時(shí)偉峰

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)第一臨床學(xué)院，沈陽(yáng)110001

0 引 言

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤[1]。在每年新發(fā)的乳腺癌病例中，大約有3%～10%在診斷時(shí)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。在早期乳腺癌患者中，有30%～40%會(huì)發(fā)展為晚期乳腺癌，而晚期乳腺癌患者的5年生存率僅為20%，中位總生存期為2～3年[2]。按傳統(tǒng)的分子分型法，乳腺癌可分為人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）過(guò)表達(dá)型（ER/PR-，HER2+）、雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、HER2三陰型（ER/PR-，HER2-）、Luminal A 型（ER/PR+，HER2-）、Luminal B 型（ER/PR+，HER2+）[3]。大約70%的乳腺癌患者的受體表現(xiàn)為ER/PR+[4]。而HR+/HER2-型占所有乳腺癌病例的60%～65%[5]。內(nèi)分泌治療是HR+型乳腺癌的有效治療方式。多年來(lái)，由于內(nèi)分泌治療的有效性和良好的安全性，輔助進(jìn)行內(nèi)分泌治療是HR+型乳腺癌患者的首選治療方法[6]。對(duì)于HR+型乳腺癌患者，不論其年齡、淋巴結(jié)狀態(tài)如何，或是否應(yīng)用輔助化療，術(shù)后都應(yīng)考慮輔助內(nèi)分泌治療。用于乳腺癌內(nèi)分泌治療的傳統(tǒng)藥物有3 種。一是選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（selective estrogen receptor modulators，SERMs），如他莫昔芬（TAM），其可與雌激素競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合雌激素受體從而抑制其功能，主要用于絕經(jīng)前后女性HR+型乳腺癌的內(nèi)分泌治療。二是非甾體類芳香化酶抑制劑（nonsteroidal aromatase inhibitor，NSAI），如來(lái)曲唑、阿那曲唑、依西美坦，其通過(guò)抑制組織內(nèi)芳香化酶的活性從而阻止雌激素合成，減少雌激素的生成，主要用于絕經(jīng)后女性HR+型乳腺癌的內(nèi)分泌治療。三是選擇性雌激素受體下調(diào)劑（selective estrogen receptor degrader，SERDs），如氟維司群（Fulvestrant），其通過(guò)下調(diào)雌激素受體并減少其作用，主要用于絕經(jīng)后女性HR+型乳腺癌的內(nèi)分泌治療。

內(nèi)分泌治療同樣也是HR+型晚期乳腺癌的治療基礎(chǔ)，是HR+/HER2-進(jìn)展期乳腺癌的一線推薦治療方案[7]。然而，由于基于單藥的內(nèi)分泌治療會(huì)誘導(dǎo)內(nèi)在耐藥性和獲得性耐藥性，可能會(huì)導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)[8]。因此，迫切需要探索聯(lián)合治療策略，以阻止耐藥性并改善HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的生存獲益。細(xì)胞周期素依賴激酶4/6（cyclin dependent kinase 4/6，CDK4/6）抑制劑已被美國(guó)食品藥品管理局（food and drug administration,FDA）批準(zhǔn)用于晚期乳腺癌的一線及二線治療。CDK4/6 抑制劑是新型靶向治療藥物，與內(nèi)分泌單一療法相比，CDK4/6 抑制劑和內(nèi)分泌治療聯(lián)合可顯著延長(zhǎng)HR+/HER2-型晚期乳腺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期[9]。第一代CDK 抑制劑是Flavopiridol(Alvocidib)，其是一種泛CDK 抑制劑，因其有限的療效和不可耐受的毒性而導(dǎo)致相關(guān)研發(fā)被終止[10]。第二代被FDA 批準(zhǔn)上市的CDK抑制劑包括Palbociclib（帕博西尼），Ribociclib（瑞博西林）和Abemaciclib（?，斘髁郑沁x擇性CDK4/6抑制劑，最近的臨床研究結(jié)果表明，其與內(nèi)分泌治療聯(lián)合應(yīng)用，可以顯著提高臨床療效[11]。本文中，對(duì)上述3 種CDK4/6 抑制劑的主要臨床研究進(jìn)行綜述，并介紹其在臨床應(yīng)用中的主要不良反應(yīng)。

