陳杰 鄭穎 廖琳 劉文瑞 郭玥 段連香 路建饒 葉景華

【摘 要】目的：觀察塞來昔布聯合二黃膏外敷治療瘀熱阻滯型急性痛風性關節(jié)炎的臨床療效。方法：將140例急性痛風性關節(jié)炎患者按照隨機數字表法分為治療組和對照組，每組70例。在基礎治療的同時，對照組予塞來昔布膠囊每次200 mg，每日2次，口服;治療組予塞來昔布膠囊每日200 mg，每日1次，口服，同時加用二黃膏局部外敷疼痛部位。2組均以7 d為1個療程。在0，3，7 d采用疼痛視覺模擬評分法（VAS）評價疼痛情況，治療前后檢測紅細胞沉降率（ESR）、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、巨噬細胞遷移抑制因子（MIF）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、前列腺素E2（PGE2）、白三烯B4（LTB4）水平。結果：共有128例完成研究，其中治療組65例，對照組63例。治療組臨床治愈36例，顯效21例，有效5例，無效3例，總有效率為95.38%;對照組臨床治愈14例，顯效18例，有效18例，無效13例，總有效率為79.36%。2組比較，差異有統計學意義（P < 0.05）。2組在治療3，7 d時VAS評分較治療前均有改善（P < 0.05），且治療組優(yōu)于對照組（P < 0.05）。治療7 d后，2組ESR、MCP-1、MIF、IL-6、TNF-α、PGE2、LTB4較治療前均有改善（P < 0.05），且治療組改善程度優(yōu)于對照組（P < 0.05）。結論：聯合使用二黃膏局部外敷可以減少急性痛風性關節(jié)炎發(fā)作時塞來昔布的用量，同時提高緩解率，縮短疼痛緩解時間，減輕炎癥反應，療效優(yōu)于單用雙倍劑量的塞來昔布，且簡單易用，值得臨床推廣。

【關鍵詞】 痛風性關節(jié)炎;急性期;二黃膏;塞來昔布;瘀熱阻滯型;臨床療效

Clinical Observation on Celecoxib Combined with Erhuang Ointment（二黃膏）in the Treatment of 65 Casesof Acute Gouty Arthritis of Static Heat Obstructing Type

CHEN Jie，ZHENG Ying，LIAO Lin，LIU Wen-rui，GUO Yue，DUAN Lian-xiang，LU Jian-rao，YE Jing-hua

【ABSTRACT】Objective：To observe the clinical efficacy of celecoxib combined with Erhuang ointment（二黃膏）in the treatment of acute gouty arthritis of static heat obstructing type.Methods：One hundred and forty patients with acute gouty arthritis were randomly divided into a treatment group and a control group，70 cases in each.On the basis of treatment，the control group was given celecoxib capsules（200 mg），twice a day;the treatment group was given them（200 mg），once a day，and external application of Erhuang ointment，7 days as a course of treatment for both groups.Visual analogue scale（VAS）was used to evaluate pain at the first，third and seventh days.Levels of erythrocyte sedimentation rate（ESR），monocyte chemoattractant protein-1（MCP-1），macrophage migration inhibitory factor（MIF），interleukin-6（IL-6），tumor necrosis factor-α（TNF-α），prostaglandin E2（PGE2）and leukotriene B4（LTB4）were detected before and after treatment.Results：A total of 128 cases completed in the study，including?65 cases in the treatment group and 63 cases in the control group.In the treatment group，36 cases were recovered，21 cases were markedly effective，5 cases were effective and 3 cases were ineffective，with a total effective rate of 95.38%;in the control group，14 cases were recovered，18 cases were markedly effective，18 cases were effective and 13 cases were ineffective，with a total effective rate of 79.36%.The difference between the two groups was statistically significant（P < 0.05）.The VAS scores of the two groups were improved at the 3 and 7 days after treatment（P < 0.05），and the treatment group was better than the control group（P < 0.05）.

After 7 days of treatment，ESR，MCP-1，MIF，IL-6，TNF-α，PGE2 and LTB4 were improved in both groups（P < 0.05），and the improvement degree in the treatment group was better than that in the control group（P < 0.05）.Conclusion：Combined use of Erhuang ointment can reduce the dosage of celecoxib in acute gouty arthritis attack，improve the remission rate，shorten the pain relief time，and reduce the inflammatory reaction.The curative effect of the combination is better than single use of double dose of celecoxib，simple，easy to use and worthy of clinical promotion.

