沈小雁，鄭 捷

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院皮膚科，上海 200025）

原發(fā)性皮膚淋巴瘤 （primary cutaneous lymphoma，PCL）是一組具有異質(zhì)性的、原發(fā)于皮膚淋巴細(xì)胞的腫瘤，患者在診斷時(shí)無(wú)皮膚以外的器官組織受累，屬于結(jié)外非霍奇金淋巴瘤的一種。皮膚是除胃腸道以外第二常見(jiàn)的結(jié)外非霍奇金淋巴瘤好發(fā)部位，PCL 發(fā)病率為每年1/10 萬(wàn)[1]。PCL 根據(jù)腫瘤細(xì)胞的來(lái)源分可為兩大類(lèi)，來(lái)源于T 淋巴細(xì)胞（T 細(xì)胞）者為皮膚T 細(xì)胞淋巴瘤（cutaneous T-cell lymphoma，CTCL），來(lái)源于B 淋巴細(xì)胞（B 細(xì)胞）者為皮膚B 細(xì)胞淋巴瘤（cutaneous B-cell lymphoma，CBCL）。

20 世紀(jì)80 年代的相關(guān)分類(lèi)，除了將蕈樣肉芽腫（mycosis fungoides，MF）、塞扎里綜合征（Sézary syndrome,SS）等經(jīng)典類(lèi)型歸為CTCL 外，并未有其他PCL 分類(lèi)，且當(dāng)時(shí)PCL 被歸于血液學(xué)科的Keil分類(lèi)中，沒(méi)有獨(dú)立的分類(lèi)。但由于PCL 的臨床行為及預(yù)后與其病理表現(xiàn)相似的系統(tǒng)性淋巴瘤完全不同，1997 年歐洲癌癥治療研究組織 （European Organization for Research on Treatment of Cancer，EORTC）[2]皮膚淋巴瘤協(xié)作組將其作為一種獨(dú)立的分類(lèi)。此后，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）[3]在修訂的歐美淋巴類(lèi)腫瘤（血液學(xué)科）分類(lèi)基礎(chǔ)上，借鑒EORTC 的方法對(duì)PCL 進(jìn)行分類(lèi)。這兩個(gè)組織制定的分類(lèi)在經(jīng)典的MF、SS 分類(lèi)方面并沒(méi)有區(qū)別，但對(duì)一些少見(jiàn)類(lèi)型的命名和分類(lèi)卻存在爭(zhēng)議，分類(lèi)較為混亂。2005 年，這兩個(gè)組織首次聯(lián)合發(fā)表了WHO-EORTC 關(guān)于PCL 的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)（分類(lèi)）[1]，自此，該分類(lèi)作為金標(biāo)準(zhǔn)在臨床廣泛應(yīng)用，但依據(jù)這項(xiàng)分類(lèi)，一些少見(jiàn)的PCL 仍無(wú)法被明確歸類(lèi)。2018 年，在2016 年WHO 的PCL 分類(lèi)[4]更新的基礎(chǔ)上，WHO 與EORTC 再次聯(lián)合發(fā)表了皮膚淋巴瘤分類(lèi)[5]，一些罕見(jiàn)類(lèi)型基于其獨(dú)特的組織病理表現(xiàn)、免疫表型、分子標(biāo)志和預(yù)后特征等得以被重新定義、命名或修訂（或增補(bǔ)）。本次更新是基于全球皮膚淋巴瘤領(lǐng)域十余年的病例積累而獲得的PCL 新知和共識(shí)，具有實(shí)踐意義。

筆者比較2005 年和2018 年這2 個(gè)版本分類(lèi) （見(jiàn)表1），發(fā)現(xiàn)相較于2005 年WHO-EORTC分類(lèi)，2018 年WHO-EORTC 分類(lèi)新增了與CD8+及EB 病毒（Epstein-Barr virus，EBV） 感染相關(guān)的PCL，并將這2 種類(lèi)型由原來(lái)為“淋巴瘤”的命名修改為“淋巴增生性疾病（lymphoproliferative disorder，LPD）”；此外，該分類(lèi)還增加了一些原有疾病分類(lèi)的新亞類(lèi)等。本文將就此進(jìn)行解讀，以加深臨床對(duì)PCL 分類(lèi)的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)。

