(rèn)知控制功能障礙，持續(xù)的認(rèn)知控制功能障礙限制了認(rèn)知靈活性、沖動控制和情緒調(diào)節(jié)[19]，導(dǎo)致MDD 患者長期無法康復(fù)。初步證據(jù)表明，rTMS 可以改善MDD 的認(rèn)知功能，包括言語記憶、注意力和執(zhí)行功能[20]。al觭ini 等[21]通過研究25 Hz rTMS 對未接受其他藥物治療的難治性抑郁癥患者神經(jīng)心理的影響，在rTMS 治療前和治療后3d 分別以簡明精神病評定量表(BPRS)、Stroop 任務(wù)、連線測驗(TMT)和威斯康星卡片分類測驗(WCST)對患者進(jìn)行評估。結(jié)果表明rTMS 可作為改善認(rèn)知功能，尤其是執(zhí)行功能的一種有益的治療選擇?；颊呓邮躵TMS 治療后抑郁癥狀也有所改善，因此，認(rèn)知能力的改善可以一定程度上緩解抑郁狀況。Corlier 等[22]對77 例MDD 患者L-DLPFC 進(jìn)行30 次10 Hz rTMS 治療。治療前后采用抑郁癥狀自評量表(IDSSR)評估療效，采用Stroop 詞-色干擾任務(wù)評估治療前后的認(rèn)知控制功能。結(jié)果顯示患者在不一致條件下的操作準(zhǔn)確性顯著提高，年齡較大的受試者效果更為明顯，反應(yīng)時間的改善與臨床改善呈正相關(guān)。

2.3 對抑郁癥睡眠障礙的影響

失眠、非恢復(fù)性睡眠和過度睡眠是MDD 的常見癥狀，據(jù)調(diào)查，83%的抑郁癥患者均伴有某種形式的睡眠障礙[23]。此外，失眠或過度睡眠可能是抑郁復(fù)發(fā)的早期標(biāo)志，睡眠不足也可能是青少年和成年人自殺意念增加的危險因素[24]。Sonmez 等[25]在17 名患有MDD 的青少年L-DLPFC 完成了30 次10 Hz rTMS的治療，發(fā)現(xiàn)rTMS 可以減少患有重度抑郁癥的青少年的過度睡眠，但不能改善失眠。Antczak 等[26]對13名抑郁癥患者的DLPFC 進(jìn)行了每天20 次10 Hz 的rTMS 治療，結(jié)果測量包括臨床總體印象(CGI)、21 項漢密爾頓抑郁量表(HDRS)、雅典失眠量表(AIS)以及睡眠日記和活動記錄，rTMS 治療后CGI 和HDRS 總分明顯降低，此外，HDRS 中與失眠相關(guān)的項目也有所改善，AIS 呈下降趨勢。睡眠日記和活動記錄沒有明顯變化。說明rTMS 對抑郁癥患者情緒的有改善作用，對患者的睡眠質(zhì)量影響不大。綜上，在未來研究中應(yīng)該包括更大的樣本量，與假對照的隨機(jī)化，以及客觀的、定量的睡眠結(jié)構(gòu)測量，以評估rTMS 對抑郁患者的睡眠影響。未來的研究還應(yīng)該檢查不同rTMS劑量參數(shù)的影響，以及隨后對睡眠的臨床和神經(jīng)生理影響。

3 有效性與安全性評價

根據(jù)最近的一項臨床TMS 協(xié)會共識綜述，每日將HF rTMS 標(biāo)準(zhǔn)方案應(yīng)用于L-DLPFC 被認(rèn)為對治療MDD 患者急性期具有循證的有效性和安全性[27]。然而，由于LF rTMS 更耐受且更安全，研究人員一直試圖證明其治療MDD 的有效性，并將其與HF rTMS進(jìn)行比較。在一項三臂多中心隨機(jī)對照試驗(RCT)中，在MDD 患者中，比較了活性LF rTMS 與安慰劑、偽LF rTMS 加安慰劑、真rTMS 加安慰劑的療效，主動刺激為360 脈沖/次，頻率為1 Hz，120%靜息MT，持續(xù)至少2～6 周(直至緩解)。結(jié)果顯示三組均具有相似的抗抑郁作用[28]。這些結(jié)果有力地支持了LF rTMS作為一種單一療法治療MDD 的應(yīng)用，并可能在未來的薈萃分析中擴(kuò)大LF rTMS 治療抑郁癥的效應(yīng)范圍。

研究發(fā)現(xiàn)，rTMS 似乎特別適用于有藥物治療禁忌癥的患者，例如孕婦和哺乳期婦女，或多藥或合并軀體疾病的患者。Ganho－ávila 等[29]對43 名女性調(diào)查結(jié)果顯示，rTMS 在減輕懷孕期間的抑郁癥狀方面是有效的。重要的是，除了可能與早產(chǎn)和母親輕度頭痛有關(guān)外，沒有發(fā)現(xiàn)不良妊娠或胎兒結(jié)局。對于MDD 和帕金森病患者，最近的薈萃分析顯示rTMS有明顯的抗抑郁效果[30]，表明藥物合并癥對rTMS 的抗抑郁效果沒有負(fù)面影響。

據(jù)文獻(xiàn)報道[31]，rTMS 耐受性好，安全性好。4 周時，因任何原因退出活性TMS 的比例為7.7%，特別是因為副作用而停止使用的比例為4.5%。這比市場上銷售的抗抑郁藥的臨床試驗通常報告的停藥率要低。rTMS 治療最嚴(yán)重的副作用是癲癇，但是TMS 的癲癇發(fā)生率相對較低，而且不像目前的抗抑郁藥物那樣明顯[32]。大多數(shù)rTMS 誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作都是自限性的，遵循國際臨床神經(jīng)生理學(xué)聯(lián)合會的建議可以將風(fēng)險降到最低。另外，患者最常見的不良反應(yīng)是頭皮疼痛，但這種不適是短暫的，在第一周治療后逐漸增加rTMS 的強(qiáng)度可能會預(yù)防這種不適[33]。

4 小結(jié)

盡管在過去30 年里，抗抑郁治療的選擇增加，新的抗抑郁化合物的開發(fā)也在增加，但MDD 的治療仍是目前臨床實踐中的一個重要難題。rTMS 作為一種安全的干預(yù)措施，已顯示出治療精神障礙的良好效果。在過去的20～30 年里，TMS 治療抑郁癥的研究已經(jīng)從專注于安全性、耐受性和初步療效的小型試驗轉(zhuǎn)向更大規(guī)模的多中心試驗和治療參數(shù)的改進(jìn)。然而，在如何為特定的臨床適應(yīng)癥找到最佳的rTMS 方式，以及rTMS 對有治療耐藥癥狀的患者的確切療效等問題上仍然存在爭議，在未來研究中需要更多的大樣本隨機(jī)對照試驗來闡明特定rTMS治療TRD 的短期和長期效果。