1 CDK4/6 抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療HR+/HER2-型乳腺癌的臨床研究

1.1 帕博西尼（Palbociclib）

帕博西尼（Palbociclib），商品名為愛(ài)博新（Ibrance），是全球首個(gè)上市的CDK4/6 抑制劑[12]。2015年2個(gè)月，美國(guó)FDA 根據(jù)針對(duì)PALOMA-1 的二期臨床研究結(jié)果[13]，加速批準(zhǔn)Palbociclib 聯(lián)合來(lái)曲唑一線治療絕經(jīng)后HR+/HER2-型晚期乳腺癌。此后，F(xiàn)DA又根據(jù)PALOMA-3 的三期臨床研究結(jié)果[14]，批準(zhǔn)Palbociclib 聯(lián)合氟維司群治療絕經(jīng)后既往內(nèi)分泌治療后疾病進(jìn)展的ER+/HER2-型晚期乳腺癌[15]。

隨機(jī)二期臨床試驗(yàn)PALOMA-1/TRIO-18 研究對(duì)比了Palbociclib+來(lái)曲唑、來(lái)曲唑單藥在未曾接受過(guò)系統(tǒng)治療的ER+/HER2-型晚期乳腺癌患者中的療效，Palbociclib+來(lái)曲唑組、來(lái)曲唑單藥組患者的無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）分別為20.2 和10.2 個(gè)月[13,16-17]。根據(jù)PALOMA-1 的研究結(jié)果，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)將Palbociclib 與來(lái)曲唑聯(lián)合用于ER+/HER2-絕經(jīng)后晚期乳腺癌的一線治療[18]。而三期臨床試驗(yàn)PALOMA-2 證實(shí)了Palbociclib+來(lái)曲唑的臨床療效，Palbociclib+來(lái)曲唑、來(lái)曲唑單藥組患者的中位PFS分別為24.8 和14.5 個(gè)月（風(fēng)險(xiǎn)比=0.58，P<0.001）[19]。在三期臨床試驗(yàn)PALOMA-3 中，研究者將患者按2∶1 的比例隨機(jī)分配到氟維司群+Palbociclib組和氟維司群+安慰劑組，患者為絕經(jīng)狀態(tài)下經(jīng)內(nèi)分泌治療復(fù)發(fā)或進(jìn)展的HR+/HER2-型晚期乳腺癌患者；結(jié)果顯示，氟維司群+Palbociclib 組患者的中位PFS 為9.5 個(gè)月，氟維司群+安慰劑組的中位PFS為4.6 個(gè)月（風(fēng)險(xiǎn)比=0.46，P<0.001）[20]。2016年2個(gè)月，基于三期臨床試驗(yàn)PALOMA-3 的研究結(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)擴(kuò)大適應(yīng)癥，即批準(zhǔn)Palbociclib+氟維司群用于二線治療HR+/HER2-型晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者[21]。在PALOMA-2 試驗(yàn)后的另外15 個(gè)月的后期隨訪結(jié)果顯示，與安慰劑+來(lái)曲唑相比，Palbociclib+來(lái)曲唑持續(xù)改善了所有臨床相關(guān)亞組患者的PFS，并在不減少其使用時(shí)間的情況下，大大延遲了化療的啟動(dòng)時(shí)間（Palbociclib+來(lái)曲唑、安慰劑+來(lái)曲唑組分別為40.4 和29.9 個(gè)月）；同時(shí)，藥物的安全性良好且患者的生活質(zhì)量得以維持，這為長(zhǎng)期影響患者預(yù)后提供了早期證據(jù)[22]。分析PALOMA-3 試驗(yàn)的生存數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，在410 位對(duì)既往內(nèi)分泌治療敏感的HR+/HER2-型晚期乳腺癌患者中，Palbociclib+氟維司群組患者的中位總生存期為39.7 個(gè)月，而安慰劑+氟維司群組的中位總生存期為29.7 個(gè)月。同時(shí)，兩組的后續(xù)化療啟動(dòng)時(shí)間也存在不同，Palbociclib+氟維司群組患者接受化療的中位時(shí)間為17.6 個(gè)月，而安慰劑+氟維司群組為8.8 個(gè)月（P<0.001）。因此，對(duì)于既往內(nèi)分泌治療敏感的HR+/HER2-型晚期乳腺癌患者，使用Palbociclib+氟維司群治療比使用安慰劑+氟維司群治療能獲得更長(zhǎng)的總生存期[23]。