CTCL 分類(lèi)

CTCL 是一組原發(fā)于皮膚的T 細(xì)胞或自然殺傷細(xì)胞（natrue killer,NK）淋巴瘤。MF（占CTCL 的60%）和CD30+淋巴增生性疾?。ㄕ糃TCL 的25%）是其中較為常見(jiàn)的類(lèi)型，因此，其特征較早被識(shí)別。剩余的類(lèi)型雖然只占到CTCL 的15%[1]，但生物學(xué)行為呈現(xiàn)出強(qiáng)烈的侵襲性，且腫瘤的異質(zhì)性較強(qiáng)，患者臨床表現(xiàn)多樣，分類(lèi)困難。

一、CTCL 的分類(lèi)內(nèi)容

1.2005 年WHO-EORTC 分類(lèi)：2005 年WHOEORTC 分類(lèi)將CTCL 分為6 類(lèi)明確的類(lèi)型和1 類(lèi)未明類(lèi)型（unspecified），6 類(lèi)明確的類(lèi)型包括MF 及MF 變異型、SS、成人T 細(xì)胞白血病/淋巴瘤、原發(fā)性皮膚CD30+淋巴增生性疾?。–D30+LPD）、皮下脂膜炎樣T 細(xì)胞淋巴瘤（subcutaneous panniculitis-like T cell lymphoma，SPTCL）和結(jié)外NK/T 細(xì)胞淋巴瘤，鼻型。以上6 類(lèi)CTCL 具有獨(dú)特的臨床、病理、免疫表型和預(yù)后特征，易于分類(lèi)診斷。

未明類(lèi)型在既往的WHO 分類(lèi)中被認(rèn)為是一類(lèi)不能歸屬于任何一類(lèi)明確類(lèi)型的CTCL，但隨著人們對(duì)其認(rèn)識(shí)的加深，3 種具有獨(dú)立特征的類(lèi)型被識(shí)別出來(lái)，分別為原發(fā)性皮膚侵襲性親表皮細(xì)胞毒性CD8+T 細(xì)胞淋巴瘤[（primary cutaneous） aggressive epidermotropic cytotoxic CD8+T-cell lymphoma,CD8+AECTCL]、皮膚γδT 細(xì)胞淋巴瘤和原發(fā)性皮膚CD4+中小多形T 細(xì)胞淋巴瘤。因?yàn)槟壳搬t(yī)學(xué)界對(duì)其了解尚不充分，故暫作為未明類(lèi)型中的臨時(shí)分類(lèi)。

2005 年WHO-EORTC 分類(lèi)強(qiáng)調(diào)，SPTCL 中αβT 細(xì)胞表型淋巴瘤需與γδT 細(xì)胞淋巴瘤區(qū)分，αβT 細(xì)胞表型者生物學(xué)行為表現(xiàn)相對(duì)惰性，而γδT 細(xì)胞表型者具有高度的侵襲性，SPTCL 特指具有αβT 細(xì)胞表型者[6]，而具有γδT 細(xì)胞表型的“SPTCL”則應(yīng)歸于γδT 細(xì)胞淋巴瘤。

2.2018 年WHO-EORTC 分類(lèi)：與2005 年WHO-EORTC 分類(lèi)相比，2018 年WHO-EORTC 分類(lèi)對(duì)以上6 類(lèi)明確類(lèi)型的分類(lèi)無(wú)大的變化，但根據(jù)近年研究進(jìn)展，值得一提的有以下兩點(diǎn)。

