鄧丹琪，楊濱賓

（昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院皮膚性病/風濕免疫科，云南 昆明 650101）

紅斑狼瘡（lupus erythematosus，LE）是一類慢性、反復發(fā)作的非器官特異性自身免疫病，其為病譜性疾病，70%～85%的患者有皮膚受累，其疾病譜的一端為皮膚型紅斑狼瘡（cutaneous lupus erythematosus，CLE），病變主要累及皮膚，另一端為系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE），病變可累及多系統(tǒng)和多臟器，幾乎全身各系統(tǒng)都可受累[1]。CLE 的臨床表現(xiàn)可從局限性的盤狀損害到全身泛發(fā)性的皮膚病變。目前，CLE 診斷主要依賴于臨床表現(xiàn)和實驗室檢查以及皮膚病理學檢查，皮膚紅斑狼瘡面積和嚴重程度指數(shù) （cutaneous lupus area and severity index，CLASI） 是衡量疾病活動和皮膚損害（皮損）的有效指標。

CLE 的發(fā)病機制涉及多種因素，包括遺傳、表觀遺傳學和環(huán)境因素，特別是紫外線的影響。CLE發(fā)病的分子機制與細胞因子級聯(lián)反應的免疫失調及細胞信號通路異常密切相關。目前，CLE 的一線治療藥物主要是抗瘧疾（抗瘧）藥物和糖皮質激素，而免疫抑制劑、沙利度胺和阿維A 可用于頑固性CLE 的治療。單克隆抗體靶向藥物，特別是近年的Ⅰ型干擾素（interferon Ⅰ，IFN-Ⅰ）抑制劑，其臨床試驗為難治性CLE 患者的治療帶來希望。目前，我國CLE 的診斷率不高，主要與臨床醫(yī)師缺乏規(guī)范的診療思路有關，加強臨床醫(yī)師對不同類型LE 皮損的認識，有助于早期診斷、正確治療及改善預后。本文就近年CLE 的發(fā)病機制研究新進展及診治流程進行闡述及總結。

流行病學研究

我國目前缺乏針對CLE 詳細的流行病學調查資料。在歐洲和美國，CLE 的發(fā)病率為4.2/10 萬，略高于SLE 的發(fā)病率（3/10 萬）。女性的發(fā)病率高于男性（5.8/10 萬比2.4/10 萬），發(fā)病年齡在30～69 歲之間。CLE 的患病率為70.4/10 萬，女性患病率亦較男性高 （85.1/10 萬比56.9/10 萬），患病年齡高峰在50～59 歲[2]。慢性皮膚型紅斑狼瘡(chronic cutaneous lupus erythematosus，CCLE)和亞急性皮膚型紅斑狼瘡 (subacute cutaneous lupus erythematosus，SCLE)患者因無重要臟器受累，預后大多良好，而急性皮膚型紅斑狼瘡 (acute cutaneous lupus erythematosus，ACLE) 患者的預后則取決于重要臟器的受累程度。

CLE 的發(fā)病機制

CLE 的發(fā)病機制涉及多因素，除上述提及的因素，還包括先天性和適應性免疫反應的異常。目前的觀點認為，CLE 的致病途徑除了樹突細胞激活、T細胞失調、細胞因子失衡、B 淋巴細胞缺陷和自身抗體產生外，還有紫外線照射刺激角質形成細胞產生固有免疫相關的細胞因子，并觸發(fā)細胞死亡，從而激活核酸信號通路?？傮w而言，目前開展的發(fā)病機制研究針對SLE 的相對較多，針對CLE 的則較少些，以下總結近年來的相關發(fā)病機制研究。

