曹 華，鄭 捷

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院皮膚科，上海 200025）

皮肌炎（dermatomyositis,DM）是一種以皮膚、肌肉為主要受累器官并可累及多系統(tǒng)、多器官的自身免疫病，成人DM 發(fā)病率為（1～6）/10 萬。DM 常見的并發(fā)癥為肺間質(zhì)病變[間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitial lung disease,ILD）]，其發(fā)生率為23.1%～65.0%[1]。有典型DM 皮膚損害（皮損）的患者，在6 個月或更長時間內(nèi)沒有肌炎表現(xiàn)，且肌肉磁共振或肌電圖檢查提示僅有輕微肌炎改變時，可被診斷為臨床無肌病性皮肌炎 （clinically amyopathic dermatomyositis,CADM）。當CADM 患者合并急性間質(zhì)性肺炎（acute interstitial pneumonia,AIP）時，具有起病急、進展快、病死率高的特點，且患者往往對糖皮質(zhì)激素及其他免疫抑制劑等治療有抵抗[2]。以AIP 為首發(fā)癥狀的DM 和CADM 多在40～60 歲發(fā)病，伴有皮膚潰瘍（甚至壞死、結(jié)痂），起病1～3 個月內(nèi)患者即可出現(xiàn)肺部癥狀，70%以上的患者在此后1～6 個月內(nèi)死于呼吸衰竭，病情非常兇險。以往研究認為，抗氨基酰tRNA 合成酶抗體 （最常見為抗Jo-1 抗體）與DM 及多發(fā)性肌炎患者發(fā)生ILD 密切相關(guān)，國內(nèi)外均有“抗合成酶抗體綜合征”的報道[3]。長期以來，抗Jo-1 抗體一直被認為是DM 和多發(fā)性肌炎的血清學(xué)標志。但在臨床實踐中，DM 合并ILD 患者在接受糖皮質(zhì)激素或者聯(lián)合其他免疫抑制劑治療時，預(yù)后差異較大。部分患者因AIP 在短期內(nèi)死于呼吸衰竭，而部分卻能存活，前者血清中抗Jo-1 抗體卻都是陰性的，這令人困惑。

2005 年，Sato 等[4]應(yīng)用免疫沉淀法對298 例結(jié)締組織病和特發(fā)性ILD 患者的血清抗體進行篩選后發(fā)現(xiàn)，合并ILD 的CADM 患者血清中存在一種特殊抗體，這種抗體可結(jié)合相對分子質(zhì)量為140 000的多肽，因而將該抗體命名為“CADM-140 抗體”。2009 年，Sato 等[5]又通過cDNA 文庫篩選，并用免疫沉淀法證實CADM-140 抗體所識別的抗原為黑素瘤分化相關(guān)基因5 （melanoma differentiation-associated gene 5,MDA5）編碼的蛋白。Nakashima 等[6]用親和色譜純化蛋白法也證實，CADM-140 抗體特異性識別的抗原為MDA5 蛋白，故CADM-140 抗體又稱被為“抗MDA5 抗體”。

MDA5 蛋白作為病毒識別的特異性受體，主要識別小核糖核酸病毒，研究提示病毒感染導(dǎo)致抗MDA5 抗體陽性DM 患者Ⅰ型干擾素（interferon,IFN-Ⅰ）通路的異常激活，進一步觸發(fā)自身免疫和炎癥反應(yīng)。2012 年，筆者團隊的研究首次證實，抗MDA5 抗體水平與DM、CADM 患者的皮膚潰瘍嚴重程度、ILD 病情嚴重程度以及治療、預(yù)后間密切相關(guān)[7]?？筂DA5 抗體陽性的DM 和CADM 患者臨床表現(xiàn)異質(zhì)性較大，早期臨床表現(xiàn)并不典型，易被誤診，部分合并ILD 的患者死亡率高，但因缺乏血清學(xué)診斷依據(jù)，有些患者直至出現(xiàn)呼吸衰竭甚至死亡時，醫(yī)師才能作出診斷。雖然臨床皮膚科醫(yī)師可以根據(jù)皮損特點和影像學(xué)改變來判斷或預(yù)測DM 和CADM合并致死性ILD 的發(fā)生，但目前尚缺乏公認、成熟的DM（或CADM）合并ILD 的診斷金標準，且該類患者往往首診于呼吸科和風濕科，接診醫(yī)師可能因缺乏對皮損特點的認識而漏診，使患者失去最佳治療時機。本文對于抗MDA5 抗體陽性DM 和CADM 患者的臨床特點和預(yù)后評估進行總結(jié)，為提高臨床醫(yī)師診斷的準確率、治療的主動性和預(yù)見性提供思路。

