李代龍 王雨珂 龐雅琪 許新華，2

1三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院&宜昌市中心人民醫(yī)院（湖北宜昌443003）；2三峽大學(xué)腫瘤防治中心∕三峽大學(xué)腫瘤研究所（湖北宜昌443003）

據(jù)GLOBOCAN 2018年統(tǒng)計數(shù)據(jù)，肝癌已是全球癌癥發(fā)病率第6 位，死亡率第4 位的惡性腫瘤［1］。中國作為肝癌高發(fā)地區(qū)，中國每年新發(fā)肝癌病例約占全球的59%［2］。原發(fā)性肝癌主要包括肝細胞癌（HCC）、肝內(nèi)膽管癌（ICC）和HCC-ICC 混合型3 種不同病理類型，其中HCC 占90%［3］。早期肝癌手術(shù)治療是主要的治療手段，治愈率可達80.5%［4］。但肝癌早期常無臨床癥狀，就診時病情往往已進展到中晚期，晚期HCC 患者的5年生存率低于15%［5-6］。非手術(shù)治療成為首選，自2007年第一個治療HCC 的抗血管生成分子靶向藥物，索拉非尼問世后，眾多分子靶向藥物不斷涌現(xiàn)。目前索拉非尼、侖伐替尼是晚期HCC 的一線治療方案，瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫蘆單抗等可作為晚期HCC 的二線治療選擇，分子靶向藥物已成為晚期HCC 的重要治療手段之一。但分子靶向藥物在晚期HCC 中的療效并不理想，客觀緩解率（ORR）僅2%～11%，中位生存時間（mOS）僅6.5～13.6 個月［7-12］。

近年來，隨著多種ICIs 在晚期HCC 的臨床前研究中取得良好療效，尤其以ICIs 為主的聯(lián)合治療在晚期HCC 中取得了可喜的療效，迎來了晚期HCC 免疫治療新時代。本文將對ICIs 在晚期HCC中的臨床研究現(xiàn)狀作一綜述。

1 單藥ICIs

免疫檢查點是一類負性共刺激分子，在人體免疫系統(tǒng)中起保護作用，類似剎車，防止T 細胞過度激活導(dǎo)致炎癥損傷等，主要包括CTLA4∕B7 通路和PD-1∕PD-L1 通路。而腫瘤細胞利用人體免疫系統(tǒng)這一特性，通過過度表達免疫檢查點分子，抑制人體免疫系統(tǒng)反應(yīng)，逃脫人體免疫監(jiān)視與殺傷，從而促進腫瘤細胞的生長。ICIs 通過阻斷CTLA4∕B7通路和PD-1∕PD-L1 通路，重新激活T 細胞對腫瘤細胞的免疫活性，從而發(fā)揮抗腫瘤作用［13-14］。近年來，ICIs 治療多種惡性腫瘤的研究相繼獲得成功，以PD-1∕PD-L1 和CTLA-4 為代表的免疫檢查點抑制劑發(fā)展最為迅猛，在晚期HCC 的臨床研究中也顯示出良好的治療前景。目前在晚期HCC 中最有代表性的ICIs 大致有如下幾種。

表1 單藥免疫檢查點抑制劑治療晚期肝細胞癌Tab.1 Immune checkpoint inhibitor monotherapy for advanced hepatocellular carcinoma