一、遺傳因素

1.TREX1 突變：CLE 常發(fā)生于家庭成員和雙胞胎之間，提示遺傳因素起重要作用。迄今為止，僅鑒定出一種CLE 單基因突變，這是一種罕見的以TREX1 突變?yōu)樘卣鞯募易逍詢霪彉蛹t斑狼瘡（chilblain lupus erythematosus，CHLE）[3]。TREX1 是一種細胞內3'-5'DNA 外切酶，TREX1 缺乏會導致細胞質DNA 在細胞內過度積累，繼而激活IFN-Ⅰ通路，誘導產生更多的CXC 趨化因子配體10（CXC motif chemokine ligand 10，CXCL10），從而引發(fā)強烈的自身免疫反應。TREX1 相關的家族性CHLE 患者，從出生起即存在核酸代謝障礙，與散發(fā)性發(fā)病的CHLE 患者相比，家族性CHLE 患者血清中IFN-Ⅰ和CXCL10 呈高表達，提示IFN-Ⅰ通路呈慢性、持續(xù)性的激活狀態(tài)[4]。

2.其他遺傳位點：研究者在不同的CLE 人群中還發(fā)現(xiàn)了一些其他的遺傳關聯(lián)、基因突變和基因多態(tài)性，如ITGAM 多態(tài)性與SLE 皮膚受累密切相關，其中ITGAM 的rs1143679 單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP） 與ACLE 和盤狀紅斑狼瘡（discoid lupus erythematosus，DLE）相關[5]。ITGAM 編碼Mac-1 整合素的CD11b 鏈，這是一種參與單核細胞、巨噬細胞及中性粒細胞相互作用的表面受體。整合素功能失調可能會阻止細胞的黏附和吞噬，從而導致細胞外基質的清除障礙和免疫系統(tǒng)的激活[2]。

最近一項全基因組研究發(fā)現(xiàn)了4 個新的CLE易感位點[6]。該研究共有183 例CLE 患者，其中CCLE 占44.8%，SCLE 占40.4%，腫脹性紅斑狼瘡（tumid lupus erythematosus，TLE）占14.2%，另有1 288 名健康對照者被納入研究，研究發(fā)現(xiàn)了4 個位于第6 號染色體主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex，MHC） 區(qū)的SNP 位點（rs2187668、rs9267531、rs4410767 和rs2187668）,都位于MHC 區(qū)域中涉及抗原呈遞、細胞凋亡、DNA處理和IFN 免疫應答等系統(tǒng)功能相關基因附近[6]。

二、環(huán)境因素

在遺傳易感人群中，不同的環(huán)境因素可以激活先天性和適應性免疫應答，并誘導CLE 皮膚病變的發(fā)展。紫外線照射是公認的CLE 激發(fā)因素，60%～80%的SLE 患者伴有光敏性皮膚病變[7]。一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，紫外線照射可上調CLE 患者皮膚中IFN 相關基因和MHC 相關基因的表達，但在健康個體皮膚中并未觀察到此現(xiàn)象[8]。紫外線照射會引發(fā)細胞損傷，促進炎癥反應，包括細胞死亡、活性氧釋放和異常的DNA 修飾[9]。在CLE 小鼠模型中，紫外線照射會導致角質形成細胞死亡，并引發(fā)其表面核抗原暴露增加，促進免疫復合物沉積，隨后被循環(huán)中的自身抗體識別。此外，紫外線照射會刺激肥大細胞釋放IFN-α、白細胞介素（interleukin,IL）-1、IL-6、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor,TNF）-α等多種炎癥因子，促進炎癥，損傷組織[10]。此外，紫外線照射能上調細胞內黏附分子的表達和CXCL10分泌，促進免疫細胞向皮膚歸巢[11]?？傊?，紫外線能通過細胞因子和黏附分子增加、T 淋巴細胞活化、細胞凋亡增加、DNA 甲基化異常等途徑誘發(fā)和加重CLE 的病理過程。

三、免疫因素

CLE 發(fā)病相關的免疫異常主要包括樹突細胞異常激活、T 淋巴細胞調節(jié)異常、細胞因子失衡、B淋巴細胞缺陷和自身抗體產生。

在CLE 患者中，皮膚損傷機制是抗上皮細胞毒性免疫反應，該反應促進細胞碎片的釋放并重新激活先天性免疫應答，從而導致炎癥的級聯(lián)反應。研究表明，角質形成細胞可通過自身產生IFN-Ⅰ和IFN-Ⅲ以及IFN 調節(jié)的炎癥細胞因子[IFN-α/β、IFN-λ1 （IL-29）、IFN-λ2 （IL-28a）、IFN-λ3（IL-28b）、TNF、IL-12 和IL-6]和趨化因子（CXCL9、CXCL10 和CXCL11）參與炎癥和自身免疫損傷[7,12]。

