范沖竹 李海南 向璇 鄧達標 李業(yè)海 匡祖穎 李智

顱內靜脈竇血栓形成（CVST）常因發(fā)病緩慢、臨床表現(xiàn)多樣且不典型等導致臨床漏診或誤診為腦腫瘤而行外科手術。在病理科日常工作中，顱內靜脈竇血栓形成樣本常見于尸檢標本，外科病理活檢并不常見，致使病理科醫(yī)師對此類非腫瘤標本不夠重視，常無法及時正確辨識病變，容易導致誤診或漏診。本研究回顧性總結廣東三九腦科醫(yī)院診斷與治療的1例顱內靜脈竇血栓形成患者的臨床病理學特征，以期提高臨床醫(yī)師和病理科醫(yī)師對該病的重視。

病歷摘要

患者 男性，46歲，因頭痛伴言語不清3天，于2018年4月13日入院。患者入院前3天無明顯誘因出現(xiàn)頭痛，表現(xiàn)為全頭部疼痛，尤以左側顳部顯著，呈持續(xù)性進展，無法緩解，伴頭暈和言語不清，嘔吐1次，呈非噴射狀，嘔吐物為胃內容物，無視物旋轉、意識障礙、四肢抽搐等表現(xiàn)，未予特殊處理。頭痛癥狀進行性加重，至當?shù)蒯t(yī)院急診就診，頭部CT顯示左側顳葉出血，CT檢查后突發(fā)意識障礙，伴四肢抽搐、雙眼凝視，持續(xù)數(shù)分鐘后自行緩解，發(fā)作后精神差；進一步行MRI檢查，提示左側顳葉占位性病變并出血可能，臨床診斷為“左側顳枕葉腫瘤并出血可能”。為求進一步診斷與治療，至我院門診就診，以“顱內占位性病變”收入神經(jīng)外科?；颊咦园l(fā)病以來，精神、睡眠、飲食欠佳，大小便正常，體重無明顯減輕。