1.1 納武利尤單抗（Nivolumab）納武利尤單抗是一種PD-1 單克隆抗體。CheckMate-040［15］作為最早開展的免疫單藥治療晚期HCC 的臨床研究，其結(jié)果奠定了納武利尤單抗在晚期HCC 治療中的重要地位。Checkmate-040 是納武利尤單抗治療晚期HCC 的Ⅰ∕Ⅱ期、多隊列臨床試驗，其中劑量遞增組（0.1 ～10.0 mg∕kg）的客觀緩解率（ORR）為15%，疾病控制率（DCR）為58%，中位生存期（mOS）為15.0 個月，3∕4 級治療相關(guān)不良反應(yīng)（TRAEs）為25%；劑量擴增組（3.0 mg∕kg）ORR、DCR、mOS 分別為20%、64%、15.6 個月。在Checkmate-040 研究中，初步顯示出納武利尤單抗對晚期HCC 的良好療效和可控的安全性。因此，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2017年9月批準納武利尤單抗二線治療晚期HCC，開啟了HCC 免疫治療的新時代。為了進一步評估納武利尤單抗在一線治療中的療效與安全性，開展一項全球多中心隨機對照Ⅲ期臨床研究CheckMate 459，共納入743 例患者，比較納武利尤單抗與索拉非尼一線治療晚期HCC的療效與安全性。初步研究結(jié)果顯示，兩組主要研究終點OS 為16.7 個月vs. 14.7 個月（HR= 0.85，P= 0.075 2），未達到預(yù)先設(shè)計的統(tǒng)計學(xué)要求［16］。在經(jīng)過至少33.6 個月隨訪觀察后，研究人員發(fā)現(xiàn)納武利尤單抗組患者的肝功能較索拉非尼組保存更好；在安全性方面，3 ～4 級TRAEs 為22.3%vs.49.6%；伴有HBV 或HCV 感染的患者中，納武利尤單抗組的mOS 明顯長于索拉非尼組。隨訪還發(fā)現(xiàn)無論患者PD-L1 表達水平如何，患者均能從納武利尤單抗中獲益，尤其是在PD-L1 表達大于1%的患者中，納武利尤單抗組的mOS 較索拉非尼組更長，為16.1 個月vs.8.6 個月［17］。CheckMate 459 作為首個一線單藥ICIs 對比標準方案（索拉非尼）治療晚期HCC 的Ⅲ期臨床研究，雖然納武利尤單抗組并沒有明顯延長患者的OS，這可能與研究設(shè)計有關(guān)，但長期隨訪發(fā)現(xiàn)應(yīng)用納武利尤單抗治療患者的生活質(zhì)量更好。因此，2020年NCCN 指南將納武利尤單抗納入晚期HCC 患者的一線治療，也是首個肝癌一線治療的免疫單藥。

1.2 帕博利珠單抗（Pembrolizumab）帕博利珠單抗也是一種PD-1 單克隆抗體。KEYNOTE-224研究是評估帕博利珠單抗療效及安全性的Ⅱ期臨床研究，研究結(jié)果顯示，帕博利珠單抗組的ORR、DCR、mOS 分別為17%、62%、12.9 個月，在安全性上，帕博利珠單抗3 ～5 級TRAEs 為26%［18］，研究證明了帕博利珠單抗的抗腫瘤活性與安全性。在此基礎(chǔ)上，另一項帕博利珠單抗對比安慰劑治療晚期HCC 的Ⅲ期臨床研究KEYNOTE-240［19］結(jié)果顯示，雖然其主要研究終點（mOS 與mPFS）未達到預(yù)設(shè)的統(tǒng)計學(xué)閾值，但延長了患者的mOS與mPFS，且帕博利珠單抗組的ORR 和DCR 較安慰劑組有顯著改善（表1）。該結(jié)果支持了帕博利珠單抗被FDA 批準用于晚期HCC 的二線治療。

1.3 卡瑞利珠單抗（Camrelizumab）卡瑞利珠單抗是我國自主研發(fā)的PD-1 單克隆抗體，在晚期HCC 患者的Ⅱ臨床研究中取得了不錯的結(jié)果。在中國13 家中心，220 例患者隨機予以卡瑞利珠單抗3 mg∕kg，2 周一次或3 周一次治療，結(jié)果顯示，ORR為14.7%，DCR為44.2%，6個月OS率為74.4%，mOS 為13.8 個月，3 ～4 級TRAEs 為22%［20］?；诖?，卡瑞利珠單抗于2020年3月在中國成功獲批二線治療晚期HCC，成為國內(nèi)肝癌獲批的首個免疫藥物。