T 淋巴細胞、B 淋巴細胞、樹突細胞和巨噬細胞之間的相互作用是經IFN 分泌的大量細胞因子和趨化因子調節(jié)完成，其中CXCL10 發(fā)揮重要作用。這些促炎介質可通過趨化因子梯度來調節(jié)細胞對皮膚血管壁的黏附，并向表皮遷移，繼而細胞毒性效應細胞攻擊皮損處的角質形成細胞，導致角質形成細胞凋亡和炎癥細胞因子的表達、釋放，加劇了皮損處的炎癥。

CLE 的診斷流程及各分型的臨床特點及組織病理學表現(xiàn)

一、診斷

1.診斷流程：CLE 的診斷主要根據(jù)各型的臨床表現(xiàn)、組織病理學特征以及實驗室檢查等，具體診斷流程見圖1。對臨床表現(xiàn)典型的患者，經系統(tǒng)檢查排除SLE 后，則可以診斷為CLE；如果患者的臨床表現(xiàn)疑似，可以進行病理學檢查，同時進行系統(tǒng)檢查以排除SLE。當組織學檢查發(fā)現(xiàn)病理表現(xiàn)符合LE 但不確定，可行直接免疫熒光（direct immunofluorescence，DIF）檢測，如在皮損處表皮與真皮交界處見IgG、IgM、IgA 和（或）補體C3呈顆粒狀沉積，即為DIF 陽性，此時結合臨床表現(xiàn)即可確診或擬診CLE，再進一步探查患者有無全身受累。如患者的DIF 檢測結果呈非特異性表現(xiàn)或陰性，需進行個體化分析，觀察是否存在假陰性結果。在CLE 活動性皮損中，DIF 的陽性率較高；TLE 的DIF 陽性率低；在狼瘡性脂膜炎中，DIF 可顯示真皮脈管周圍的免疫反應物沉淀，但真皮與表皮交界處顆粒狀沉積物不會一直存在，導致可能會出現(xiàn)假陰性的結果。若組織學發(fā)現(xiàn)與LE 表現(xiàn)不符合，可暫時排除診斷，需定期復查（每6～12 個月復查）血尿糞常規(guī)、紅細胞沉降率、免疫球蛋白、補體、抗核抗體（antinuclear antibody,ANA）、抗雙鏈 DNA （double-stranded DNA,ds-DNA）抗體及抗ENA 抗體譜。

2.鑒別診斷：ACLE 重點應與玫瑰痤瘡、皮肌炎及其他皮膚血管炎等鑒別。SCLE 應與Sweet 綜合征、多形性日光疹、銀屑病、多形紅斑、環(huán)狀肉芽腫等鑒別。不典型的CCLE 應根據(jù)具體的分型與相關疾病鑒別，如DLE 要注意與白癜風、尋常狼瘡等鑒別；TLE 要注意與蕁麻疹性血管炎等鑒別。