流行病學(xué)研究及特點

DM 和CADM 的流行病學(xué)資料尚不完整，因其早期癥狀不典型，可累及多個系統(tǒng)，故易被誤診。流行病學(xué)研究報道，美國每10 萬名成年人中就有1～6 例DM 患者。在DM 患者中，女性與男性比例為2∶1。所有種族均有DM 發(fā)病，但在非裔美國人中更為常見。抗MDA5 抗體陽性患者發(fā)病具有發(fā)病年齡呈雙峰、種族差異、季節(jié)差異等特征。

一、發(fā)病年齡

DM 發(fā)病年齡有2 個高峰，第一個高峰在4 至14 歲，診斷為青少年DM，目前暫無青少年CADM的診斷標準；第二個高峰在40～60 歲，為DM 或CADM。青少年DM、成人DM 和CADM 患者的血清中都能檢測到抗MDA5 抗體。

相對于抗體陰性的患者，抗MDA5 抗體陽性的DM 和CADM 患者都有皮膚血管炎表現(xiàn)，如甲周皮膚潰瘍、掌側(cè)緣疼痛性紅斑或脂膜炎。在成年DM和CADM 患者中，抗MDA5 抗體陽性與ILD 的發(fā)生，特別是AIP 的發(fā)生高度相關(guān)。42%～100%抗MDA5 抗體陽性的患者發(fā)生ILD，且大部分患者呈AIP，預(yù)后極差，是本病最主要的死亡原因。目前國內(nèi)，青少年DM 患者抗MDA5 抗體的確切陽性率尚無報道，英國和日本青少年DM 患者的陽性率分別為7.4%和50%[8-10]?？筂DA5 抗體陽性的青少年DM 患者易合并ILD，同時伴有關(guān)節(jié)痛，這與成人患者表現(xiàn)一樣，但青少年DM 患者很少發(fā)生AIP，肌肉病變也較輕微[11]。

二、種族差異

日本學(xué)者最早發(fā)現(xiàn)并報道了抗MDA5 抗體，之后包括筆者團隊在內(nèi)的中國學(xué)者也相繼報道該抗體的發(fā)現(xiàn)情況。東亞學(xué)者認為，該抗體陽性患者合并AIP 時具有起病急、進展快、病死率高的特點；抗MDA5 抗體是DM 和CADM 患者最常見的肌炎特異性抗體，CADM 患者中該抗體的陽性率（32.4%～50.0%）顯著高于DM 患者（13.3%～30.0%）。歐美學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，抗MDA5 抗體并不是DM 和CADM患者最常見的肌炎抗體，且該抗體陽性率在DM 與CADM 患者間并無差異[7,12-13]。

三、季節(jié)差異

宿主細胞被病毒感染后，其通過模式識別受體（pattern recognition receptor，PRR）轉(zhuǎn)導(dǎo)下游信號發(fā)揮抗病毒作用，同時也可能誘發(fā)或加重自身免疫病。MDA5 是視黃酸誘導(dǎo)基因Ⅰ樣受體[（retinoic acid-inducible gene Ⅰ,RIG-Ⅰ）-like receptor,RLR]家族中的主要成員，是病毒雙鏈RNA 的細胞質(zhì)識別受體，表達于各種被病毒感染的細胞上，尤其是巨噬細胞、成纖維細胞和樹突細胞。MDA5 作為識別病毒的特異性受體，主要識別小核糖核酸病毒，如柯薩奇病毒（Coxsackie virus）、副黏病毒（paramyxovirus）等[14-15]?？筂DA5 抗體的產(chǎn)生是否與病毒感染有關(guān)，該抗體陽性的DM 和CADM 患者是否易在病毒好發(fā)的季節(jié)里發(fā)病及病毒感染如何誘發(fā)或加重DM 和CADM 的相關(guān)研究甚少。

一項日本大樣本的臨床研究數(shù)據(jù)表明，抗MDA5 抗體陽性DM 的發(fā)病月份表現(xiàn)為非隨機分布，每年10 月份到次年3 月份為好發(fā)季節(jié)，其中1月份為高峰[16]。這種發(fā)病呈現(xiàn)季節(jié)分布的特點，如秋冬季好發(fā)，提示其可能與病毒感染有關(guān)，但具體機制還需進一步研究。

