林蓓蓓 黃小喬 姚美村 馮偉勛 馮祥興 朱少琴 朱衛(wèi)星 甘國興 楊小催

1廣東藥科大學（廣州510006）；2廣州中醫(yī)藥大學（廣州510006）；3中山大學藥學院（廣東深圳518000）；4清遠市中醫(yī)院（廣東清遠511500）

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）是消化道疾病的主要病原體和造成胃黏膜損傷主要的攻擊因子之一，更被定為Ⅰ類致癌原［1-2］。慢性Hp 感染可導致胃黏膜慢性持續(xù)性非可控性炎癥，進而向癌前及癌變方向演變，研究顯示成功根除Hp 可以幫助胃癌患者一級親屬降低約73%患癌風險［3］，因此根除Hp 對于預防胃癌的發(fā)生、延緩其發(fā)展具有重要意義［4］。雖然部分地區(qū)的Hp 感染率因社會經(jīng)濟和衛(wèi)生環(huán)境的改善而逐漸降低［5］，但由于抗生素在各領域的廣泛運用加上不規(guī)范的Hp 根除方案，使得Hp 對甲硝唑、左氧氟沙星和克拉霉素等部分抗生素的耐藥率包括多重耐藥率呈上升趨勢［6］，難治性幽門螺桿菌感染（RHPI）患者隨之增加［7］，再感染率也逐漸上升［8］。RHPI 是指按共識推薦方案治療反復失敗3次及3次以上者。三聯(lián)療法的根除率已下降到57.5% ～61.8%［6］，四聯(lián)療法成為臨床經(jīng)驗性根除Hp 的主要治療方案［9］，雖有效提高了Hp 根除率，但在臨床應用中卻面臨諸多問題。四環(huán)素類藥物和呋喃唑酮的耐藥率低但副作用大，PPI 與鉍劑聯(lián)用易致人體鉍劑沉積的風險加大［10］，鉍劑服用不當還會發(fā)生鉍性腦病和重金屬鉍中毒等嚴重不良反應［11］，RHPI 患者因長期或反復應用抗生素更容易發(fā)生腸道菌群紊亂等，并且該療法因療效和癥狀緩解情況不穩(wěn)定，無法解決復發(fā)問題，價格昂貴，在耐藥性、穩(wěn)定性、經(jīng)濟性等各方面仍有待研究。西醫(yī)對于RHPI 除不斷更換抗生素組合、加大抗生素劑量以及延長治療周期外還未尋求到更有效的治療方法。而中醫(yī)從整體觀念出發(fā)，祛邪兼顧扶正，結合中藥多成分、多環(huán)節(jié)和多靶點的作用特點，在對抗耐藥菌方面比化學藥更有優(yōu)勢，這對于降低Hp 感染、耐藥、復發(fā)和減少胃黏膜損害具有重要意義［12］。對于RHPI患者不可完全照搬共識中推薦的方案，應遵循“因人制宜”的個體化原則，合理使用抗生素。因此本研究在三聯(lián)療法聯(lián)合中藥地榆的標準抗菌治療前后，通過辨證先后應用半夏瀉心湯和香砂六君子湯論治，觀察其對Hp 的根除率、復感率以及臨床癥狀的緩解情況，旨在將中醫(yī)藥理論和實踐應用到抗Hp 特別是耐藥菌的研究中，探索療效更佳，副作用更小的中西醫(yī)結合抗Hp 治療新策略，并為之后的臨床防治提供理論依據(jù)和臨床實踐。

1 資料與方法

1.1 一般資料將2018年9月至2020年9月清遠市中醫(yī)院消化科門診及住院治療的88例Hp感染患者隨機分為治療組45例和對照組43例。治療組男24例，女21例，平均年齡（40.98±11.29）歲，平均病程（3.43±1.01）年；對照組男性18例，女25例，平均年齡（39.51± 10.69）歲，平均病程（3.15± 0.92）年。既往Hp 根除失敗次數(shù)3 ～6 次。入選病例的臨床診斷均為慢性胃炎，中醫(yī)辨證為寒熱錯雜證。兩組患者性別、年齡、病程等一般臨床資料差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷及納入排除標準

1.2.1 診斷標準Hp 感染診斷標準參照《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》［6］Hp 感染的診斷，中、西醫(yī)診斷標準參考《中國慢性胃炎共識意見（2017年，上海）》［13］和《慢性胃炎中醫(yī)診療專家共識意見（2017）》［14］。

1.2.2 納入標準（1）接受14 d 標準三聯(lián)方案治療失敗≥3 次；（2）年齡18 ～65 歲；（3）經(jīng)14C 或13C呼氣試驗檢查為幽門螺桿菌陽性；（4）患者知情同意，簽署知情同意書，并通過醫(yī)院倫理委員會批準同意（編號：醫(yī)倫審【2019】第（001）號）。

