郝艷 陸士奇 金鈞 黃堅 王俊 黃芳

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科（江蘇蘇州215000）

糖尿病患者易并發(fā)感染，有報道顯示糖尿病患者 并發(fā)膿毒癥的風(fēng)險是非糖尿病患者的2.5～6.0倍［1-2］。既往文獻報道主要集中在糖尿病與膿毒癥發(fā)生的關(guān)系方面，而本文將從糖尿病與感染的發(fā)展及預(yù)后的關(guān)系進行探討。由于隨機血糖影響因素甚多，波動較大，能較好評估患者近3 個月血糖水平的糖化血紅蛋白（HbA1c）具有相當(dāng)優(yōu)勢。對糖尿病合并膿毒癥患者檢測HbA1c，能較好評價血糖水平與膿毒癥發(fā)展及預(yù)后之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年5月至2019年6月蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的糖尿病并發(fā)膿毒癥患者作為研究對象。納入標準：有糖尿病病史，膿毒癥診斷符合最新sepsis3.0 指南（感染+SOFA 評分≥2 分），年齡≥20 歲。排除標準：任何影響HbA1c 水平的情況（如慢性腎病、溶血、其他貧血、近期輸血、促紅細胞生成藥物、妊娠等）［3-4］，放棄積極治療方案，入院時接受過心肺復(fù)蘇，患有嚴重的神經(jīng)退行性疾?。ㄈ缂∥s性脊髓側(cè)索硬化癥、帕金森?。?，ICU 住院時間＜72 h。所有患者均按照2016年膿毒癥和感染性休克指南接受標準治療［5］，并隨訪28 d，主要終點事件為死亡。最終納入102 例患者，男56 例，女46 例。本研究為回顧性研究，經(jīng)蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會批準（批文號：（2020）倫研批第118 號）。

1.2 方法記錄患者的年齡、性別、HbA1c、入院時隨機末梢血糖、降鈣素原、血乳酸、APACHE-Ⅱ評分、入院時及入院72 h 內(nèi)SOFA 評分最大差值（ΔSOFA）。HbA1c ＜6.5%為達標組，HbA1c ≥6.5%為升高組。ΔSOFA ≥2 分表示患者存在器官功能障礙的進展。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標準差表示，均數(shù)的比較運用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料的比較運用χ2檢驗；用Spearman秩相關(guān)分析HbA1c 與ICU 病死率的相關(guān)性。生存分析采用Kaplan-Meier 法和log-rank 檢驗。采用Logistic 回歸分析和Cox 回歸分析來研究患者器官功能障礙進展和ICU 病死率的影響因素。單變量分析中P＜0.05被納入多變量分析。數(shù)據(jù)以比值比（OR）或危險比（HR）和95%置信區(qū)間（95%CI）表示。利用ROC 曲線分析判斷各項指標評價的準確性，以ROC 曲線下面積作為評價指標。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料兩組患者在年齡、性別、入院隨機血糖、APACHEⅡ評分、感染部位等方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組患者器官功能障礙進展的發(fā)生率及ICU病死率比較結(jié)果提示HbA1c 升高的患者器官功能障礙的進展更快，預(yù)后更差，見表2。2.3 器官功能障礙進展的影響因素入院72 h內(nèi)，33 例患者出現(xiàn)器官功能障礙進展單因素分析顯示，HbA1c ≥6.5%、年齡、APACHEⅡ評分、降鈣素原、血乳酸與器官功能障礙進展有關(guān)聯(lián)（P＜0.05）。將上述影響因子納入多因素二元Logistic 回歸分析，結(jié)果表明HbA1c ≥6.5%、血乳酸為器官功能障礙進展的獨立危險因素，見表3。

表1 兩組臨床資料比較Tab.1 Clinical data of two groups ±s

表1 兩組臨床資料比較Tab.1 Clinical data of two groups ±s

升高組（n=39） 正常組（n=63）P 值）68.72±10.0566.30±11.590.285資料年齡（歲性別（男∕女）隨機血糖（mmol∕L）APACHEⅡ評分診斷（例）肺部感染腹腔感染泌尿系統(tǒng)感染其他21∕18 8.71±2.41 17.15±4.43 19 11 6 3 35∕28 8.40±1.80 15.57±3.95 32 16 10 5 0.866 0.480 0.063 0.839 0.755 0.947 1.000

表2 兩組器官功能障礙進展及預(yù)后的比較Tab.2 Progression of organ dysfunction and ICU mortality of two groups

表3 72 h 器官功能障礙進展的多因素Logistic 分析Tab.3 Multivariate Logistic regression analysis for the progression of organ dysfunction

2.4 Spearman 秩相關(guān)分析結(jié)果顯示HbA1c 與ICU病死率呈正相關(guān)（r=0.459，P＜0.001）。

2.5 Kaplan-Meier 分析和Log-Rank 檢驗結(jié)果顯示HbA1c ≥6.5%的患者生存期明顯縮短（P＜0.001，圖1）。

圖1 兩組患者生存分析曲線Fig.1 Kaplan-Meier analysis

2.6 ICU 死亡的獨立危險因素共有20 例患者在ICU住院期間出現(xiàn)死亡。單因素分析顯示，HbA1c≥6.5%、年齡、APACHEⅡ評分、降鈣素原、乳酸與ICU 病死明顯相關(guān)（P＜0.05）。將上述指標納入多因素分析，結(jié)果顯示HbA1c ≥6.5% 、乳酸水平以及年齡為ICU 死亡的獨立危險因素（表4）。

表4 死亡影響因素Cox 回歸分析Tab.4 Multivariable Cox proportional hazard analysis of ICU mortality

