安陽 童朝輝 張睢揚 王磊 謝建新 張旭燃

1河北燕達醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科（河北廊坊065201）；2首都醫(yī)科大學(xué)附屬朝陽醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科（北京100024）；3火箭軍總醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科（北京100035）；4河北燕達陸道培醫(yī)院臨床藥理室（河北廊坊065201）

膿毒血癥是由感染、創(chuàng)傷等引起的全身炎癥性反應(yīng)，能夠?qū)е陆M織器官損傷的綜合征［1］。重癥監(jiān)護病房（intensive care unit，ICU）是為重癥或昏迷患者提供護理及針對性的監(jiān)測［2］。膿毒血癥是引起ICU 老年患者死亡的重要原因［3］。膿毒血癥患者的病理生理變化，可使藥代動力學(xué)（pharmacokinetics，PK）和藥物效應(yīng)動力學(xué)（pharmacodynamics，PD）發(fā)生改變，使得抗生素在體內(nèi)的分布、代謝和排泄發(fā)生改變［4］，進而影響抗生素治療效果，增加病死率［5］。2016年生存膿毒癥運動（SSC）指南強調(diào)，抗生素方案應(yīng)根據(jù)PK∕PD 原則進行優(yōu)化［6］。最新研究中利奈唑胺、阿米卡星或慶大霉素等藥物治療膿毒癥療效的目標(biāo)藥代動力學(xué)∕藥效學(xué)（PK∕PD）指標(biāo)已有相關(guān)臨床研究［7-8］。而新型碳青霉烯抗生素美羅培南持續(xù)泵入對膿毒血癥患者PK∕PD 研究較少，因此，本研究選取60 例ICU 老年膿毒血癥患者作為研究對象，旨在探討PK∕PD 理論下美羅培南治療ICU 老年膿毒血癥患者的臨床療效，為制定更合理的給藥方案，最大程度發(fā)揮美羅培南的藥效提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年1月至2020年3月我院收診的60 例ICU 老年膿毒血癥患者作為研究對象，其中男38例，女22例，年齡65 ～81歲，平均年齡（70.23±3.59）歲。采取隨機數(shù)字表法分為兩組，分別為治療藥物監(jiān)測（TDM）組和對照組。TDM 組男18 例，女12 例，平均年齡（70.27 ± 3.09）歲，BMI（22.45 ± 1.12）kg∕m2，革蘭陰性菌19 例，革蘭陰性菌11 例，合并基礎(chǔ)疾病13 例，感染部位：肺部感染16例、泌尿生殖系統(tǒng)感染6例、腹部感染5例，其他3例；TDM 組男20 例，女10 例，平均年齡（70.54 ±3.23）歲，BMI（22.58 ± 1.06）kg∕m2，革蘭陰性菌18例，革蘭陰性菌12 例，合并基礎(chǔ)疾病14 例，感染部位：肺部感染17 例、泌尿生殖系統(tǒng)感染5 例、腹部感染6 例，其他2 例；兩組基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《2012 國際嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克診療指南》中膿毒血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］，為重癥ICU 患者；（2）年齡≥65 歲且≤81 歲；（3）臨床一般資料完整；（4）患者及患者家屬自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）多重耐藥菌感染者；（2）對美羅培南耐藥者；（3）伴有自身免疫系統(tǒng)疾病者或嚴(yán)重糖尿病、高血壓患者；（4）嚴(yán)重認知障礙、精神疾病者；（5）嚴(yán)重傳染性疾病患者。

1.3 治療方法采用美羅培南1 g，每8 h 給藥一次，首劑以0.9%氯化鈉注射液100 mL 將1.0 g 美羅培南（批準(zhǔn)文號：H20090959，生產(chǎn)廠家：海正輝瑞制藥有限公司）充分溶解后，以200 mL∕h輸注，后采用0.9%氯化鈉注射液100 mL 將1.0 g 美羅培南，充分溶解后，以33.3 mL∕h，3 h 延長滴注，監(jiān)測血藥濃度。其中TDM 組根據(jù)以下3 點調(diào)整美羅培南劑量：（1）當(dāng)40%fT ＞4 ～8 MIC 維持原有劑量不變；（2）當(dāng)40%fT ＞8 MIC，將原有劑量減少25%～50%；（3）當(dāng)40%fT ＜4 MIC 將原有劑量增加25%～50%；對照組不進行劑量調(diào)整。7 d 為一個療程。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床指標(biāo)記錄兩組白細胞計數(shù)、體溫、機械通氣時間、ICU 停留時間，比較兩組患者臨床指標(biāo)。白細胞計數(shù)檢測方法：治療前一天及治療后第3 天，清晨空腹，采集靜脈血3 mL，采用全自動血液分析儀及其配套試劑（型號：XE-5000，日本Sysemx 公司），檢測白細胞計數(shù)；免疫比濁法檢測CRP，采用全自動生化分析儀及配套試劑盒（BS-480；邁瑞生物醫(yī)療（深圳）；電化學(xué)發(fā)光法檢測PCT，試劑盒及配套試劑（明德生物科技股份有限公司（武漢）。