（1）親毛囊性MF（folliculotropic MF，F(xiàn)MF）：FMF為MF 變異型的一種，既往醫(yī)學(xué)界認(rèn)為其對(duì)針對(duì)皮膚的治療（外用激素、紫外線光療等）反應(yīng)差，臨床侵襲性高，治療需要更為積極。但2016 年WHO 分類(lèi)認(rèn)為還存在一部分與早期MF 類(lèi)似的FMF 病例，即呈現(xiàn)惰性臨床表現(xiàn)和良好的預(yù)后[4]，預(yù)后好的FMF 表現(xiàn)為皮膚病灶瘙癢輕，較少出現(xiàn)外周血嗜酸性粒細(xì)胞升高，病理檢查提示毛囊周?chē)馨图?xì)胞浸潤(rùn)少，但單因素分析顯示，浸潤(rùn)深度才是判斷預(yù)后有價(jià)值的組織學(xué)特征[7]。從治療的角度來(lái)說(shuō)，認(rèn)識(shí)這一類(lèi)惰性發(fā)展的FMF 將避免過(guò)度治療。

（2）原發(fā)性皮膚CD30+LPD：該病包含原發(fā)性皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤 （cutaneous anaplastic large cell lymphoma，C-ALCL）和淋巴瘤樣丘疹病，兩者在組織學(xué)和免疫表型上有重疊，都表達(dá)CD30。目前系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤 （anaplastic large cell lymphoma，ALCL）的生物學(xué)標(biāo)志包括間變淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）、TP63 重排和DUSP22-IRF4 重排，可用于鑒別皮膚損害（皮損）是原發(fā)性C-ALCL 還是系統(tǒng)性ALCL 累及皮膚，對(duì)預(yù)后判斷有意義。

通常，系統(tǒng)性ALCL 患者中，ALK+性者預(yù)后較好 （5 年總生存率為70%），ALK-者則預(yù)后不佳（5年總體生存率<50%）[8]。與此相反，通常ALK-的原發(fā)性C-ALCL 患者預(yù)后較好（5 年總體生存率為90%）[9]，而ALK+的皮膚病變往往繼發(fā)于系統(tǒng)性ALCL 之后。雖然有少數(shù)ALK+原發(fā)性C-ALCL 患者預(yù)后較好，但也有進(jìn)展為系統(tǒng)性ALCL 的報(bào)道。TP63 重排與系統(tǒng)性ALCL 預(yù)后差相關(guān)（5 年總體生存率為17%）[9]，但原發(fā)性C-ALCL 很少發(fā)現(xiàn)TP63重排[10]，這是區(qū)分原發(fā)性C-ALCL 還是繼發(fā)于系統(tǒng)性ALCL 皮損的重要標(biāo)志。有DUSP22-IRF4 重排的系統(tǒng)性ALCL 患者預(yù)后較好 （5 年總體生存率為90%）[9]，但DUSP22-IRF4 重排主要發(fā)生在CD30+LPD （特異度達(dá)99%），而不發(fā)生于其他類(lèi)型的CTCL，可用于區(qū)分CD30+LPD 與其他類(lèi)型CTCL;DUSP22-IRF4 重排在25%的C-ALCL 和少數(shù)淋巴瘤樣丘疹病患者中呈陽(yáng)性，該重排與預(yù)后無(wú)關(guān)[11]。

2018 年WHO-EORTC 分類(lèi)中，淋巴瘤樣丘疹病由原來(lái)的A 型、B 型、C 型增加至A 型、B 型、C 型、D 型、E 型和DUSP22-IRF4 重排型，這些類(lèi)型間預(yù)后無(wú)差異，但需與病理表現(xiàn)相似的侵襲性強(qiáng)的CTCL 類(lèi)型（如C-ALCL、MF 大細(xì)胞轉(zhuǎn)化）等相鑒別，避免過(guò)度治療[5]。