既往史、個人史及家族史 吸煙史20余年，約20支/d，余既往史、個人史及家族史無特殊。

診斷與治療經(jīng)過 入院后體格檢查：體溫36.5℃，呼吸20次/min，脈搏為71次/min，血壓為133/86 mm Hg（1 mm Hg=0.133 k Pa），心、肺、腹部查體未見異常；神志清楚，言語含糊，對答錯誤，記憶力下降，腦神經(jīng)檢查未見異常，四肢肌力5級、肌張力正常，共濟運動和感覺系統(tǒng)檢查未見異常，Romberg征陰性，四肢腱反射正常，雙側病理征陰性，腦膜刺激征陰性。實驗室檢查：血常規(guī)白細胞計數(shù)16.80×109/L［（4～10）×109/L］，中性粒細胞比例80.50%（50%～70%）；血漿纖維蛋白原（FIB）為5.20 g/L（2～4 g/L），降鈣素原（PCT）0.06 ng/ml（0～0.05 ng/ml），D-二聚體為2.13 mg/L（0～0.55 mg/L）。腰椎穿刺腦脊液檢查蛋白定量為520 mg/L（150～450 mg/L），氯化物119.60mmol/L（120～130mmol/L）；肌酸激酶（CK）8.40 U/L（0～0.60 U/L），乳酸脫氫酶（LDH）28.10 U/L（10～25 U/L）；細胞學檢查未見異形細胞，細菌、真菌培養(yǎng)陰性。外院影像學檢查結果請我院影像科會診，MRI可見左側顳葉后部團片狀長T1、長T2信號為主的混雜信號影，其內似可見小液液平，增強掃描強化不明顯，鄰近腦溝、腦裂可見線樣強化和腦膜強化（圖1a，1b），T1WI可見上矢狀竇血栓呈高信號（圖1c）；MRV顯示左側橫竇、乙狀竇未見顯影（圖1d）?？紤]左側上矢狀竇、橫竇、乙狀竇血栓形成，進而認為左側顳葉后部混雜信號影為繼發(fā)性靜脈淤滯性缺血性卒中出血性轉化。胸部CT顯示，雙肺下葉后基底段斑片狀高密度影，邊界模糊，鄰近胸膜稍增厚，考慮雙肺下葉后基底段少許墜積性肺炎（圖2）。臨床診斷為左側顳葉占位性病變，遂于2018年4月16日在全身麻醉下行左側顳葉占位性病變切除術及顱內壓監(jiān)測探頭置入術，術中可見局部暗紅色壞死腦組織與硬腦膜粘連明顯，顯露左側顳葉血腫和壞死組織，質地柔軟，血運一般；手術顯微鏡下可見血管內血栓形成，邊界欠清晰，清除血腫和壞死組織。手術標本行HE染色及免疫組化染色。（1）大體標本觀察：手術切除標本為灰黃、灰褐色不規(guī)則破碎腦組織一堆，大小約3.50 cm×3.00 cm×2.00 cm，切面呈灰白色，質地柔軟，局部可見出血，未見壞死。以質量分數(shù)為4%的甲醛溶液浸泡固定，常規(guī)脫水、石蠟包埋，制備層厚4μm的組織切片。（2）HE染色：光學顯微鏡觀察，腦組織結構疏松、解離、壞死，可見皮質內灶性出血，小血管增生（圖3a），神經(jīng)細胞明顯減少，殘留神經(jīng)細胞呈缺氧性改變（圖3b），膠質纖維空泡化，可見大量富含脂質的吞噬細胞浸潤（圖3c），血管周圍淋巴細胞浸潤“淋巴袖套”形成（圖3d）；蛛網(wǎng)膜下腔淺靜脈管腔內可見混合血栓形成（圖3e）。（3）免疫組化染色：Roche-Ventana全自動免疫組化檢測儀購自瑞士Roche公司，采用SP法進行檢測。檢測用抗體包括CD68（批號2020013075，滴度1∶100）、CD163（批 號2019030603，滴 度1∶100）、CD3（批 號2020030020，滴度1∶100）、CD20（批號2019031802，滴度1∶100）、P53（批號2020111101，滴度1∶100）、Ki-67抗原（批號2021031501，滴度1∶100），購自基因科技（上海）股份有限公司；膠質纖維酸性蛋白（GFAP；批 號20200323，滴 度1∶100）、CD31（批號21020704，滴度1∶100）、神經(jīng)微絲蛋白（NF；批號18080823，滴度1∶100）、異檸檬酸脫氫酶1（IDH1；批號202103001，滴度1∶100），購自北京中杉金橋生物技術有限公司。結果顯示，病灶細胞GFAP呈陽性，提示為反應性增生的神經(jīng)膠質細胞（圖4a）；CD31呈陽性，提示為血管內皮細胞（圖4b）；CD163和CD68呈陽性，提示為組織細胞；CD3和CD20呈陽性，提示為淋巴細胞；NF呈陽性，并可見神經(jīng)軸索相對保留完好（圖4c）；IDH1和P53呈陰性，Ki-67抗原標記指數(shù)約5%（主要為淋巴細胞陽性）。（4）髓鞘染色：檢測試劑盒購自廣州維格斯生物科技有限公司（批號19011101），按照試劑盒說明書進行試劑配制及染色，結果顯示，無明顯髓鞘脫失（圖5）。最終病理診斷為大腦淺靜脈血栓形成；亞急性期缺血性卒中出血性轉化。術后予低分子量肝素（LMWH）0.50 ml/次、2次/d靜脈注射和華法林3.75 mg/d口服抗凝、銀杏內酯10 ml/d靜脈滴注改善循環(huán)等對癥支持治療?；颊吖沧≡?2天，出院時自訴無特殊不適，無頭暈頭痛、惡心嘔吐，精神、睡眠、飲食可，體格檢查無明顯異常，實驗室復查血漿D-二聚體水平為0.59 mg/L。出院后繼續(xù)服用華法林1.875 mg/次、2次/d序貫抗凝治療9個月，同時聯(lián)合康復治療。出院后常規(guī)門診復診，于2021年5月24日復查時，一般情況尚可，日常生活可自理，語言、運動不受限，主要遺留癥狀性局灶性癲發(fā)作，1次/月，每次持續(xù)數(shù)十秒，發(fā)作之前自覺不適（具體描述不清），意識轉清后未訴特殊不適；囑持續(xù)服用華法林1.875 mg/d抗凝、奧卡西平0.45 g/次、2次/d和奧拉西坦0.80 g/次、2次/d抗癲治療，定期門診復診。

圖1 頭部MRI所見 1a 橫斷面T1WI顯示，左側顳葉后部占位性病變呈不均勻低信號（箭頭所示） 1b 冠狀位T2WI顯示左側顳葉后部病變呈高低混雜信號（箭頭所示） 1c 橫斷面T1WI顯示，上矢狀竇血栓呈高信號（箭頭所示） 1d MRV顯示左側橫竇和乙狀竇未見明顯流空影 圖2胸部CT顯示，雙肺下葉后基底段斑片狀高密度影，邊界欠清晰，鄰近胸膜稍增厚Figure 1 Head MRI findings Axial T1WI showed the posterior lesion of the left temporal lobe uneven hypointensity(arrow indicates,Panel 1a).Coronal T2WI showed the posterior lesions of the left temporal lobe showed mixed signals(arrow indicates,Panel 1b).Axial T1WI showed hyperintensity in the superior sagittal sinus thrombosis(arrow indicates,Panel 1c).MRV showed the left transverse sigmoid sinus were not visible (Panel 1d).Figure 2 Chest CT showed patchy increased density was seen in the posterior basal segment of the lower lobes of both lungs,the boundary was blurred,and the adjacent pleura was slightly thickened.