1.2.3 排除標準（1）對治療方案藥物有過敏史者；（2）有嚴重肝、腎、心、肺、凝血功能障礙；（3）合并嚴重意識障礙、精神疾病者或依從性差者；（4）妊娠或哺乳期婦女；（5）有惡性病變傾向者或出現(xiàn)嚴重不良反應事件，需要退出臨床試驗者。

1.3 治療方法對照組采用標準四聯(lián)療法，治療組采用分階段綜合療法，兩組患者均于停藥1 個月后復查14C 或13C 呼氣試驗，1年后隨訪。

1.3.1 對照組采用標準四聯(lián)療法阿莫西林膠囊（澳美制藥廠有限公司，國藥準字：HC20130014）1.0 g∕次，克拉霉素片（上海雅培制藥有限公司，國藥準字：J20050067）0.5 g∕次，2 次∕d，早、晚餐后1 h口服；艾司奧美拉唑鎂腸溶片（阿斯利康制藥有限公司，國藥準字：J20180047）20 mg∕次，膠體酒石酸鉍膠囊（佛山市華普生藥業(yè)有限公司，國藥準字：H20084250）165 mg∕次，2次∕d，早、晚餐前0.5 h口服。

1.3.2 治療組采用分階段綜合療法第一階段治療原則為“改善體質、托邪外出”，7 d 為一個療程，辨證后予半夏瀉心湯加減。第二階段治療原則為“消除致病因素”，采用中藥地榆聯(lián)合標準三聯(lián)抗菌治療，10 d 為一個療程，在對照組四聯(lián)療法的藥物基礎上減鉍劑加中藥地榆膠囊，中藥地榆膠囊（1 g 相當于中藥飲片10 g，將地榆藥材粉碎，運用水提醇沉上清的方法得到地榆提取物，由清遠市中醫(yī)院制劑室制備成膠囊），1 g∕次，2 次∕d，早、晚餐后1 h 口服。第三階段治療原則為“扶正固本、顧護脾胃”，7 d 為1 個療程，辨證后予香砂六君子湯加減。

1.4 療效觀察指標

1.4.1 Hp 根除率停藥1 個月復查呼氣試驗。采取14C 或13C 呼氣試驗檢測Hp是否已根除，并計算根除率，停藥至少1 個月后復查14C 或13C 呼氣試驗，所有呼氣試驗均空腹，1 個月內未服用抗生素、PPI 類藥物。

1.4.2 中醫(yī)癥狀評分參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［15］和《胃腸疾病中醫(yī)癥狀評分表》［16］，分別記錄治療前后和隨訪1年時患者中醫(yī)癥狀的變化情況，共進行3 次評定，包括主癥和次癥。主癥：胃脘疼痛、胃脘痞悶脹滿；次癥：嘈雜吞酸、惡心嘔吐、燒心噯氣、納呆少食、口干口苦、腸鳴、便秘或便溏不爽。所有癥狀分為正常、輕、中、重4 級，其中主癥分別為2、4、6 分，次癥分別為1、2、3 分，無癥狀記0 分。癥狀的分級標準為：癥狀輕微，不影響工作、生活，可以忍受為輕度；癥狀較重，已影響工作、生活，尚能忍受為中度；癥狀嚴重，妨礙工作、生活，難以忍受為重度。根據(jù)治療前后中醫(yī)癥狀評分計算療效，公式為療效指數(shù)＝（治療前中醫(yī)癥狀評分-治療后中醫(yī)癥狀評分）∕治療前中醫(yī)癥狀評分×100%。根據(jù)其療效指數(shù)分為臨床治愈：治療后中醫(yī)癥狀評分顯著下降，臨床癥狀和體征基本消失，療效指數(shù)≥90%；顯效：治療后中醫(yī)癥狀評分明顯下降，臨床癥狀和體征明顯改善，90% ＞療效指數(shù)≥70%；有效：臨床癥狀和體征得到改善，70% ＞療效指數(shù)≥35%；無效：臨床癥狀和體征與治療前相比無改善，甚至加重，療效指數(shù)＜35%。

1.4.3 藥物不良反應在治療前后分別對患者進行三大常規(guī)、肝腎功能和心電圖等檢測，觀察并記錄治療過程中及治療結束后藥物不良反應的發(fā)生情況。

1.4.4 1年后Hp 的復感率1年后隨訪并進行14C或13C 呼氣試驗。

1.5 統(tǒng)計學方法數(shù)據(jù)結果采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料以均數(shù)±標準差表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)表示，采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 Hp 根除率治療組45 例患者中42 例成功根除Hp，Hp 根除率為93.33%；對照組43 例患者中35 例成功根除Hp，Hp 根除率為81.40%，治療組的Hp 根除率優(yōu)于對照組（P＜0.05）。