二、CTCL 新增或修訂類(lèi)型

2018 年WHO-EORTC 分類(lèi)中新增了慢性活動(dòng)性EB 病毒（chronic active Epstein-Barr virus infection，CAEBV）感染的2 種皮膚表現(xiàn)[種痘水皰病樣淋巴增生性疾病 （hydroa vacciniforme-like lymphoproliferative disorder，HV 樣LPD）和蚊蟲(chóng)叮咬超敏反應(yīng)]。此外，“原發(fā)性皮膚外周T 細(xì)胞淋巴瘤，未明類(lèi)型”被更名為“原發(fā)性皮膚外周T 細(xì)胞淋巴瘤，罕見(jiàn)類(lèi)型”，保留了原來(lái)的CD8+AECTCL、皮膚γδT 細(xì)胞淋巴瘤，修訂了原發(fā)性皮膚CD4+中小多形T 細(xì)胞淋巴增生性疾病（暫定）相關(guān)內(nèi)容，并新增了原發(fā)性皮膚肢端CD8+T 細(xì)胞淋巴瘤（暫定）。本次修訂表明以上這4 種類(lèi)型具有明確的特征,雖然少見(jiàn)，但不是分類(lèi)不明，同時(shí)命名“罕見(jiàn)類(lèi)型”是為了避免將其與侵襲性程度高、不能歸入任何一類(lèi)明確已知類(lèi)型的“原發(fā)性皮膚外周T 細(xì)胞淋巴瘤，非特指型”相混淆。

1.CAEBV 感染：相較于2005 年的WHOEORTC 分類(lèi)，2018 年WHO-EORTC 分類(lèi)新增了CAEBV 感染的2 種皮膚表現(xiàn)[5]，即HV 樣LPD 和蚊蟲(chóng)叮咬超敏反應(yīng)。

（1）HV 樣LPD：最初，種痘水皰病（hydroa vacciniforme,HV）被描述為一種良性的光敏性皮膚病，表現(xiàn)為復(fù)發(fā)、自限性的水皰丘疹，結(jié)痂愈合后形成種痘樣瘢痕。但研究提示，存在一種與這種經(jīng)典HV皮損類(lèi)似的疾病，但無(wú)光敏感，好發(fā)于亞洲和拉丁美洲的兒童和青少年，與EBV 感染相關(guān)，常具有單克隆T 細(xì)胞受體（T cell receptor，TCR）重排，疾病臨床表現(xiàn)差異較大，可表現(xiàn)為經(jīng)典的HV，反復(fù)發(fā)作、消退，其中一部分患者可伴有嚴(yán)重的系統(tǒng)癥狀，如發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大、肝功能異常、血小板減少、貧血等[12]。該疾病作為一種新型的兒童EBV+皮膚T 細(xì)胞淋巴瘤，在2008 年WHO 分類(lèi)[13]中被命名為HV 樣淋巴瘤。但由于該命名并不能顯示其從經(jīng)典自限的HV 到HV 樣淋巴瘤的病譜演化過(guò)程，因此，2016 年WHO 分類(lèi)中又將其改名為HV 樣LPD[4]，2018 年WHO-EORTC 分類(lèi)沿襲了這種命名。

HV 樣LPD 臨床表現(xiàn)和臨床行為多樣，雖然大部分患者病程顯示為惰性，但可能最終會(huì)發(fā)展成為EBV+的NK/T 細(xì)胞淋巴瘤。在組織病理學(xué)表現(xiàn)上，該病以表皮呈網(wǎng)狀層變性、細(xì)胞間海綿水腫形成以及水皰為特征；淋巴細(xì)胞主要浸潤(rùn)真皮及皮下組織，通常表現(xiàn)為血管中心性和腺體周?chē)芾?，呈現(xiàn)間隔性或小葉性脂膜炎；浸潤(rùn)細(xì)胞為小淋巴細(xì)胞，無(wú)或輕度異型，以CD8+T 細(xì)胞為主，一部分為CD56+NK 細(xì)胞（約30%），小部分為γδT 細(xì)胞；EBV原位雜交為陽(yáng)性，T 細(xì)胞表型的腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)TCR單克隆重排，但TCR 重排和EBV+的細(xì)胞數(shù)與臨床行為及是否發(fā)展為系統(tǒng)性淋巴瘤無(wú)關(guān)[14]。