【Keywords】 gouty arthritis;acute stage;Erhuang ointment（二黃膏）;celecoxib;static heat obstructing type;clinical efficacy

痛風（gout）是尿酸鹽沉積在關節(jié)所致的晶體相關性關節(jié)病，與嘌呤代謝紊亂和（或）尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關[1]。急性痛風性關節(jié)炎（acute gouty arthritis，AGA）是痛風最常見的首發(fā)癥狀，臨床表現以關節(jié)紅腫熱痛，以及活動受限為主，嚴重者可出現關節(jié)畸形、腎臟損害等病癥。上海市名中醫(yī)葉景華教授出生于中醫(yī)世家，早年畢業(yè)于上海中醫(yī)學院，師從名醫(yī)丁濟萬，他一直倡導中醫(yī)外治技術在雜病中的應用，對于瘀熱阻滯型AGA，創(chuàng)制二黃膏局部外敷，療效顯著。筆者在臨床中運用塞來昔布聯合二黃膏外敷治療AGA患者，現總結報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2018年11月至2020年2月在上海市中醫(yī)藥大學附屬第七人民醫(yī)院腎病科痛風專病門診就診的AGA患者140例，按照隨機數字表法分為治療組和對照組，每組70例。治療組男66例，女4例;年齡31～68歲，平均（45.31±13.52）歲;病程1～3 d，平均（1.31±0.02）d。對照組男67例，女3例;年齡33～70歲，平均（47.32±12.45）歲;病程1～3 d，平均（1.44±0.03）d。2組患者在性別、年齡、病程等方面比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 按照2015年美國風濕病學會（ACR）和歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）制定的痛風分類標準。

1.2.2 中醫(yī)證型標準 按照《中醫(yī)內科病證診斷療效標準》[2]痛風瘀熱阻滯型：關節(jié)紅腫刺痛，局部腫脹變形，屈伸不利，肌膚色紫暗，按之稍硬，病灶周圍或有塊瘰硬結，肌膚干燥，皮色暗黧。舌質紫暗或有瘀斑，苔薄黃，脈細澀或沉弦。

1.3 納入標準 ①符合上述西醫(yī)診斷標準和中醫(yī)證型標準;②年齡18～60歲;③入組前，視覺模擬評分法（VAS）評分≥1分;③患者簽署知情同意書，自愿參加試驗。

1.4 排除標準 ①合并心腦血管、肝腎功能、造血系統、活動性消化道出血或其他嚴重疾病者;②有免疫性疾病者;③晚期關節(jié)重度畸形、僵硬者;④由于精神障礙不能充分知情同意者;⑤過敏體質者;⑥妊娠或哺乳期婦女;⑦局部皮膚破損者。

2 方 法

2.1 治療方法 基礎治療：嚴重時臥床休息，抬高患肢;低嘌呤飲食，禁止飲酒;飲水足量。對照組在基礎治療上予塞來昔布膠囊（輝瑞制藥有限公司，生產批號DA7672，規(guī)格200 mg），每次200 mg，每日2次，口服。治療組在基礎治療上予塞來昔布膠囊（輝瑞制藥有限公司，生產批號DA7672，規(guī)格200 mg），每次200 mg，每日1次，口服;同時加用二黃膏局部外敷疼痛部位，每次外敷4 h，每日換藥2次。二黃膏制備方法：黃梔子、生大黃、紅花、丁香、肉桂、芒硝，按4∶5∶2∶1∶1∶5比例打粉，以甘油調成糊狀。使用時，將二黃膏均勻攤于紗布上，厚約3 mm，貼于患處。2組療程均為7 d。

2.2 觀察指標 分別在治療前和治療7 d時檢測

2組患者紅細胞沉降率（ESR）、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、巨噬細胞遷移抑制因子（MIF）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、前列腺素E2（PGE2）、白三烯B4（LTB4）。分別在治療前和治療3，7 d時判定疼痛VAS評分。VAS評分要求患者在10分制的標尺上進行疼痛自評，用0～10代表不同程度的疼痛，0分為無痛，10分為劇痛。