2.7 利用ROC 曲線進行分析HbA1c 對器官功能障礙進展的判斷，ROC 曲線下面積為0.738（P＜0.001）；當(dāng)HbA1c 值為7.95%，其特異度80%，敏感度57%，見圖2。HbA1c 對膿毒癥ICU 病死率的判斷，ROC 曲線下面積為0.833（P＜0.001）；當(dāng)HbA1c值為8.10%，其特異度78%，敏感度75%。提示HbA1c 對糖尿病合并膿毒癥患者器官功能障礙進展及ICU 死亡有一定預(yù)測價值。見圖3。

圖2 HbA1c 對糖尿病合并膿毒癥患者器官功能障礙進展判斷的ROC 曲線Fig.2 ROC curve of HbA1c with progression of organ dysfunction

圖3 HbA1c 對糖尿病合并膿毒癥患者ICU 病死率判斷的ROC 曲線Fig.3 ROC curve of HbA1c with ICU mortality

3 討論

根據(jù)實踐指南，HbA1c 水平≥6.5%的患者可診斷為糖尿?。?-7］。由于HbA1c 水平不受危重癥發(fā)病的影響，所以可作為入院前血糖控制水平的標志物［8］。本研究也表明，發(fā)生器官功能障礙進展和ICU 死亡患者入院時隨機快速血糖與未發(fā)生進展和ICU 死亡患者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明隨機血糖對病情評估價值有限。

糖尿病是膿毒癥患者最常見的合并疾病之一。已有研究證實，糖尿病易并發(fā)膿毒癥可能是由于免疫妥協(xié)，如異常的黏附、趨化、吞噬作用和細菌殺死免疫細胞等［1］。合并糖尿病的新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）患者免疫相關(guān)生物標志物（包括C 反應(yīng)蛋白、血清鐵蛋白和IL-6）水平及淋巴細胞減少發(fā)生率更高［9-18］。另一項最新的研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19 肺部損傷導(dǎo)致的干擾素釋放及患者高血糖等原因，單核∕巨噬細胞的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶Ⅱ表達會升高，更容易被新冠病毒感染。在不同血糖濃度下進行的培養(yǎng)，單核∕巨噬細胞表面的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶Ⅱ表達水平、分泌IL-1β量的高低、細胞內(nèi)的病毒負荷水平都與培養(yǎng)基中的血糖濃度正相關(guān)［17］。綜上，糖尿病患者比非糖尿病患者更可能出現(xiàn)固有性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答障礙；另外一方面，由于糖尿病發(fā)生發(fā)展過程中伴隨著輕度慢性炎癥，導(dǎo)致患者更容易出現(xiàn)細胞因子風(fēng)暴，造成全身器官功能衰竭。

糖尿病的器官功能障礙可能還與激活的血管內(nèi)皮、凝血系統(tǒng)有關(guān)［13］?；颊唧w內(nèi)常伴有凝血因子和纖溶之間的不平衡，并增加血栓栓塞事件的風(fēng)險［19］。一項合并糖尿病的COVID-19 患者的回顧性研究中［10］，死亡患者凝血酶原時間更長，d-二聚體濃度更高。膿毒癥的本質(zhì)是微循環(huán)缺氧，缺氧可以直接激活凝血酶，而單核-巨噬細胞的活化還會分泌大量的組織因子，激活外源性凝血途徑，導(dǎo)致整體高凝狀態(tài)甚至彌散性血管內(nèi)凝血［16］。因此，糖尿病合并膿毒癥患者更容易出現(xiàn)高凝狀態(tài)及血小板功能障礙，加重器官功能損害。

另外，膿毒癥患者的氧自由基和其他炎癥介質(zhì)水平的升高會導(dǎo)致多糖包被（微循環(huán)的重要組成部分）的破壞。已有研究表明，持續(xù)高血糖狀態(tài)會導(dǎo)致內(nèi)皮細胞多糖包被的破壞［20-21］。糖尿病患者的多糖包被厚度是健康對照組的一半［22］。多糖包被的缺失可導(dǎo)致微循環(huán)的損傷，促進器官功能障礙［23-29］。

本研究發(fā)現(xiàn)HbA1c ≥6.5%的患者更容易出現(xiàn)短期器官功能障礙的惡化。這與既往研究結(jié)果相符［11-12］。多因素二元Logistic 回歸分析表明HbA1c ≥6.5%和乳酸水平升高是器官功能障礙進展的獨立危險因素。另外一方面，HbA1c ≥6.5%的患者生存期明顯縮短。Cox 多因素生存分析顯示HbA1c ≥6.5%、乳酸以及年齡是ICU 死亡的獨立危險因素。然而，也有研究報道糖尿病不會改變膿毒癥的病死率［14-15］，這可能由于部分糖尿病患者血糖控制良好，才得出了陰性結(jié)果。

本研究還發(fā)現(xiàn)當(dāng)HbA1c 預(yù)測器官功能障礙進展的閾值為7.95%時，特異度80%，敏感度57%，ROC 曲線下面積為0.738。當(dāng)HbA1c 預(yù)測ICU 病死率閾值為8.10%時，特異度78%，敏感度75%，ROC曲線下面積為0.833。HbA1c 作為器官功能障礙進展及ICU 死亡的預(yù)測因子，其靈敏度及特異度均較高。

然而，本研究仍存在一定的局限性。首先，采用的是回顧性分析。其次，HbA1c 的升高與何種器官功能障礙進展有關(guān)系，還需進一步的大樣本量的亞組分析。綜上所述，對并發(fā)膿毒癥的糖尿病患者常規(guī)檢測HbA1c 有助于預(yù)測患者的預(yù)后。