2.2 兩組治療前后中醫(yī)癥候評分情況治療組各項中醫(yī)癥候指標均較治療前明顯改善（P＜0.05）；對照組在惡心嘔吐、納呆少食、口干口苦、便秘或便溏不爽等癥狀方面治療前后對比差異無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），其余癥狀指標治療后較治療前對比差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療組患者接受治療后在痞悶脹滿、嘈雜吞酸、惡心嘔吐、口干口苦、便秘或便溏不爽等癥狀方面的改善更優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療前后癥狀評分比較見表1。兩組治療后中醫(yī)癥狀評分均降低，與治療前對比差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。癥狀評分總分結果見表2。

表1 兩組患者治療前后癥狀評分比較Tab.1 Comparison of symptom scores between the two groups before and after treatment±s

表1 兩組患者治療前后癥狀評分比較Tab.1 Comparison of symptom scores between the two groups before and after treatment±s

注：與同組治療前比較，△P ＜0.05；與對照組比較▲P ＜0.05

癥狀 治療治 前療組（n=治4療5）后 治對 療照 前組（n=治4療3） 后胃脘疼痛4.04±1.621.51±1.22△3.91±1.631.81±1.30△痞悶脹滿嘈雜吞酸惡心嘔吐燒心噯氣納呆少食口干口苦腸鳴便秘或便溏不爽3.96±1.63 1.97±0.92 1.40±0.75 2.24±0.83 1.53±0.87 2.16±0.88 2.13±0.81 1.89±0.83 1.60±1.18△▲0.58±0.35△▲0.71±0.55△▲0.62±0.53△0.76±0.53△0.91±0.73△▲0.89±0.75△0.76±0.57△▲3.95±1.60 2.02±0.86 1.44±0.80 2.19±0.82 1.65±0.92 1.98±0.83 2.12±0.82 1.84±0.78 2.33±1.51△1.12±0.66△1.21±0.77 1.02±0.71△1.23±0.87 1.51±0.83 1.12±0.76△1.44±0.77

表2 兩組患者癥狀總評分比較Tab.2 Comparison of the total scores of symptoms between the two groups ±s

表2 兩組患者癥狀總評分比較Tab.2 Comparison of the total scores of symptoms between the two groups ±s

組別 例數(shù) 治療前評分 治療后評分t 值P 值治療組對照組45 43 21.33±5.20 21.09±4.80 8.33±3.49 12.79±4.27 21.958 16.576＜0.001＜0.001

2.3 兩組治療后顯效率比較經(jīng)過治療后，治療組的顯效率為62.22%；對照組的顯效率為37.21%，治療組的顯效率明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療后顯效率比較Tab.3 Comparison of apparent efficiency between two groups of patients aftertreatment

2.4 兩組治療后1年Hp 復感率比較1年后治療組Hp 復感率為13.33%，遠低于對照組的25.58%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.5 藥物不良反應治療期間未發(fā)生嚴重不良事件，治療組有1 例患者服藥后出現(xiàn)惡心，2 d 后癥狀消失；對照組有有2 例患者服藥后口苦癥狀加重，3 例患者服藥后出現(xiàn)惡心，療程結束后癥狀消失。