2.3 療效評定標準 按照《中藥新藥臨床研究指導原則》中療效評定標準[3]。臨床治愈：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%。顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少70%～ < 95%。有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均有改善，證候積分減少30%～ < 70%。無效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均無明顯改善，證候積分減少 < 30%。

2.4 統計學方法 采用SPSS 22.0軟件進行統計分析。計量資料以表示，采用t檢驗;計數資料采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

3 結 果

在研究過程中，對照組5例、治療組2例因疼痛不能忍受改用激素治療予以剔除，另有對照組2例、治療組3例失訪。結果共有128例完成研究，其中治療組65例，對照組63例。

3.1 2組患者臨床療效比較 治療組總有效率為95.38%，對照組總有效率為79.36%，2組比較，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表1。

3.2 2組患者治療前后VAS評分比較 治療3，7 d后，2組VAS評分較治療前均有改善（P < 0.05），且治療組優(yōu)于對照組（P < 0.05）。見表2。

3.3 2組患者治療前后ESR、MCP-1、MIF、IL-6、TNF-α、PGE2、LTB4比較 治療7 d后，2組ESR、MCP-1、MIF、IL-6、TNF-α、PGE2、LTB4較治療前均有改善（P < 0.05），且治療組改善程度優(yōu)于對照組（P < 0.05）。見表3。

4 討 論

痛風是由于嘌呤代謝紊亂，以高尿酸血癥、AGA反復發(fā)作、痛風石沉積、慢性痛風性關節(jié)炎和關節(jié)畸形、腎實質性病變和尿酸石形成為特征的病癥[4]。AGA首要治療目標是盡早（24 h以內）予以抗炎止痛[1]，主要藥物有非甾體抗炎藥（NSAIDs）、秋水仙堿和糖皮質激素。但實際臨床應用往往會出現療效不一的情況，且這3類藥物常出現消化道癥狀、肝腎功能受損等不良反應，尤其是增大劑量后更容易出現，限制了臨床應用，所以患者往往會尋求中醫(yī)藥治療。

“痛風”之名始于金元，朱丹溪在《格致余論·痛風論》云：“痛風者，四肢百節(jié)走痛，方書謂之白虎歷節(jié)風證是也。”對于痛風的病因病機，中醫(yī)的認識是一個循序漸進的過程?！端貑枴け哉撈分性疲骸帮L寒濕三氣雜至，合而為痹也。其風氣勝者為行痹，寒氣勝者為痛痹，濕氣勝者為著痹也?！闭J為本病由感受外邪而發(fā)?！督饏T要略》則記載：“少陰脈浮而弱，弱則血不足，浮則為風，風血相搏，即疼痛如掣。”提出肝腎不足、氣血虧虛是發(fā)病的內在因素，風寒濕邪是致病的外在因素，同時又云：“盛人脈澀小，短氣，自汗出，歷節(jié)疼，不可屈伸，此皆飲酒汗出當風所致。”認識到飲酒是發(fā)病的一大誘因。朱丹溪《格致余論》云：“彼痛風者，大率因血受熱已自沸騰，其后或涉冷水，或立濕地，或扇取涼，或臥當風。寒涼外搏，熱血得寒，污濁凝澀，所以作痛，夜則痛甚，行于陰也?！闭J為本病由于體內本有熱邪郁積，再感受風寒濕后而發(fā)。張景岳《景岳全書》云：“自內而致者以肥甘過度……而日見腫痛?！闭J為痛風的發(fā)作與進食膏粱厚味有關。現代醫(yī)家認為，痛風病因病機主要由于先天不足，正氣虧虛，經脈失養(yǎng);或濕濁排泄減少，留滯經脈;或脾運失司，痰濁凝滯關節(jié);或感受外邪，邪痹經脈，氣血運行不暢，致關節(jié)、筋骨、肌肉疼痛、腫脹、紅熱、麻木、重著、屈伸不利而成本病[4]。