討 論

圖3 光學顯微鏡觀察所見 HE染色 3a 腦組織結構疏松、解離、壞死，可見皮質內灶性出血，小血管增生 ×100 3b神經(jīng)細胞明顯減少，殘留神經(jīng)細胞呈缺氧性改變 ×200 3c腦組織內灶性出血，大量富含脂質的吞噬細胞浸潤 ×100 3d 血管周圍淋巴細胞浸潤 ×100 3e 淺靜脈管腔內可見混合血栓形成 ×40Figure 3 Optical microscopy findings HE staining The structure of brain was loose,dissociated,necrosis,hemorrhage in the cortex,and the vessel was proliferated(Panel 3a). ×100 Neurons decreased significantly,and the remaining neurons showed hypoxic changes(Panel 3b). ×200 Focal hemorrhage in brain parenchyma,lots of foam cells infiltration were seen(Panel 3c). ×100 Perivascular lymphocytic infiltration was seen(Panel 3d). ×100 Mixed thrombosis could be seen in the superficial vein vessel lumen(Panel 3e). ×40

顱內靜脈竇血栓形成系指大腦一個或多個引流靜脈或靜脈竇阻塞導致的腦靜脈系統(tǒng)疾病，臨床少見，年發(fā)病率為2/1000萬～5/1000萬，占全部腦卒中的0.5%～1.0%［1］。發(fā)病年齡分布廣，常見于中青年，多數(shù)患者發(fā)病年齡＜50歲［2］，女性多發(fā)［3］，我國關于其流行病學統(tǒng)計數(shù)據(jù)相對較少，確切發(fā)病率尚不十分清楚。臨床表現(xiàn)包括頭痛、局灶性神經(jīng)功能缺損、失語、吞咽困難、偏癱、視覺障礙、遺忘癥和癲發(fā)作等，其中，約80%的患者初始癥狀表現(xiàn)為頭痛［4］，通常為持續(xù)性，呈彌漫性或局限性，咳嗽、打噴嚏等導致顱內壓升高時疼痛加劇。研究認為，顱內靜脈竇血栓形成后可直接增加微靜脈和毛細血管壓力，造成腦脊液吸收減少，顱內壓升高，進而導致腦灌注減少、血-腦屏障破壞、腦缺血性損傷或腦實質出血［5］，故其臨床表現(xiàn)取決于靜脈竇血栓形成的部位、性質、程度以及繼發(fā)性腦損傷程度。本文患者初始癥狀即為無法緩解的全頭部疼痛，伴頭暈和言語不清，且隨病程進展逐漸加重，出現(xiàn)癲發(fā)作，推測隨著病情進展，腦組織缺血、缺氧導致神經(jīng)元損傷、丟失是顱內靜脈竇血栓形成致癲發(fā)作的主要原因。

圖4 光學顯微鏡觀察所見 免疫組化染色（SP法） 4a GFAP呈陽性提示為反應性增生的神經(jīng)膠質細胞 ×100 4b CD31呈陽性提示為血管內皮細胞 ×40 4c NF陽性，可見神經(jīng)軸索相對保留完好 ×100 圖5 光學顯微鏡下未見髓鞘脫失 髓鞘染色 ×100Figure 4 Optical microscopy findings Immunohistochemical staining(SP) GFAP was positive,suggesting reactive proliferation of glial cells(Panel 4a). ×100 CD31 was positive，suggesting vascular endothelial cells(Panel 4b). ×40 NF was positive and showed that the axon was relatively well preserved(Panel 4c). ×100 Figure 5 Optical microscopy found no obvious demyelination Myelin sheath staining ×100