3.實驗室檢查：LE 患者血循環(huán)中具有針對自身組織器官、細胞及其成分的多種抗體。ANA 幾乎見于絕大多數(shù)SLE 患者，但其特異性低，滴度不一定與疾病活動性相平行?？筪sDNA 抗體是診斷SLE 的標志性抗體之一，多出現(xiàn)在SLE 的活動期。ACLE 與SLE 密切相關，與SLE 相關的特異性抗體在患者中出現(xiàn)的比例高，如ANA （70%～80%）、抗ds-DNA 抗體（30%～40%）。不同類型CCLE 患者的實驗室檢查如血常規(guī)、尿常規(guī)多數(shù)正常，4%～20%的患者ANA 可以呈低滴度陽性；1%～3%的患者有抗SSA（Ro）抗體陽性；<5%的患者出現(xiàn)抗dsDNA 抗體。Biazar 等[13]的一項研究發(fā)現(xiàn)，ACLE、SCLE、DLE 患者血清抗SSA 抗體陽性率分別為47.4%、72.1%、22%；血清抗SSB（La）抗體陽性率分別為27.5%、36.2%和7%。一項針對白種人SLE 患者的分析表明，抗Sm 抗體與盤狀皮疹及光敏性之間存在關聯(lián)；抗SSA 抗體與面頰部皮疹、口腔潰瘍及類風濕因子間存在關聯(lián)[14]。另一項主要針對中國SLE 患者的研究表明[15]，抗SSA 抗體、抗SSB 抗體與光敏性、盤狀損害密切相關；抗Sm 抗體、抗核蛋白抗體、抗磷脂抗體與面頰部皮疹、黏膜損害、漿膜炎及關節(jié)炎相關；抗ds-DNA 抗體與腎臟受累密切相關。這些不一致的發(fā)現(xiàn)可能是由于種族背景的差異，需要更多的研究來闡明自身抗體與疾病臨床表現(xiàn)之間的潛在關聯(lián)。

4.疾病活動評估：CLASI 是一種專門用于評估CLE 疾病活動和損害的指標[16]。CLASI 也是評價CLE 治療效果的可靠指標，其活動評分較基線下降20%代表治療有效，20%是區(qū)分患者對治療有無反應的判斷標準[17]。

5.組織學病理：ACLE、SCLE 和DLE 三者共同的病理學改變包括皮損處不同程度的過度角化和基底細胞液化、變性及真皮水腫，真皮與表皮交界處的單核細胞浸潤可延伸至真皮。但在SCLE 中，基底細胞變性可以是灶性的，但液化更顯著；真皮見淺層單核細胞浸潤，真皮與表皮交界不清楚，少數(shù)還可見到表皮壞死；細胞浸潤通常局限于血管周圍和真皮上三分之一的附件結構，表皮可有輕度萎縮。真皮、表皮交界處的液化變性有時會產生囊泡樣改變，這在環(huán)形SCLE 活動性皮損的邊界處特別明顯。與ACLE、SCLE 相比，DLE的角化過度更嚴重，附屬器的單核細胞浸潤更為明顯，毛囊口有角質栓形成，真皮中還可見噬黑素細胞[10]。

二、分型及臨床表現(xiàn)

圖1 CLE 診斷流程

CLE 根據(jù)皮膚病變表現(xiàn)可分為以下類型。①ACLE，包括局限性和泛發(fā)性；②SCLE，包括環(huán)形紅斑型和丘疹鱗屑型；③CCLE，包括局限性和播散性DLE、疣狀紅斑狼瘡（verrucous lupus erythematosus，VLE）、TLE、深在性紅斑狼瘡 （lupus erythematosus profundus，LEP）、CHLE、Blaschko 線狀紅斑狼瘡。其他罕見的CLE 包括大皰性急性紅斑狼瘡（以表皮下大皰為特征）、Rowell 綜合征 （多形紅斑樣靶型損害）、新生兒紅斑狼瘡(neonatal lupus erythematosus，NLE）和皮膚黏膜性紅斑狼瘡[伴有口腔潰瘍、斑塊和（或）盤狀病變][17]。

1.ACLE：局限性皮疹表現(xiàn)為位于面頰部、鼻背部的融合性水腫性紅斑（蝶形紅斑）（見圖2A）；泛發(fā)性ACLE 皮疹表現(xiàn)為全身對稱分布的融合性斑疹、丘疹，可發(fā)生于身體的任何部位，主要累及日曬部位。ACLE 與SLE 密切相關，大多數(shù)患者可發(fā)展為全身性疾病。