（2）蚊蟲(chóng)叮咬超敏反應(yīng):蚊蟲(chóng)叮咬超敏反應(yīng)是一種蚊蟲(chóng)叮咬所致的嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)，表現(xiàn)為蟲(chóng)咬部位發(fā)生潰瘍、壞死，患者可并發(fā)噬血細(xì)胞綜合征、HV 樣LPD 或系統(tǒng)慢性活動(dòng)性EBV 感染，并具有發(fā)展為NK/T 細(xì)胞淋巴瘤和侵襲性NK 細(xì)胞白血病的高度可能，主要發(fā)生于兒童和青少年。相關(guān)病例報(bào)道多見(jiàn)于日本和東亞，免疫表型為NK 細(xì)胞[14]。

雖然CAEBV 感染新增的這2 種皮膚表現(xiàn)（HV樣LPD 和蚊蟲(chóng)叮咬超敏反應(yīng)）呈現(xiàn)病譜式發(fā)展，但二者都表現(xiàn)為系統(tǒng)性炎癥和向惡性淋巴瘤發(fā)展的趨勢(shì)。這2 種皮膚表現(xiàn)被納入2018 年WHO-EORTC 分類(lèi)，揭示了其PCL 的本質(zhì)，臨床醫(yī)師需密切關(guān)注該病的系統(tǒng)損害和向惡性淋巴瘤演化的傾向。

2.原發(fā)性皮膚肢端CD8+T 細(xì)胞淋巴瘤：原發(fā)性皮膚肢端CD8+T 細(xì)胞淋巴瘤最初于2007 年被報(bào)道，其臨床表現(xiàn)為局限于耳部緩慢發(fā)生的結(jié)節(jié)，組織學(xué)和免疫病理表現(xiàn)為CD8+細(xì)胞毒性T 細(xì)胞增生。因該病病程呈惰性，既往分類(lèi)將其歸入“原發(fā)性外周T 細(xì)胞淋巴瘤，未明類(lèi)型”，并不合適，故2016年WHO 分類(lèi)將其命名為“原發(fā)性皮膚肢端CD8+T細(xì)胞淋巴瘤”[4]。2018 年WHO-EORTC 則繼續(xù)沿用這一名稱(chēng)，并將其歸入了“原發(fā)性皮膚外周T 細(xì)胞淋巴瘤，罕見(jiàn)類(lèi)型”的一種臨時(shí)分類(lèi)（暫定）。

該病主要發(fā)生于大于50 歲的人群，好發(fā)于耳、鼻、手、足等肢端部位，通常為孤立的、發(fā)展緩慢的結(jié)節(jié)，無(wú)斑片、斑塊表現(xiàn)。原發(fā)性皮膚肢端CD8+T 細(xì)胞淋巴瘤組織病理表現(xiàn)為真皮和皮下組織的CD8+T 細(xì)胞浸潤(rùn)而無(wú)親表皮性，腫瘤細(xì)胞核形態(tài)不規(guī)則，表達(dá)CD3、CD8、βF1 和T 細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)內(nèi)抗原-1，增殖指數(shù)低 （Ki-67<10%），CD4、CD30、CD56 及EBV 原位雜交均為陰性，有TCR 單克隆重排，其他補(bǔ)充特征為皮膚結(jié)節(jié)無(wú)潰瘍、壞死，病理檢查提示無(wú)血管中心性（腫瘤細(xì)胞圍繞血管生長(zhǎng)）。該病罕見(jiàn)，盡管病理檢查見(jiàn)細(xì)胞異型明顯，并具有細(xì)胞毒表型，在組織學(xué)表現(xiàn)和免疫表型上與其他CD8+T LPD 具有重疊，但目前報(bào)道的病例病程均呈惰性，無(wú)皮膚外轉(zhuǎn)移。鑒于其惰性病程，故需要恰當(dāng)?shù)胤诸?lèi)，尤其需將其與CD8+MF 及侵襲程度高的CD8+AECTCL 相鑒別，以免過(guò)度治療。鏡下病理檢查見(jiàn)細(xì)胞質(zhì)高爾基體區(qū)域CD68 呈點(diǎn)狀分布在細(xì)胞核周?chē)?，是該病的特征，可將其與CD8+AECTCL 相鑒別[15]。