1.2 瑞博西林（Ribociclib）

瑞博西林（Ribociclib），商品名為Kisqali，已獲批用于一線聯(lián)合來(lái)曲唑治療絕經(jīng)狀態(tài)下的HR+/HER2-型晚期或轉(zhuǎn)移乳腺癌，及與氟維司群聯(lián)合用于一、二線治療絕經(jīng)后HR+/HER2-型晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌[24-25]。二期臨床試驗(yàn)MONALEESA-1 結(jié)果表明，來(lái)曲唑+Ribociclib 在絕經(jīng)后HR+/HER2-型乳腺癌患者中的耐受性良好，治療后未觀察到3/4 級(jí)不良事件[26]。MONALEESA-2 是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的三期臨床試驗(yàn)，其中668例未曾接受過(guò)系統(tǒng)治療的HR+/HER2-型晚期乳腺癌患者按1∶1隨機(jī)分配，分別接受Ribociclib+來(lái)曲唑、安慰劑+來(lái)曲唑治療。其結(jié)果表明，聯(lián)合使用Ribociclib 可使患者的PFS 從16 個(gè)月提高到25.3 個(gè)月，客觀緩解率(objective response rate，ORR)分別為52.7%和37.1%（風(fēng)險(xiǎn)比=0.56，P<0.001）[27-28]?；诖隧?xiàng)研究成果，2017年3月FDA 批準(zhǔn)將Ribociclib 聯(lián)合來(lái)曲唑用于絕經(jīng)后HR+/HER2-型晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的一線治療[28-29]。在三期臨床試驗(yàn)MONALEESA-3中，研究者讓絕經(jīng)后的HR+/HER2-型晚期乳腺癌患者接受Ribociclib+氟維司群、安慰劑+氟維司群治療，結(jié)果顯示Ribociclib+氟維司群組患者的中位PFS 為20.5 個(gè)月，安慰劑組為12.8 個(gè)月，ORR分別為40.9%和28.7%（風(fēng)險(xiǎn)比=0.593，P<0.001）[30]。基于此研究結(jié)果，2018年7月FDA 批準(zhǔn)將Ribociclib 聯(lián)合氟維司群用于絕經(jīng)后HR+/HER2-型晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的一線或二線治療。MONALEESA-7是另一項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)，用于評(píng)估Ribociclib 或安慰劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療藥物（TAM 或NSAI）和戈舍瑞林一線治療絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期HR+/HER2-型晚期乳腺癌患者的療效。該研究結(jié)果表明，Ribociclib 聯(lián)合組患者的中位PFS 為23.8 個(gè)月，安慰劑聯(lián)合組為13.0 個(gè)月，ORR分別為51%和36%（風(fēng)險(xiǎn)比=0.55，P<0.001）[31]。對(duì)MONALEESA-3 臨床試驗(yàn)的總生存結(jié)果進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，Ribociclib+氟維司群組患者的42 個(gè)月總生存率為57.8%，安慰劑+氟維司群組為45.9%（P<0.005）。因此，對(duì)于HR+/HER2-型晚期乳腺癌患者，用Ribociclib+氟維司群治療比用安慰劑+氟維司群具有明顯的總生存獲益[32]。對(duì)MONALEESA-7臨床試驗(yàn)的總生存結(jié)果進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)使用內(nèi)分泌治療相比，Ribociclib+內(nèi)分泌治療可顯著延長(zhǎng)患者的總生存期，其中Ribociclib+內(nèi)分泌治療組患者的42 個(gè)月總生存率為70.2%，而安慰劑+內(nèi)分泌治療組為46.0%（P<0.01）[33]。

1.3 玻瑪西林(Abemaciclib)