顱內靜脈竇血栓形成的危險因素主要包括導致血液淤滯、血管內皮損傷和血液高凝狀態(tài)的各種因素，也有極少數(shù)病例無明顯基礎疾病或者危險因素［3，6］。其中，局部感染致血管內皮損傷和促凝途徑激活是重要危險因素；此外，流行病學調查顯示，吸煙是導致心肌梗死的主要危險因素［7］，可使血液中一氧化碳含量增加，導致血管內皮細胞缺氧性損傷、內皮功能障礙、血脂異常和血小板活性增強，進而導致血栓形成。本文患者入院時胸部CT顯示雙肺下葉后基底段墜積性肺炎，血常規(guī)顯示白細胞計數(shù)和中性粒細胞比例均明顯升高，提示存在較重的感染，加之吸煙史20余年（約20支/d），因此推測，感染和長期大量吸煙是其顱內靜脈竇血栓形成的重要危險因素。目前，顱內靜脈竇血栓形成的臨床診斷有一定難度。影像學檢查雖為最常用的診斷方法，但CT的敏感性和特異性均較低［8］，MRI較CT更敏感。實驗室檢查方面，血漿D-二聚體異常升高可以在缺乏影像學證據(jù)的情況下超早期預測顱內靜脈竇血栓形成的發(fā)生［9］。D-二聚體是一種可溶性纖維蛋白降解產(chǎn)物，可以作為纖溶激活和血栓形成的特異性標志物［10］，同時也可以作為敏感性和特異性均較高的顱內靜脈竇血栓形成超早期預測因子［11］?？鼓委熯^程中或停止治療后，測定D-二聚體有助于對復發(fā)性靜脈血栓栓塞進行風險分層，以提供個性化治療［12］。本文患者入院時血漿D-二聚體水平明顯升高，為診斷顱內靜脈竇血栓形成提供重要依據(jù)，同時監(jiān)測D-二聚體表達變化也有助于確定后續(xù)溶栓治療的時間及效果評估。

鑒別診斷方面，顱內靜脈竇血栓形成應注意與以下疾病相鑒別。（1）中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾?。喊l(fā)病年齡相對更年輕；組織學形態(tài)較少見組織壞死，常見血管周圍淋巴“袖套”，典型病理特征為髓鞘脫失病灶內軸索相對保留完好，周圍浸潤的巨噬細胞胞質內可見被吞噬的髓鞘碎片，?？梢娋哂性\斷意義的含多個小核的反應性星形細胞（Creutzfeldt星形細胞）；對激素治療更敏感。（2）原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎（PACNS）：血管造影可見多灶性、節(jié)段性狹窄、擴張，或軟腦膜中小動脈呈“串珠狀”等典型改變；典型組織學形態(tài)為軟腦膜和皮質淺層中小血管節(jié)段性壞死或肉芽腫性血管炎，血管周圍2層以上的成熟淋巴細胞浸潤，管壁模糊不清，并在明顯增厚的內膜中可見多核巨細胞，此外還可見腦水腫、缺血及噬神經(jīng)細胞現(xiàn)象等。（3）高級別膠質瘤：影像學鑒別診斷顱內靜脈竇血栓形成與高級別膠質瘤較為困難，二者均表現(xiàn)為明顯的占位效應；組織學形態(tài)，高級別膠質瘤表現(xiàn)為正常腦組織結構破壞，腫瘤細胞浸潤性生長，細胞密度高，異型性明顯，核分裂象活躍，以及微血管增生和壞死；免疫組化染色可資鑒別。

抗凝治療是顱內靜脈竇血栓形成最常用的治療方法［5］，急性期靜脈注射普通肝素（UFH）或皮下注射低分子量肝素抗凝，急性期后，再服用華法林等序貫抗凝至少3～6個月。前瞻性隨機對照臨床試驗顯示，華法林預防復發(fā)性顱內靜脈竇血栓形成安全、有效［13］。預后方面，由于腦靜脈與硬腦膜靜脈竇之間存在多支吻合，因此臨床表現(xiàn)和預后差異較大，從癥狀完全緩解至永久性神經(jīng)功能缺陷甚至因腦卒中和腦水腫死亡，病死率為5%～15%，有35%～85%的患者完全康復［14-15］。由此可見，預后主要取決于顱內靜脈竇血栓形成部位和側支代償情況，預后不良危險因素包括高齡、昏迷、顱內壓明顯升高、感染或惡病質、頑固性癲發(fā)作、肺栓塞等。

通過總結1例顱內靜脈竇血栓形成患者的臨床病理學特征，以期提高臨床和病理科醫(yī)師對該病的認識及重視，影像學或臨床未能及時正確診斷時，病理學檢查應嚴守診斷的最后一關，盡可能做到早診斷，以為及時進行抗凝治療爭取時間，從而改善患者預后。

利益沖突無