3.原發(fā)性皮膚CD4+中小多形T 細(xì)胞淋巴增生性疾?。?016 年WHO 分類(lèi)將2005 年WHOEORTC 分類(lèi)中“原發(fā)性皮膚CD4+中小多形T 細(xì)胞淋巴瘤”改為了“原發(fā)性皮膚CD4+中小多形T 細(xì)胞淋巴增生性疾病 （LPD）”[4]，2018 年WHO-EORTC分類(lèi)繼續(xù)沿用LPD 的定義，將其歸入“原發(fā)性皮膚外周T 細(xì)胞淋巴瘤，罕見(jiàn)型”的一種臨時(shí)性分類(lèi)（暫定），反映該病預(yù)后良好,是一種局限于皮膚的惰性T 細(xì)胞淋巴增生性疾病。

原發(fā)性皮膚CD4+中小多形T 細(xì)胞淋巴增生性疾病患者臨床表現(xiàn)為緩慢生長(zhǎng)的、孤立的紅色丘疹或斑塊狀結(jié)節(jié)性腫瘤，很少多發(fā)，好發(fā)于面頸部、軀干上部。組織病理顯示增生的T 細(xì)胞以小到中等的多形T 細(xì)胞為主，呈結(jié)節(jié)狀或彌漫浸潤(rùn)真皮或皮下，體積大的多形T 細(xì)胞百分比<30%，無(wú)親表皮性，常伴有大量的反應(yīng)細(xì)胞，包括B 細(xì)胞、組織細(xì)胞、漿細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、多核巨細(xì)胞。腫瘤T 細(xì)胞表達(dá)CD3、CD4、βF1，不表達(dá)CD30，CD7 可表達(dá)或不表達(dá)，增殖指數(shù)較低，特征性表達(dá)濾泡輔助T細(xì)胞（follicular helper T cell,Tfh）的標(biāo)志PD-1，部分表達(dá)Bcl-6 和CXCL13，TCR 呈單克隆重排。

本病需要與具有Tfh 表型的血管免疫母細(xì)胞性T 細(xì)胞淋巴瘤相鑒別[16]。本病預(yù)后良好，與既往所描述的“假性T 細(xì)胞淋巴瘤”類(lèi)似，典型的病例不建議進(jìn)行分期評(píng)估，但如皮疹泛發(fā)、生長(zhǎng)迅速且病理檢查見(jiàn)體積大的多形T 細(xì)胞百分比>30%或增殖指數(shù)高，此為侵襲性強(qiáng)的表現(xiàn)，則需要考慮“原發(fā)性皮膚外周T 細(xì)胞淋巴瘤，非特指型”。

三、CTCL 的刪除類(lèi)型

2018 年WHO-EORTC 分類(lèi)中將CD4+/CD56+血液皮膚腫瘤（母細(xì)胞性NK 細(xì)胞淋巴瘤）刪除。該病已被證實(shí)起源于惡性母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹(shù)突細(xì)胞，是一種少見(jiàn)的血液腫瘤，惡性程度高，最終會(huì)發(fā)展為白血病，患者常伴有皮膚受累為首發(fā)表現(xiàn)，為特征性瘀斑樣紫色斑片、斑塊或結(jié)節(jié)[17]，值得皮膚科醫(yī)師重視。

CBCL 分類(lèi)

2005 年WHO-EORTC 分類(lèi)中，CBCL 共分為5 類(lèi)，包括“原發(fā)性皮膚邊緣區(qū)B 細(xì)胞淋巴瘤（primary cutaneous marginal zone B cell lymphoma,PCMZL）”“原發(fā)性皮膚濾泡中心淋巴瘤 （primary cutaneous follicular center lymphoma,PCFCL）”“原發(fā)性皮膚彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤，腿型（primary cutaneous diffuse large B cell lymphoma,leg type,PCDLBCL-leg）”“原發(fā)性皮膚彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤，其他類(lèi)型 （primary cutaneous diffuse large B cell lymphoma,other,PCDLBCL-other）”和“血管內(nèi)大B 細(xì)胞淋巴瘤”。2018 年WHO-EORTC 分類(lèi)未修訂PCFCL、PCDLBCL-leg、血管內(nèi)大B 細(xì)胞淋巴瘤，刪除了PCDLBCL-other 這一模糊而容易混淆的概念，對(duì)PCMZL 中的2 個(gè)亞類(lèi)進(jìn)行了說(shuō)明，新增了EBV+黏膜皮膚潰瘍（暫定）。