2.SCLE：皮疹表現(xiàn)主要包括丘疹鱗屑型和環(huán)形紅斑型皮損（見圖2B）。皮膚病變主要發(fā)生在頸部、肩部、手臂和（或）腿部日曬的皮膚區(qū)域。與紫外線相關的自身抗體中，SCLE 患者抗SSA 抗體陽性率為70%～80%，抗SSB 抗體陽性率為30%～40%。20%～30%的SCLE 患者符合診斷SLE，患者中腎臟損害和關節(jié)炎最常見[18]。

3.CCLE：患者主要以皮膚損害為主，實驗室檢查大多正常，臨床病程長（數(shù)月至數(shù)年）且進展緩慢，大部分預后較好。根據(jù)皮損表現(xiàn)常分為以下6型，其系統(tǒng)治療相似，局部治療因不同分型有所不同，詳見后文治療部分。

DLE 皮損特征為邊界清楚的盤狀紅斑、斑塊，表面黏附鱗屑，剝離鱗屑可見背面擴張的毛囊口形成毛囊角質栓，外周色素沉著，中央色素減退、輕度萎縮（見圖2C）。DLE 可以是局部性的，也可以是播散性的。高達28%的DLE 患者可發(fā)展為SLE，70%的DLE 患者在發(fā)病后5 年內發(fā)展為SLE。若DLE患者出現(xiàn)彌漫性非瘢痕性脫發(fā)、甲周毛細血管擴張、雷諾現(xiàn)象和皮膚血管炎等非特異性LE 皮損和全身性淋巴結腫大，則其發(fā)展為SLE 的可能性較大[15]。

VLE 皮損表現(xiàn)為廣泛的角化過度，肥厚甚至呈疣狀，皮損表面覆蓋有多層角質性白黃色鱗屑或厚痂；好發(fā)于肢體伸側和摩擦部位，如上肢伸側、手和面部（見圖2D）。此型多見于DLE 長期未愈的患者。

LEP 是一種少見的亞型，皮損累及皮下脂肪組織，嚴重時會導致硬結性斑塊，并引起局部損毀和凹陷（見圖2E），部分可發(fā)展為SLE 或發(fā)生于SLE 患者。

CHLE 皮損由紅色或暗紫紅色丘疹和斑塊組成，常分布于肢端、耳朵和鼻子（見圖2F）。寒冷（特別是潮濕陰冷的氣候）可引發(fā)或加重癥狀。

TLE 皮損為多環(huán)狀隆起性紅斑或風團樣斑塊，表面光滑，無鱗屑和毛囊角質栓（見圖2G）。皮損好發(fā)于面部或肢體，光敏感明顯。

Blaschko 線狀紅斑狼瘡是一種少見的CCLE，皮損多為沿Blaschko 線分布的紅斑、皮下結節(jié)，好發(fā)于頭面部（見圖2H），少有光敏感現(xiàn)象[15]。

CLE 治療進展

充分了解不同的CLE 的分型、臨床特點、組織病理能更好地指導治療。迄今為止，還沒有一種藥物被批準專門用于CLE 的治療。根據(jù)中華醫(yī)學會皮膚性病學分會紅斑狼瘡研究中心制定的 《皮膚型紅斑狼瘡診療指南（2019 年版）》，目前CLE 主要采用階梯治療，指南側重于使用局部藥物、抗瘧藥物、糖皮質激素和經典的免疫抑制藥物治療[17]。

圖2 CLE 的分型及臨床表現(xiàn)

一、局部治療

1.防曬：由于紫外線是CLE 皮損重要的誘因之一，因此進行有效防曬至關重要，尤其是色素減少的皮損或者慢性盤狀損害，其發(fā)生皮膚癌的風險更高[18]。防曬可預防CLE 患者皮膚病變的發(fā)生。研究提示，有效防曬可以下調IFN-Ⅰ、IFN-Ⅲ及相關細胞因子 （如TNF 和IL-6） 和趨化因子 （特別是CXCL10）在皮膚中的表達，從而緩解患者的全身炎癥[19]。