1.4.2 治療效果評判標(biāo)準(zhǔn)［10］顯效：臨床癥狀及體征消失，白細胞計數(shù)恢復(fù)正常；有效：臨床癥狀、體征、白細胞計數(shù)，僅1 項未達標(biāo)；無效：臨床癥狀、體征、白細胞計數(shù)，兩項或兩項以上，未達標(biāo)；治愈率=［（顯效+有效）例數(shù)］∕總例數(shù)×100%；比較兩組臨床治療效果。

1.4.3 微生物治愈率治療前一天、治療后第3天，采集患者血液標(biāo)本5 mL，進行病原菌培養(yǎng)。血培養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)為雙套四管，兩組厭氧菌、兩組需氧菌，每管血20 mL 左右，同時記錄痰培養(yǎng)結(jié)果。按照全國臨床檢驗操作規(guī)程中的要求接種、培養(yǎng)、計數(shù)。完全清除：病原菌消失，無新的出現(xiàn)；部分清除：病原菌含量下降；未清除：無變化甚至出現(xiàn)新的病原菌；微生物治愈率=［（完全清除+部分清除）例數(shù)］∕總例數(shù)×100%；比較兩組患者微生物治愈率。

1.4.4 不良副作用和病死率觀察并比較兩組患者不良副作用發(fā)生率及病死率。

1.4.5 PK、PD 測定檢測用藥前，用藥8、16、24、32、40、48、56、72 h 的血藥濃度，采集血液標(biāo)本3 mL，于肝素抗凝管中，以13 000 r∕min 離心半徑為8.4 cm 離心10 min，取血漿200 μL，測定血藥濃度。血藥濃度采用高效液相色譜法測定，1260 高效液相色譜儀（美國Agilent 公司）。將已獲得的數(shù)據(jù)采用WinNonlin 5.2 軟件計算PK 參數(shù)；使用蒙特卡洛模擬軟件Crystal Ball 7.2.3 計算達到PK∕PD 目標(biāo)的達標(biāo)率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 21.0 軟件分析處理統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，符合正態(tài)分布，行t檢驗；計數(shù)資料，用例（%）表示，以χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床指標(biāo)比較TDM組白細胞計數(shù)、CRP、PCT、機械通氣時間、ICU 停留時間均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；TDM 組體溫低于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組臨床指標(biāo)比較Tab.1 Comparison of clinical indicators between the two groups ±s

表1 兩組臨床指標(biāo)比較Tab.1 Comparison of clinical indicators between the two groups ±s

項目白細胞計數(shù)（×109∕L）CRP（mg∕L）PCT（ng∕mL）抗生素使用時間（d）體溫（℃）機械通氣時間（d）ICU 停留時間（d）TDM 組（n=30）7.89±0.35 2.45±0.31 4.63±1.07 1.03±0.24 36.75±0.06 7.95±2.31 9.82±12.50對照組（n=30）12.03±0.64 5.32±0.52 7.19±1.32 2.35±0.37 38.46±0.09 12.02±2.47 15.41±15.57 t 值8.462 9.005 8.697 7.514 2.013 5.934 6.415 P 值0.005 0.003 0.004 0.007 0.064 0.012 0.007

2.2 兩組治療效果比較TDM 組臨床治愈率比對照組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療效果比較Tab.2 Comparison of treatment effects between the two groups例（%）

2.3 兩組微生物治愈率比較兩組患者共檢出革蘭陽性菌15 株，常見為金黃色葡萄球菌7 株；革蘭陰性菌40 株，常見為肺炎克雷伯桿菌8 株，銅綠假單胞菌16 株；真菌5 株。TDM 組與對照組病原菌比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。與對照組比，TDM 組微生物治愈率更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組微生物治愈率比較Tab.3 Comparison of microbial cure rates between the two groups 例（%）

2.4 兩組不良副作用發(fā)生率及病死率比較與對照組比，TDM 組不良副作用發(fā)生率及病死率較低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組不良副作用發(fā)生率及病死率比較Tab.4 Comparison of the incidence and case fatality of adverse side effects between the two groups 例（%）

2.5 兩組PK、PD參數(shù)分析TDM組調(diào)整前PK、PD參數(shù)與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。TDM 組調(diào)整后PK、PD 參數(shù)顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

2.6 兩組實現(xiàn)PK/PD 目標(biāo)比較TDM 組中實現(xiàn)PK∕PD 目標(biāo)的老年膿毒血癥患者28 例，占93.33%；對照組中實現(xiàn)PK∕PD 目標(biāo)的老年膿毒血癥患者16 例，占53.33%。TDM 組實現(xiàn)PK∕PD 目標(biāo)的老年膿毒血癥患者比對照組多，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=6.549，P=0.013）。