1.4 替雷利珠單抗（tislelizumab）替雷利珠單抗是另一種國產(chǎn)人源化PD-1 單抗。已有早期臨床研究報道替雷利珠單抗在晚期實體腫瘤患者中普遍具有良好的耐受性和抗腫瘤活性［21］。在一項替雷利珠單抗治療多種晚期實體腫瘤的Ⅰa∕Ⅰb 期臨床研究數(shù)據(jù)顯示，在50 例晚期HCC 患者隊列中，有49 例可進行療效評估。其中6 例患者達到部分緩解（PR），19 例患者病情穩(wěn)定（SD）。確證的ORR、DCR 分別為12.2%和51%；在安全性上，1 例患者出現(xiàn)5 級TRAEs 死亡［21］。該研究初步展示了替雷利珠單抗在晚期HCC 中的應(yīng)用前景，期待之后更大型的Ⅲ期臨床研究結(jié)果報道。

1.5 德瓦魯單抗（Durvalumab）德瓦魯單抗是一種人源化PD-L1 單克隆抗體。一項Ⅰ∕Ⅱ期臨床研究結(jié)果初步表明德瓦魯單抗在晚期HCC 中的療效與安全性。納入的40 例患者經(jīng)索拉非尼治療后進展，接受德瓦魯單抗單藥10 mg∕kg，2 周一次治療，結(jié)果顯示總體樣本的ORR 為10.3%，DCR 為33.3%，mOS為13.2個月；在安全性上，3 ～4級TRAEs為20%［22］。相比其他單藥ICIs，德瓦魯單抗嚴重不良事件發(fā)生率較少，但治療療效還有待大型研究進一步證明。

1.6 曲美木單抗（Tremelimumab）曲美木單抗是一種CTLA-4 單克隆抗體。在一項評估曲美木單抗的抗病毒活性和治療晚期HCC 的療效的Ⅰ∕Ⅱ期臨床研究中，納入21 例感染HCV 的HCC 患者，結(jié)果顯示部分緩解（PR）率為17.6%，DCR 為76.4%，mOS 為8.2 個月，12 個月OS 率為43%；在安全性上，未見嚴重免疫相關(guān)不良反應(yīng)；大多數(shù)患者HCV 載量下降明顯［23］。該研究證實了曲美木單抗的安全性和抗腫瘤，抗病毒活性。期待以后大型Ⅲ期臨床試驗進一步驗證其結(jié)果。

表2 免疫檢查點抑制劑聯(lián)合治療晚期肝細胞癌Tab.2 Combination of immune checkpoint inhibitors in the treatment ofadvanced hepatocellular carcinoma

2 以ICIs 為主的聯(lián)合治療

單藥ICIs 的有效率在20%左右，為提高PD-1∕PD-L1 單抗的療效，免疫聯(lián)合策略已在晚期HCC中火熱開展。研究者們正積極尋求ICIs 聯(lián)合其他藥物的治療方法，如PD-1∕PD-L1 聯(lián)合分子靶向藥物、雙ICIs 聯(lián)合（PD-1∕PD-L1 聯(lián)合CTLA-4 單抗）、PD-1∕PD-L1 聯(lián)合細胞毒性藥物等。

2.1 PD-1/PD-L1 聯(lián)合分子靶向藥物腫瘤區(qū)域中腫瘤細胞和血管內(nèi)膜釋放的血管內(nèi)皮生長因子及一系列免疫抑制細胞，共同創(chuàng)造了一個抑制腫瘤免疫的微環(huán)境。而抗血管生成的分子靶向藥物能夠抑制腫瘤血管生成，改善腫瘤局部的免疫微環(huán)境抑制狀態(tài)，為ICIs 發(fā)揮療效創(chuàng)造有利環(huán)境，發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤的作用［24］。貝伐珠單抗是一種抗血管生成的靶向藥物，在一項與阿特珠單抗（PD-LI單抗）聯(lián)合治療晚期HCC 的Ⅲ期臨床研究（IMbrave150 試驗）結(jié)果表明，阿特珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗組的mOS 較索拉非尼組顯著延長（HR=0.58，P= 0.000 6），兩 組mPFS 為6.8 個月vs. 4.3 個月（HR= 0.59，P＜0.000 1），聯(lián)合治療組的ORR 為33.2%，索拉非尼組僅為13.3%（按照mRECIST 標準）［25］。阿特珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療晚期HCC療效顯著，成為繼十年前索拉非尼在HCC 一線治療取得成功后的首次突破?；诖耍?020年5月FDA 批準了阿特珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗用于晚期HCC 一線治療。