2.糖皮質激素的局部使用：糖皮質激素具有抗炎作用，是治療CLE 皮損的一線藥物。外用糖皮質激素的主要適應證是局限性DLE，尤其是活動性盤狀皮損和腫脹性皮損。皮損內注射曲安西龍非常有效，常用質量濃度為4～5 mg/mL[20]。當皮損頑固時，可每個月重復注射。對全身性DLE 病變和其他CLE 亞型的患者，建議采用系統(tǒng)治療聯(lián)合局部激素外用治療。

3.鈣調磷酸酶抑制劑的局部使用：他克莫司軟膏和吡美莫司乳膏可用于治療CLE。鈣調磷酸酶抑制劑對SCLE、ACLE 有一定療效，對DLE 療效略差。

4.維A 酸類制劑：如他扎羅汀凝膠和維A 酸乳膏等，可用于角化明顯的DLE 和VLE。

二、系統(tǒng)治療

根據(jù)2017 年歐洲皮膚型紅斑狼瘡診療指南和我國 《皮膚型紅斑狼瘡診療指南 （2019 年版）》，泛發(fā)性及嚴重CLE 的一線治療藥物是抗瘧藥物和糖皮質激素。

1.抗瘧藥物：抗瘧藥物是系統(tǒng)治療的一線用藥，對DLE、TLE 和SCLE 的有效率可達80%以上，其作用機制仍在研究中。目前研究主要認為抗瘧藥物能抑制免疫激活，從而抑制外周血單個核細胞產生IFN-Ⅰ[21]。治療首選硫酸羥氯喹，使用劑量為每次200 mg，每日1 次或2 次。對于硫酸羥氯喹反應差的患者，可以選用氯喹（125～250 mg/d）[22]，但需注意的是，服用硫酸羥氯喹或氯喹的患者，應定期進行眼部檢查。

2.糖皮質激素：頑固的DLE、ACLE 以及部分SCLE 需要系統(tǒng)使用糖皮質激素治療，對于成人患者，推薦糖皮質激素與硫酸羥氯喹聯(lián)合使用。一般選用中小劑量，如潑尼松0.5 mg/（kg·d），病情控制后緩慢遞減并盡早停用。對于無系統(tǒng)受累的CLE患者，不推薦糖皮質激素長期維持治療。SLE 則參照SLE 診療指南治療。

3.免疫抑制劑和免疫調節(jié)劑：對于頑固、慢性反復發(fā)作的CLE，可聯(lián)合其他免疫抑制和免疫調節(jié)藥物。推薦氨甲蝶呤用于難治性CLE，主要用于SCLE，使用劑量為每周7.5～20.0 mg，與硫酸羥氯喹聯(lián)合使用，使用過程中應注意觀察療效及不良反應，并及時調整用藥[23]。對于不伴有系統(tǒng)受累的CLE 患者，不推薦使用硫唑嘌呤、環(huán)孢素A 及環(huán)磷酰胺[20]。

4.其他藥物：對抗瘧藥治療反應較差的患者，可選擇口服阿維A、沙利度胺、金制劑、氯法齊明（氯苯吩嗪）、柳氮磺吡啶等藥物。某些CLE 患者（尤其是VLE）對其他治療無反應時，推薦使用維A酸類，如阿維A，或異維A 酸[24]。沙利度胺可用于治療復發(fā)或難治性CLE，推薦將其與硫酸羥氯喹聯(lián)合使用，成人初始劑量一般推薦為100 mg/d，分2 次口服。氨苯砜可用于治療頑固性CLE 和大皰性急性紅斑狼瘡，也用于常規(guī)治療效果不理想的DLE和SCLE，推薦與硫酸羥氯喹聯(lián)合使用，建議從低劑量開始（50 mg/d），最大劑量不超過1.5 mg/（kg·d），治療前建議進行葡萄糖-6-磷酸脫氫酶活性以及HLAB*13:01 基因檢測[25]。由于防曬（減少維生素D的產生）和應用糖皮質激素（增加骨質疏松風險）的不良影響，2017 年歐洲皮膚病學和性病學學會指南建議所有CLE 患者應補充維生素D[20]。