葉景華教授從醫(yī)70余年，善于腎病及雜病的治療。他認為，痛風病雖有內在因素，但其急性發(fā)作主要還是由于風寒濕熱之邪侵入絡脈、肌肉關節(jié)，導致血瘀、痰濁滯留，經脈不通，不通則痛，故臨床可見肌肉、關節(jié)疼痛，病久瘰塊形成則關節(jié)畸形。在治療上葉景華教授提出，當以祛風化瘀利濕為主要原則，采用威靈仙、衛(wèi)矛、制大黃、虎杖、萆薢等藥物為基本方加減[5]。此外，除了內服，葉景華教授特別注重外用藥物的運用;他認為外用藥物操作簡單、效果顯著且無不良反應，可以直接作用于疼痛部位，使藥物快速被肌膚吸收，更有助于急性癥狀紅腫熱痛的控制。葉景華教授根據痛風性關節(jié)炎急性發(fā)作時的特點，創(chuàng)制了二黃膏局部外敷法。二黃膏方中黃梔子涼血解毒、清熱利濕，生大黃瀉火通便、破積行瘀，兩者合用，清熱解毒、消腫止痛，共為君藥?，F代藥理研究證實，梔子有降尿酸作用，其機制主要是有效成分梔子苷和西紅花苷-Ⅰ對黃嘌呤氧化酶（XOD）的活性產生抑制作用[6]。大黃提取物能降低小鼠血清尿酸水平和肝臟中XOD活性[7]，大黃有效成分大黃酸能抑制炎癥靶向蛋白p38、PI3K7、JAK2，進而阻礙炎癥信號傳遞影響下游蛋白的表達，發(fā)揮抗炎作用[8]。芒硝清熱解毒、活血化瘀、散結消腫，是為臣藥，研究表明，芒硝外敷可加快淋巴循環(huán)，增強網狀內皮細胞吞噬功能，減少局部白細胞浸潤，減輕炎性反

應[9]。紅花活血化瘀，是為佐藥，現代藥理研究表明，紅花黃素通過抗氧化作用、調節(jié)一氧化氮合成、拮抗血小板活化因子和調節(jié)免疫應答等途徑發(fā)揮抗炎作用，同時紅花黃素還具有改善微循環(huán)、鎮(zhèn)痛和抑制關節(jié)軟骨退行性改變的作用[10]。肉桂溫通經脈、增強活血，亦為佐藥，肉桂醛是肉桂的主要成分，體外實驗表明，肉桂醛能夠抑制Toll樣受體4

的寡聚化，下調環(huán)氧合酶-2、β干擾素的表達，亦能夠抑制IL-1M誘導的炎癥反應[11]。丁香性溫，其有效成分丁香苷能明顯抑制佐劑性關節(jié)炎大鼠繼發(fā)性足腫脹，恢復IL-1β、TNF-α水平，減輕炎癥反應[12];另外，丁香揮發(fā)油中有效成分丁香酚類化合物可以使蛋白質變性，能夠影響細胞膜磷脂，從而改變細胞膜磷脂的滲透性，促進藥物從皮膚吸收，故為使藥。

塞來昔布是《2016中國痛風診療指南》[1]推薦治療痛風的非甾體抗炎藥，雖然不良反應少，但仍會引起皮疹、消化道出血、心律失常等不良反應;尤其對于腎功能損傷的患者，需要根據腎小球濾過率減量服用或者禁用。本研究采用每日200 mg總劑量塞來昔布聯合二黃膏局部外敷與單用每日400 mg總劑量塞來昔布比較，結果顯示，治療組7 d后總有效率優(yōu)于對照組（P < 0.05），且治療組在3，7 d時疼痛VAS評分明顯低于對照組（P < 0.05）;與對照組比較，治療組癥狀在7 d內得到迅速緩解。而從治療前后炎癥指標ESR、MCP-1、MIF、IL-6、TNF-α、PGE2、LTB4來看，治療組炎癥狀態(tài)的緩解情況也優(yōu)于對照組。綜上所述，使用二黃膏局部外敷治療AGA可以減少塞來昔布的用量，同時提高緩解率，縮短疼痛緩解時間，減輕炎癥反應，療效優(yōu)于單用雙倍劑量的塞來昔布;且由于是外用藥物，二黃膏在胃腸道反應、肝腎損害、心血管事件等方面的風險較小，簡單易用，值得臨床推廣。

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收稿日期：2020-09-19;修回日期：2020-11-05