3 討論

Hp 感染屬中醫(yī)“邪氣”侵襲的范疇。嶺南地區(qū)RHPI 患者以濕熱體質常見，Hp 生長喜溫喜濕，具有濕熱之邪的特性，RHPI 患者因病程較長，病情復雜，濕熱體質失治誤治，遷延日久，纏綿不愈致脾胃功能漸衰，而脾胃虛弱又致氣機不暢，郁而化熱因此表現(xiàn)為寒熱錯雜的證候。所以在早期需先改善體質、托邪外出，緩解癥狀，提高患者依從性，增強抗Hp 效果。該階段病機為濕熱之邪郁結中焦，邪熱犯胃，脾虛胃失通降，辨證后選用半夏瀉心湯以清熱化濕，和胃消痞，并隨證加減，方用黃連、黃芩苦降瀉熱，半夏和胃燥濕，干姜溫中散寒化飲，黨參益氣健脾升清陽，辛開苦降，溫清并用，溫補辛開可健脾運脾，苦降清泄可解除郁熱，從而平衡陰陽，斡旋氣機，使Hp 感染導致的機體或脾胃功能失衡得以恢復正常，改變Hp 的定植環(huán)境，消除致病因素，間接起到抗Hp 的作用。RHPI 患者需合理使用抗生素，首選阿莫西林、四環(huán)素、呋喃唑酮等耐藥率低的抗生素［17］?？紤]到四環(huán)素、呋喃唑酮的不良反應帶來的風險，及運用鉍劑需觀察監(jiān)測以防范其毒副作用，本研究中的“標準抗菌治療”方案選擇以阿莫西林和克拉霉素為基礎的三聯(lián)療法，在中醫(yī)辨證的基礎上，應用中藥地榆兼顧抑殺Hp，并將療程減至10 d，減少三聯(lián)療法藥物的不良反應。地榆是一種藥食同源的中藥，味苦、性微寒，有清熱涼血止血、解毒斂瘡等功效［18］。地榆抑殺Hp 的機制主要與其抑菌作用有關［19］。LEE 等［20］研究發(fā)現(xiàn)地榆水提物400 mg∕kg 劑量灌胃即能對Hp 感染大鼠達到有效清除，并顯著降低Hp 感染所導致的胃黏膜損傷；筆者在前期對地榆提取物的研究中發(fā)現(xiàn)其對多個Hp 標準和臨床菌株均有很好的抑制作用，MIC 值范圍在80 ～320 μg∕mL，且對敏感株和耐藥株均有相似抑制作用，因此較西醫(yī)單一化學藥在減少Hp 耐藥性的產生方面更具明顯優(yōu)勢。本研究將地榆提取物制備成膠囊，能較好地保留其有效成分，降低成本，減輕RHPI 患者經(jīng)濟負擔。隨著病情的進展和好轉，RHPI 患者證候之間寒熱虛實等因素?；ハ噢D化，因此后期治療更需注重標本兼顧，RHPI 患者脾胃本虛，加之長期大量運用抗生素和清熱解毒的中藥抑殺幽門螺桿菌，苦寒傷胃，祛邪同時不免損傷機體正氣，因此該階段應扶正固本、顧護脾胃以鞏固治療，辨證論治后方選用香砂六君子湯健脾養(yǎng)胃，助正達邪，并隨證加減。方用黨參或太子參、白術、茯苓健脾益氣化痰除濕為本，配法半夏、陳皮和胃降逆，木香、砂仁理氣化濕治其標，符合中醫(yī)“治病求本”之原則。從現(xiàn)代研究的角度香砂六君子湯的藥物能增強胃黏膜免疫力，減輕胃黏膜炎癥反應，促進胃黏膜的修復［21］。

本研究治療組各項中醫(yī)癥候指標均較治療前明顯改善，治療后癥狀評分總分降低與治療前對比差異有統(tǒng)計學意義，說明該療法能有效改善RHPI 患者的臨床癥狀。治療組患者接受治療后在痞悶脹滿、嘈雜吞酸、惡心嘔吐、口干口苦、便秘或便溏不爽等癥狀方面的改善更優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義，提示分階段綜合療法較四聯(lián)療法能更有效緩解以上癥狀。對照組在惡心嘔吐、納呆少食、口干口苦、便秘或便溏不爽等癥狀方面治療前后對比差異無統(tǒng)計學差異，其余癥狀指標治療后較治療前對比差異有統(tǒng)計學意義，說明四聯(lián)療法對于RHPI 患者惡心嘔吐、納呆少食、口干口苦、便秘或便溏不爽等癥狀的緩解不明顯。從顯效率分析可知，治療組的顯效率（62.22%）明顯高于對照組（37.21%），差異有統(tǒng)計學意義，說明該療法臨床療效優(yōu)于四聯(lián)療法。治療組的Hp 根除率（93.33%）高于對照組（81.40%），1年后通過隨訪發(fā)現(xiàn)，治療組的Hp 復感率（13.33%）明顯低于對照組（25.58%），差異有統(tǒng)計學意義。本研究患者出現(xiàn)惡心的癥狀考慮可能與個體差異和抗生素的胃腸道副作用有關，有報告表明克拉霉素會導致味覺改變和味覺失調［22］，因此可能導致患者口苦癥狀加重，在根除Hp 期間治療組的藥物不良反應明顯少于對照組，說明該療法在減少抗生素用量、天數(shù)以及去掉鉍劑的情況下，不僅能提高臨床療效、Hp 根除率和患者的依從性，而且能減輕三聯(lián)療法中抗生素的不良反應，減少復發(fā)的幾率，獲得滿意的Hp 根除效果和長期療效。

本研究著眼近期療效，關注遠期復發(fā)，發(fā)揮中醫(yī)在辨治過程中的多變性，組方用藥上的多樣性，標本兼治，從根本上減少耐藥和不良反應的發(fā)生，是一個針對RHPI 患者新的理想治療方案。研究雖存在樣本量少、未實行雙盲等不足，但為今后進一步開展多中心、大樣本的臨床觀察奠定基礎，發(fā)揮中醫(yī)藥在RHPI 等難治性疾病診治中的關鍵和特殊價值。