三、CLE 的靶向治療

自2011 年美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA） 批準貝利尤單抗（belimumab）可用于治療SLE，已有10 年的時間[24]，目前靶向治療主要針對SLE，還沒有一種藥物專門針對CLE。因此，加強對CLE 分子機制的研究能更好地幫助醫(yī)師探索有關CLE 的靶向治療策略。目前，靶向治療CLE 的研究主要針對免疫細胞 （如B 淋巴細胞、T 淋巴細胞和樹突細胞）、免疫反應途徑[如模式識別受體（pattern-recognition receptor,PRR）信號通路、Janus 激酶（Janus kinase，JAK）信號通路、信號轉導及轉錄激活蛋白（signal transducer and activator of transcription，STAT） 信號通路和核因子κB信號通路]以及細胞因子和趨化因子（如IFN-Ⅰ、CXCL10、IL-6 和IL-12）等多種免疫異常[26]。

1.貝利尤單抗：貝利尤單抗是一種抗B 淋巴細胞激活因子的單克隆抗體，于2011 年被FDA 批準用于治療SLE[24]。B 淋巴細胞激活因子是角質形成細胞經PRR 刺激后產生的調節(jié)IFN 的細胞因子之一，其可能在皮膚先天性免疫系統(tǒng)和適應性免疫系統(tǒng)之間的反饋回路中發(fā)揮重要作用。為評估貝利尤單抗在CLE 中的療效，目前正在進行Ⅲ期臨床試驗[27]。

2.利妥昔單抗（rituximab）：這是一種抗CD20陽性B 淋巴細胞抗體。盡管在最初的研究中顯示，利妥昔單抗治療對一部分活動性CLE 有效，但更多的研究未能支持該藥物對大多數(shù)類型CLE 的療效[28]。

3.其他靶向藥物：其他靶向藥物包括BIIB059及VIB7734 等。漿細胞樣樹突細胞（plasmacytoid dendritic cell，pDC）是CLE 固有免疫系統(tǒng)中最重要的免疫細胞。在組織中，pDC 可以通過特異性受體CD303（也稱為BDCA-2）的表達來識別抗原，并進一步加工處理和呈遞抗原。BIIB059 可與CD303 結合,抑制IFN-Ⅰ及其他炎癥因子的產生。BIIB059 目前正在進行用于CLE 治療的臨床試驗，初步結果表明，BIIB059 治療使CLE 的CLASI 活動評分下降[29]。VIB7734 是一種針對白細胞免疫球蛋白樣受體亞家族成員4 的單克隆抗體，其僅針對pDC，一項Ⅰ期臨床試驗正在研究VIB7734 治療CLE 和相關自身免疫病的療效[30]。

JAK1 和JAK2 的抑制劑魯索替尼（ruxolitinib）能在體外抑制CLE 特征性趨化因子 （如CXCL9、CXCL10 和CXCL11）在角質形成細胞中的表達，對CHLE 患者有一定的療效[31]。目前，JAK1 抑制劑（filgotinib，GLPG0634）正在進行Ⅱ期臨床試驗。

小結及展望

CLE 患者的皮損經治療多能消退，部分CCLE可遺留萎縮性瘢痕和色素沉著或脫失，新皮損的出現(xiàn)或原有皮損加重往往提示病情活動。CCLE 和SCLE 患者因無重要臟器受累，預后大多良好，而ACLE 患者的預后取決于重要臟器的受累程度。CLE 的治療仍然是一個挑戰(zhàn)，不同亞型的CLE，甚至同一種亞型CLE 患者對相同治療的反應也可不同。目前，學者發(fā)現(xiàn)了可能導致特定疾病表現(xiàn)的遺傳和表觀遺傳學改變，動物實驗亦進一步證實了皮膚炎癥與SLE 疾病活動之間的聯(lián)系。IFN-Ⅰ抑制劑的臨床試驗將為難治性CLE 的治療帶來希望。深入研究CLE 的分子機制，結合先天性免疫和適應性免疫反應途徑的新進展，將進一步加深臨床對CLE 發(fā)病機制的理解，并為CLE 新的治療策略提供方向。