此外，阿韋魯單抗聯(lián)合阿昔替尼［26］，德瓦魯單抗聯(lián)合雷莫蘆單抗［27］的Ⅰb 期臨床研究也初步證明了聯(lián)合方案在晚期HCC 中的療效（表2）。

另一種抗血管生成靶向藥物侖伐替尼聯(lián)合PD-1 單抗治療晚期HCC 的療效初顯。這種聯(lián)合方案主要包括侖伐替尼聯(lián)合帕博珠單抗或納武利尤單抗。在侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療晚期HCC 的1b 期臨床研究（KEYNOTE-524 試驗）結(jié)果顯示，在公布的67 例患者中，ORR 為46%，DCR 達88%，中位OS 長達22.0 個月［28］。在2020年的美國臨床腫瘤學(xué)會胃腸道腫瘤研討會（ASCO G1）上，公布了侖伐替尼聯(lián)合納武利尤單抗的Ⅰb 期研究結(jié)果，該研究納入了30 例晚期HCC 患者，按照mRECIST 標準，總?cè)巳旱腛RR 為76.7%，DCR 高達96.7%。侖伐替尼聯(lián)合PD-1 單抗治療晚期HCC 初步取得令人欣喜的結(jié)果，期待侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗對比侖伐替尼+安慰劑一線治療晚期HCC 的Ⅲ臨床研究（LEAP-002，NCT03713593）結(jié)果。

阿帕替尼作為抗血管生成靶向藥物，對晚期HCC 具有一定的療效［29］。一項卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療晚期HCC 的Ⅰ期臨床研究結(jié)果顯示，在可評估療效的16 例患者中，ORR 為50%，DCR 為93.8%。mOS 未達到，mPFS 為5.8 個月，安全性和耐受性良好［30］。初步證明了卡瑞利珠聯(lián)合阿帕替尼在晚期HCC 中的良好療效和可控的安全性。目前卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼對比索拉非尼一線治療晚期HCC 的大型Ⅲ期臨床研究（NCT03764293）正在開展。

綜上，PD-1∕PD-L1 單克隆抗體聯(lián)合分子靶向藥物是治療晚期HCC 最有前景的研究方向，但仍需探索最佳的聯(lián)合方式和劑量，并重視不良事件的管理與預(yù)防。

2.2 雙ICIs 聯(lián)合在雙ICIs 用于HCC 的聯(lián)合治療中，抗PD-1∕PD-L1 抗體與抗CTLA-4 抗體聯(lián)用是目前最常見的策略。既往研究表明，CD8+T 淋巴細胞是刺激腫瘤免疫的必要因素。在缺乏CD8+T 淋巴細胞時，無論PD-1∕PD-L1 通路是否被抑制，由于腫瘤瘤灶缺少淋巴細胞均無法激發(fā)免疫反應(yīng)。然而，通過聯(lián)合抗CTLA-4 抗體阻斷B7-CTLA-4 通路，可以導(dǎo)致淋巴結(jié)中活化的CD8+T 細胞升高并向腫瘤組織浸潤，從而提高抗腫瘤效應(yīng)。此外，抗CTLA-4 抗體通過抑制Treg 細胞上CTLA-4 的表達能夠增強CD8+T 細胞的免疫活化［31］。這是目前開展抗PD-1∕PD-L1 抗體聯(lián)合抗CTLA-4 抗體臨床試驗的理論基礎(chǔ)。納武利尤單抗為PD-1 單抗，伊匹木單抗為CTLA-4 抑制劑，兩者的聯(lián)合應(yīng)用在HCC 的治療中取得了佳績。Ⅱ期臨床研究（CheckMate-040）隊列4 將入組患者分為三組：A 組（納武利尤單抗1 mg∕kg+伊匹木單抗3 mg∕kg，3 周∕次）、B 組（納武利尤單抗3 mg∕kg+伊匹木單抗1 mg∕kg，3 周∕次）、C 組（納武利尤單抗3 mg∕kg，2 周∕次+伊匹木單抗1 mg∕kg，6 周∕次）。研究結(jié)果表明，A∕B∕C 三組ORR 相似，分別為32%∕30.6%∕30.6%，其中A 組的mOS 最長，達22.8 個月，B 組、C 組的mOS分別為12.5、12.7個月［32］?；诖?，2020年3月FDA正式批準納武利尤單抗（1 mg∕kg）+伊匹木單抗（3 mg∕kg）二線治療晚期HCC，成為首個且唯一獲批的雙免疫治療方案。雖然這種雙ICIs 聯(lián)合治療顯示出更高的客觀緩解率，但不良事件的發(fā)生率和嚴重程度較單藥治療明顯升高，53%患者出現(xiàn)3 級以上治療相關(guān)不良事件［32］，因此，其療效和安全性還需要大型研究進一步證實。