一、CBCL 的分類(lèi)內(nèi)容

1.PCFCL：PCFCL 是一種好發(fā)于頭部和軀干的孤立或群集的斑塊和腫塊，很少發(fā)生于腿部，組織病理提示腫瘤細(xì)胞具有濾泡中心性細(xì)胞形態(tài)（中心母細(xì)胞和大中心細(xì)胞），小而早期的病灶有小和大的腫瘤B 細(xì)胞及T 細(xì)胞，形成濾泡樣生長(zhǎng)模式，腫瘤主要由大B 細(xì)胞組成，特別是細(xì)胞核大而有切跡（或細(xì)胞核有分葉）的細(xì)胞，表達(dá)Bcl-6，不表達(dá)Bcl-2。該病對(duì)放射治療敏感，預(yù)后良好。

2.PCDLBCL-leg：PCDLBCL-leg 原本被認(rèn)為是PCFCL 的一個(gè)亞型，但事實(shí)上兩者在臨床表現(xiàn)、病理和預(yù)后上有很大的差異。臨床上，PCDLBCL-leg好發(fā)于老年人的腿部，容易復(fù)發(fā)和播散，預(yù)后較差。本病病理表現(xiàn)為腫瘤由彌漫大B 細(xì)胞組成，以中心母細(xì)胞和免疫母細(xì)胞為主，而不是大中心細(xì)胞，Bcl-2、IRF4/MUM1、IgM、MYC 為強(qiáng)表達(dá)。2005 年WHOEORTC 分類(lèi)中，將PCDLBCL-leg 和PCFCL 這2 種組織病理表現(xiàn)類(lèi)似而預(yù)后不同的類(lèi)型區(qū)分開(kāi)，這對(duì)患者選擇不同的治療方式具有重要的意義。此外，需注意的是，PCDLBCL-leg 并不局限發(fā)生于腿部，也可發(fā)生于身體其他部分。

PCDLBCL-other 是指一類(lèi)既不符合PCDLBCLleg 也不符合PCFCL 的類(lèi)型[1]，2018 年WHO-EORTC分類(lèi)中刪除了PCDLBCL-other 分類(lèi)。

3.PCMZL：PCMZL 是一種好發(fā)于年輕成人軀干、四肢的孤立或多灶的斑塊（或結(jié)節(jié)），可復(fù)發(fā)，但很少發(fā)生皮膚之外的播散，預(yù)后良好。目前研究提示，存在兩類(lèi)PCMZL，2018 年WHO-EORTC 分類(lèi)對(duì)此現(xiàn)象進(jìn)行了說(shuō)明。

大部分PCMZL 表達(dá)免疫球蛋白類(lèi)別轉(zhuǎn)換，如IgG、IgA、IgE，不表達(dá)B 細(xì)胞向黏膜相關(guān)組織趨化的CXCR3，且病理檢查見(jiàn)組織中浸潤(rùn)細(xì)胞以T 細(xì)胞為主，僅有少量腫瘤B 細(xì)胞，在真皮與表皮之間浸潤(rùn)細(xì)胞的邊緣存在漿細(xì)胞。一些學(xué)者認(rèn)為，這種發(fā)生免疫球蛋白類(lèi)別轉(zhuǎn)換的PCMZL 是一種克隆性的慢性皮膚LPD，而不是真正的淋巴瘤，其在臨床和病理上與假性B 細(xì)胞淋巴瘤（皮膚淋巴細(xì)胞不典型增生）類(lèi)似，病因與皮下抗原的慢性刺激（如紋身、蟲(chóng)咬、抗原注射等）有關(guān)。另一小部分PCMZL 病理顯示為大B 細(xì)胞彌漫或結(jié)節(jié)狀增生，表達(dá)IgM、CXCR3，患者易發(fā)生皮膚之外的轉(zhuǎn)移[18]，預(yù)后差。因而臨床要注意檢測(cè)免疫球蛋白和CXCR3 標(biāo)志，結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)，區(qū)分這2 種生物學(xué)行為不同的PCMZL，以免造成對(duì)預(yù)后的誤判。隨著臨床研究的深入，今后預(yù)后差的這一小部分PCMZL 可能會(huì)從PCMZL 中被分離出來(lái)，形成新的類(lèi)型。