?，斘髁?Abemaciclib)，商品名為Verzenio，在2017年被FDA 批準(zhǔn)與氟維司群聯(lián)合用于內(nèi)分泌治療及化療后進(jìn)展的HR+/HER2-型晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的二線治療。2018年Abemaciclib 獲批用于與芳香化酶抑制劑聯(lián)和用于絕經(jīng)后HR+/HER2-型晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療[34]。MONARCH-1 是第一項(xiàng)報(bào)告Abemaciclib 單藥活性的二期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)價(jià)Abemaciclib 在HR+/HER2-型轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中作為單一治療藥物的有效性和安全性，該研究中，共入組132例既往接受過(guò)包括化療在內(nèi)的多次治療失敗的晚期乳腺癌患者。其結(jié)果顯示，Abemaciclib 單藥組患者的ORR 達(dá)到19.7%，臨床獲益率為42.4%，中位PFS 為6.0 個(gè)月，中位總生存期為17.7 個(gè)月[35]。MONARCH-2 是一項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)，其評(píng)價(jià)Abemaciclib 或安慰劑聯(lián)合氟維司群用于內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的HR+/HER2-型晚期乳腺癌患者二線治療的效果，入組患者按2∶1 隨機(jī)接受Abemaciclib+氟維司群、安慰劑+氟維司群。結(jié)果顯示，Abemaciclib+氟維司群組患者的中位PFS 為16.4 個(gè)月，而安慰劑+氟維司群組為9.3 個(gè)月，ORR分別為48%和21%[36]?；贛ONARCH-2 的研究結(jié)果，2017年9月FDA 批準(zhǔn)Abemaciclib 聯(lián)合氟維司群用于HR+/HER2-型晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的二線治療。根據(jù)MONARCH-1 的結(jié)果，Abemaciclib還被FDA 批準(zhǔn)作為單藥用于治療HR+/HER2-型晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌[37]。MONARCH-3 是一項(xiàng)隨機(jī)三期臨床試驗(yàn)，其中493例未接受過(guò)系統(tǒng)治療的絕經(jīng)后HR+/HER2-型晚期乳腺癌患者按2∶1 隨機(jī)接受Abemaciclib+阿那曲唑/來(lái)曲唑、安慰劑+阿那曲唑/來(lái)曲唑治療，Abemaciclib 聯(lián)合組患者的中位PFS（28.2 個(gè)月）明顯長(zhǎng)于安慰劑聯(lián)合組（14.8 個(gè)月），ORR分別為61%和46%[38]。根據(jù)MONARCH-3 的研究結(jié)果，F(xiàn)DA 在2018年8月批準(zhǔn)Abemaciclib 與NSAI聯(lián)合用于絕經(jīng)后HR+/HER2-型晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療[37]。對(duì)MONARCH-2 臨床試驗(yàn)的總體生存結(jié)果研究后發(fā)現(xiàn)，對(duì)于內(nèi)分泌治療進(jìn)展的HR+/HER2-型晚期乳腺癌患者，Abemaciclib+氟維司群組的中位總生存期為46.7 個(gè)月，而安慰劑+氟維司群組的中位總生存期為37.3 個(gè)月（P=0.01）；Abemaciclib+氟維司群組、安慰劑+氟維司群組患者的中位再次疾病進(jìn)展時(shí)間分別為23.1 個(gè)月和20.6 個(gè)月，中位開(kāi)始化療時(shí)間分別為50.2 個(gè)月和22.1 個(gè)月），中位無(wú)化療生存時(shí)間分別為25.5 個(gè)月和18.2 個(gè)月?？梢?jiàn)，Abemaciclib 大大延遲了后續(xù)化療的啟動(dòng)時(shí)間[39]。

2 CDK4/6 抑制劑的不良反應(yīng)

2.1 CDK4/6 抑制劑的不良反應(yīng)比較

目 前，Palbociclib、Ribociclib、Abemaciclib 這3種CDK4/6 抑制劑均顯示出顯著的臨床療效[40]。但是，在不同研究的亞組之間回顧性分析并比較這3種CDK4/6 抑制劑的區(qū)別較為困難，因?yàn)槊總€(gè)研究都有不同的設(shè)計(jì)和不同的患者人群等。相關(guān)研究結(jié)果顯示，這3 種CDK4/6 抑制劑的患者耐受性良好，但在毒性方面存在一些差異，其中Palbociclib 和Ribociclib 主要有血液學(xué)毒性，Abemaciclib 主要有胃腸道毒性而血液學(xué)毒性相對(duì)不明顯[15]。因此，可根據(jù)這3 種CDK4/6 抑制劑的毒副反應(yīng)特點(diǎn)，依據(jù)不同患者的情況選擇用藥。

中性粒細(xì)胞減少是Palbociclib 的主要不良反應(yīng)，常導(dǎo)致不能完成連續(xù)給藥或需要調(diào)整藥物劑量[41]。與Palbociclib 一樣，中性粒細(xì)胞減少也是Ribociclib 的主要不良反應(yīng)。但是，Ribociclib 導(dǎo)致QT 間期延長(zhǎng)和肝膽毒性也同樣值得注意[42]。Abemaciclib 的血液學(xué)毒性相對(duì)不常見(jiàn)，其不良反應(yīng)主要為胃腸道不良反應(yīng)，包括腹瀉、惡心、嘔吐等，其中腹瀉最為常見(jiàn)，可通過(guò)給予患者止瀉藥物或降低藥物劑量進(jìn)行處理[43]。研究結(jié)果表明，Palbociclib的常見(jiàn)3/4 級(jí)不良反應(yīng)（≥20%）是中性粒細(xì)胞減少（54%）、白細(xì)胞減少（51%）和淋巴細(xì)胞減少（30%）[44]；Ribociclib 的常見(jiàn)3/4 級(jí)不良反應(yīng)（≥20%）是中性粒細(xì)胞減少（27%）[44]；Abemaciclib 的常見(jiàn)3/4級(jí)不良反應(yīng)（≥20%）是白細(xì)胞減少（28%）、中性粒細(xì)胞減少（27%）和腹瀉（20%）[35]。