在CheckMate-040 的另一個隊列研究中，研究者將71 例HCC 患者分為兩組：納武利尤單抗+伊匹木單抗+卡博替尼組（三聯(lián)組）和納武利尤單抗+卡博替尼組。研究結(jié)果顯示三聯(lián)組的ORR為26%，DCR 為83%，mPFS 為6.8 個月，mOS 未達到；納武利尤單抗+卡博替尼組的ORR 為17%，DCR 為81%，mPFS 為5.5 個月，mOS 未達到，該研究結(jié)果提示三聯(lián)組療效更好。但三聯(lián)組3 ～4級TRAEs 發(fā)生率明顯高于納武利尤單抗+卡博替尼組，為71%vs.42%［33］。

此外，一項PD-L1 單抗德瓦魯單抗聯(lián)合CTLA-4 抑制劑曲美木單抗治療40 例晚期HCC 的Ⅰ期臨床研究結(jié)果顯示，ORR 為25%，DCR 為57.5%，3 ～5 級TRAEs 為20%［34］。期 待Ⅲ期臨床研究（NCT03298451）的結(jié)果進一步證實其療效與安全性。

2.3 ICIs 聯(lián)合化療系統(tǒng)化療可以抑制和殺傷腫瘤細胞，暴露抗原，有利于ICIs 發(fā)揮療效。以奧沙利鉑為主的系統(tǒng)化療FOLFOX4 方案是晚期HCC的一線治療方案之一?？ㄈ鹄閱慰孤?lián)合FOLFOX4 或GEMOX 方案一線治療晚期HCC 的Ⅱ臨床研究結(jié)果顯示，34 例可評估的患者ORR 為26.5%，DCR 為79.4%，mPFS 為5.5 個月，mOS 未達到。在安全性上，雖有85.3%的患者發(fā)生3 ～4 級治療相關(guān)不良事件，但只有5.9%的患者發(fā)生3 ～5 級免疫相關(guān)不良事件（irAEs）［35］。研究結(jié)果表明卡瑞利珠單抗聯(lián)合FOLFOX4 或GEMOX 方案一線治療晚期HCC 的療效及安全性良好，可為晚期HCC 患者提供一種新的一線治療方案。

3 總結(jié)與展望

隨著多種ICIs 在晚期HCC 中的臨床研究取得良好療效，ICIs 給晚期HCC 患者帶來了新的希望，但后續(xù)以納武利尤單抗為代表的Ⅲ期臨床研究發(fā)現(xiàn)ICIs 單藥治療晚期HCC 與標準治療方案（索拉非尼）相比并沒有壓倒性的優(yōu)勢。與此同時以ICIs 為主的聯(lián)合治療在晚期HCC 的臨床試驗中取得了前所未有的療效，特別是阿特珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療晚期HCC 首次破冰十年來的一線治療格局，成為首個獲批的肝癌免疫聯(lián)合療法，標志著晚期HCC 一線治療正式進入免疫時代。因此以ICIs 為主的聯(lián)合治療是未來晚期HCC 領(lǐng)域的重點研究方向，但最佳治療組合的選擇、治療相關(guān)毒性的預(yù)測和管理、以及實用的生物標志物的開發(fā)仍然是目前面臨的重要挑戰(zhàn)。未來應(yīng)進一步深入了解免疫治療的分子生物學(xué)機制，根據(jù)患者的特異性免疫特征及基因情況選擇個體化精準免疫治療方案，最大程度地降低毒性，提高療效。