表5 兩組PK、PD 參數(shù)分析Tab.5 Analysis of two groups of PK and PD parameters±s

表5 兩組PK、PD 參數(shù)分析Tab.5 Analysis of two groups of PK and PD parameters±s

注：a 表示，TDM 組調(diào)整后與對照組比，P ＜0.05

整前TDM 組（n=30）調(diào)整后 對照組（n=30）t 值aP 值4±10.01157.84±13.52120.25±10.1812.6740.002 5±0.483.84±0.372.79±0.458.5320.005 3±0.394.96±0.319.58±0.406.7160.009 9±2.7140.57±2.8825.49±2.567.4520.008參數(shù)AUC［（h·μg）∕mL］T1∕2（h）CR（L∕h）Cmax（μg∕mL）Vd（L∕kg）肌酐清除率（L∕h）調(diào)121.4 2.7 9.4 24.1 28.57±3.66 102.64±16.47 38.12±3.74 146.05±25.63 27.85±3.59 103.36±15.27 5.769 9.248 0.011 0.003

3 討論

嚴(yán)重的膿毒癥會導(dǎo)致宿主的免疫反應(yīng)損害自身的組織和器官，在某些情況下會導(dǎo)致器官功能障礙和死亡。ICU 老年膿毒血癥患者機體衰弱、免疫功能較差，感染性疾病是膿毒癥常見的死亡原因［11-12］。早期抗生素治療是決定ICU 老年膿毒血癥患者轉(zhuǎn)歸情況的重要因素［13］。抗菌素療效與PK∕PD 有關(guān)，一系列器官功能障礙加上藥物相互作用和其他治療干預(yù)措施可能對危重患者的抗菌藥物的藥代動力學(xué)產(chǎn)生強烈影響，PK∕PD 參數(shù)可以更準(zhǔn)確反映抗菌藥物在體內(nèi)的抗菌作用的時間過程［14］。

最新研究顯示，血藥濃度大于最小抑菌濃度（minimal inhibitory comentration，MIC）是評價殺菌效果的藥效學(xué)重要參數(shù)［15］。血藥濃度大于MIC 能夠提高重癥感染患者臨床治愈率；當(dāng)血藥濃度大于4 ～6 MIC 時，微生物治愈率和臨床治愈率可進一步提高［16］。機體感染程度不同，美羅培南PK 參數(shù)存在一定的差異［17］，實時監(jiān)測患者體內(nèi)血藥濃度，以保證用藥安全及有效性［18-19］。當(dāng)PK 試驗不可行時，可使用具有蒙特卡洛模擬的PK∕PD 分析，以開發(fā)最佳藥物劑量［20］。美羅培南是碳青霉烯類藥物，抗菌譜廣，對革蘭陽、陰性菌以及多重耐藥革蘭陰性菌的抗菌活性顯著［20-22］。當(dāng)該藥物的血藥濃度高于病原菌的MIC 時發(fā)揮抗菌效果［23］。如何應(yīng)用PK∕PD 原理合理化使用美羅培南對臨床研究有重要意義。多數(shù)研究顯示，美羅培南微量持續(xù)泵入治療膿毒血癥的效果優(yōu)于靜脈滴注，延長輸注比間歇性推注具有更高的臨床改善率和更低的病死率，改善患者生存狀態(tài)［24］。

本研究中，TDM 組白細胞計數(shù)、CRP、PCT、機械通氣時間、ICU 停留時間均顯著低于對照組，臨床治愈率、微生物治愈率顯著高于對照組，不良副作用發(fā)生率及病死率均顯著低于對照組。本研究結(jié)果說明根據(jù)PKPD 理論制定給藥方案，可以提高病原菌清除率、臨床治療效果和防止細菌耐藥產(chǎn)生。美羅培南持續(xù)泵入，使得血藥濃度達峰時間縮短，能夠快速發(fā)揮抗菌效果，生物利用度高，經(jīng)尿液排出，無蓄積，減少相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生。由于老年患者多存在肝、腎功能減退，導(dǎo)致藥物半衰期延長，毒副作用增加，因此本研究根據(jù)40%T 與4MIC 之間的變化，不斷改變美羅培南持續(xù)泵入的劑量，有利于維持最佳治療效果。以上研究表明，在臨床治療時，嚴(yán)密監(jiān)護老年患者的血藥濃度及藥物效應(yīng)，對優(yōu)化美羅培南的給藥方案，提高藥效，減少毒副反應(yīng)有重要價值。

綜上所述，利用TDM 可優(yōu)化美羅培南治療ICU 老年患者膿毒血癥的臨床療效，降低病死率、實現(xiàn)PK∕PD 目標(biāo)，提高臨床治愈率和微生物治愈率。