接下來(lái)分析3 種CDK4/6 抑制劑所呈現(xiàn)不同毒性的內(nèi)在機(jī)制。CDK4 對(duì)于乳腺腫瘤的發(fā)生非常重要，而CDK6 在造血干細(xì)胞分化中起關(guān)鍵作用[42]。Palbociclib 和Ribociclib 可抑制CDK4 和CDK6，由于CDK6 在造血干細(xì)胞分化中起關(guān)鍵作用，因此對(duì)CDK6 的抑制可能導(dǎo)致骨髓抑制（如中性粒細(xì)胞減少）并有累積劑量效應(yīng)。而Abemaciclib 對(duì)CDK4 的抑制作用比對(duì)CDK6 的抑制作用高14 倍，因此其導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少作用，即對(duì)骨髓抑制的程度相對(duì)較小，與Palbociclib 和Ribociclib 相比，Abemaciclib對(duì)中性粒細(xì)胞的抑制作用降低50%[45]。此外，與Palbociclib 和Ribociclib 僅能抑制CDK4 和CDK6不同，Abemaciclib 對(duì)CDK9 也具有額外的抑制作用[46]。這種針對(duì)CDK9 的作用可以部分解釋MONARCH-1臨床試驗(yàn)[47]中顯示的Abemaciclib 單藥的臨床療效，以及特定的胃腸道毒性[37]。

2.2 CDK4/6 抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療的不良反應(yīng)

多年來(lái)，內(nèi)分泌治療在臨床應(yīng)用中表現(xiàn)出良好的安全性，CDK4/6 抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療的常見(jiàn)不良反應(yīng)與CDK4/6 抑制劑單藥治療的常見(jiàn)不良反應(yīng)基本表現(xiàn)一致?？赡軙?huì)影響Palbociclib、Ribociclib聯(lián)合內(nèi)分泌治療臨床應(yīng)用的常見(jiàn)3/4 級(jí)不良反應(yīng)（≥10%） 有中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少。而Abemaciclib 聯(lián)合內(nèi)分泌治療在臨床應(yīng)用中常見(jiàn)的3/4 級(jí)不良反應(yīng)（≥10%）有中性粒細(xì)胞減少和腹瀉（表1）。然而，與化療相比，CDK4/6 抑制劑的毒性反應(yīng)可以通過(guò)減少劑量和調(diào)整劑量來(lái)控制，因此通過(guò)常規(guī)臨床評(píng)估，早期、充分地監(jiān)測(cè)藥物副作用至關(guān)重要，這也是實(shí)現(xiàn)成功治療、最小化副作用和避免治療中斷的關(guān)鍵。

表1 CDK4/6 抑制劑臨床試驗(yàn)匯總

3 結(jié) 語(yǔ)

綜上所述，由于CDK4/6 在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展中的重要作用，CDK4/6 抑制劑徹底改變了HR+/HER2-型乳腺癌的治療模式。CDK4/6 抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療已成為HR+/HER2-型乳腺癌患者的新治療策略并顯著改善了患者的預(yù)后。Palbociclib、Ribociclib、Abemaciclib 均在美國(guó)獲批與NSAI 或氟維司群聯(lián)合用于HR+/HER2-型乳腺癌的一線或二線治療。Palbociclib 和Ribociclib 的最常見(jiàn)不良事件是血液學(xué)毒性，尤其是中性粒細(xì)胞減少，而腹瀉等胃腸道不良反應(yīng)更常見(jiàn)于Abemaciclib。雖然大量的臨床研究結(jié)果已證實(shí)CDK4/6 抑制劑的顯著療效，然而也有部分患者表現(xiàn)出耐藥，關(guān)于耐藥機(jī)制的研究目前還處于起步階段，其具體機(jī)制和疾病進(jìn)展后CDK4/6 抑制劑的作用，還需要繼續(xù)研究與探討。隨著CDK4/6 抑制劑在臨床上的廣泛應(yīng)用，需要更精確的研究來(lái)指導(dǎo)乳腺癌的個(gè)體化治療以及CDK4/6抑制劑與其他藥物的聯(lián)合，以進(jìn)一步改善晚期乳腺癌患者的生存獲益。