二、CBCL 新增類(lèi)型——EBV+黏膜皮膚潰瘍（暫定）

該病最早于2010 年被報(bào)道，發(fā)生在老年人或醫(yī)源性的免疫抑制后（如器官移植后或使用硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺或氨甲蝶呤等），臨床表現(xiàn)為發(fā)生于皮膚、口咽、食管、胃腸道的孤立且境界清晰的潰瘍。2016 年WHO 分類(lèi)中將其作為一個(gè)新的分類(lèi)，較2005 年WHO-EORTC 的分類(lèi)，2018 年WHO-EORTC 分類(lèi)也新增了這一類(lèi)型。

EBV+黏膜皮膚潰瘍臨床表現(xiàn)為淺潰瘍，病理檢查見(jiàn)病灶浸潤(rùn)細(xì)胞包括混合淋巴細(xì)胞、大免疫母細(xì)胞、霍奇金樣細(xì)胞、漿細(xì)胞、組織細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞，出現(xiàn)霍奇金樣、漿細(xì)胞樣凋亡細(xì)胞和組織壞死是其特征；不典型的大免疫母細(xì)胞和霍奇金樣細(xì)胞表達(dá)PAX5、OCT2、MUM1、BOB1，在33%的病例中CD20 表達(dá)下降，可表達(dá)CD30、CD15，EBV 原位熒光雜交陽(yáng)性。盡管這些不典型細(xì)胞是來(lái)源于B 細(xì)胞，但EBV+黏膜皮膚潰瘍的B 細(xì)胞受體和TCR均可出現(xiàn)單克隆重排。

本病病程通常為惰性，患者預(yù)后良好，去除或減少免疫抑制，病灶可自發(fā)消退，這種良性的臨床行為是與惡性程度高的彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤、間變大細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤鑒別的重要依據(jù)[19]。

小 結(jié)

PCL 是一組高度異質(zhì)性的疾病，尤其是存在一些發(fā)病率低的罕見(jiàn)類(lèi)型，對(duì)其進(jìn)行合理的分類(lèi)、診斷并不容易。2005 年WHO-EORTC 分類(lèi)首次在國(guó)際上推出公認(rèn)的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，并被廣泛采用。隨著研究者對(duì)PCL 的病因、臨床、病理、分子免疫和預(yù)后特征的認(rèn)識(shí)深入，2018 年WHO-EORTC 分類(lèi)在2005年WHO-EORTC 分類(lèi)版本的基礎(chǔ)上，增加了新的疾病類(lèi)型，使其成為獨(dú)立的分類(lèi)；并將一些預(yù)后較好的類(lèi)型命名由“淋巴瘤”更改為“LPD”，符合其較好的臨床生物學(xué)行為及病理特征，有助于指導(dǎo)臨床工作；同時(shí)刪除了不屬于PCL 范疇及一些容易混淆的分類(lèi)。新的分類(lèi)進(jìn)一步明確了各分類(lèi)的特征，而PCL 診斷一定要將臨床特征與病理相結(jié)合，才能合理診斷，避免對(duì)病理表現(xiàn)“惡性”而臨床表現(xiàn)“惰性”的類(lèi)型采取過(guò)度治療。未來(lái)，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展會(huì)進(jìn)一步闡明不同PCL 分類(lèi)的發(fā)病機(jī)制，有助于本病的精準(zhǔn)分類(lèi)。

表1 2005 年與2018 年WHO-EORTC 的PCL 分類(lèi)的比較