臨床表現(xiàn)特點

與抗MDA5 抗體陰性的DM 和CADM 患者相比，抗MDA5 抗體陽性患者的AIP 發(fā)生率和死亡率較高，且常有特征性的皮膚病變,而其肌肉癥狀往往無或較輕。因此，有研究者認為可以將抗MDA5抗體陽性的DM 和CADM 作為一個亞型。筆者就抗MDA5 抗體陽性DM 和CADM 患者的皮膚、黏膜、肺部和肌肉病變特點進行總結(jié)。

一、皮損

1.皮損發(fā)生率高：Fiorentino 等[17]報道，抗MDA5抗體陽性患者的皮損特點包括皮膚潰瘍、掌紅斑（反向Gottron 皮疹）、機械手、肘部或膝部Gottron征、手部腫脹、脫發(fā)、脂膜炎以及口腔黏膜損害[18]。筆者團隊既往的研究顯示，抗MDA5 抗體陽性DM、CADM 患者的皮膚潰瘍發(fā)生率（80.0%）顯著高于抗體陰性患者（8.2%），且皮膚潰瘍多發(fā)生在肢體遠端、肘、耳廓或者臀部等部位。

2.與預(yù)后及疾病嚴重度相關(guān)：在DM 和CADM患者中，抗MDA5 抗體的陽性率與皮膚潰瘍的發(fā)生率相關(guān)，且抗體水平與皮膚潰瘍的嚴重程度（深淺和累及部位的多少）相關(guān)。在抗MDA5 抗體水平≥500 U/mL 的患者中，潰瘍?yōu)槎喟l(fā)性、深在性，而抗體水平＜500 U/mL 患者的潰瘍較為淺表且單發(fā)[19]。DM和CADM 患者的皮膚潰瘍發(fā)生可能與皮損中特定抗原沉積或分布的位置有關(guān)，但這種推測還有待進一步證實。

目前臨床醫(yī)師認為，Gottron 皮疹是DM、CADM合并ILD 患者預(yù)后不良的因素?；颊呷缬胁话闈兒蛪乃赖腉ottron 皮疹，往往發(fā)生ILD 的可能性小或病變程度可能較輕；DM （或）CADM 患者具有伴皮膚潰瘍和（或）壞死的Gottron 皮疹，合并ILD 時病程往往呈急進性。此類伴潰瘍的Gottron 皮疹已被臨床命名為潰瘍性Gottron 皮疹。筆者建議，潰瘍性Gottron 皮疹應(yīng)該作為DM 和CADM 一種特殊類型的皮損，臨床醫(yī)師需要加強對這類患者肺部癥狀和體征的監(jiān)測和隨訪。具有這類皮損的DM （或CADM）患者往往以發(fā)熱、ILD 為首發(fā)癥狀，當表現(xiàn)為抗MDA5 抗體陽性伴外周血白細胞計數(shù)降低時，提示患者ILD 病情較重，預(yù)后差?？筂DA5 抗體陽性患者皮損處行皮膚活檢可見血管周圍淋巴細胞浸潤，且IFN-Ⅰ通路活化相關(guān)的Mx1 表達顯著升高[20]，提示潰瘍性Gottron 皮疹的發(fā)生與IFN-I 通路活化相關(guān)。

二、口腔、咽部黏膜改變

研究提示，約50%抗MDA5 抗體陽性的DM 和CADM 患者有口腔潰瘍，并伴聲嘶、嗆咳等癥狀，患者若出現(xiàn)吞咽困難，建議行鼻咽喉鏡檢查以明確病因。鼻咽喉鏡檢查常見咽喉壁潰瘍、聲帶白斑、鼻中隔穿孔等，提示為血管炎樣改變，往往預(yù)后不良；聲帶白斑可能為黏膜血管炎改變，提示患者有并發(fā)縱隔氣腫的風險。伴咽部黏膜潰瘍的患者多因呼吸衰竭而死亡[21]。

這類患者在治療上需盡早系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素或聯(lián)合使用免疫抑制制劑、靜脈滴注丙種球蛋白，可避免疾病加重。如患者表現(xiàn)為聲嘶，鼻咽喉鏡檢查提示構(gòu)音障礙，預(yù)示可能有較大的復(fù)發(fā)風險。如患者出現(xiàn)咽喉部肌肉無力、肌力下降或黏膜潰瘍，則提示其可能對糖皮質(zhì)激素治療抵抗，此時不應(yīng)一味加大激素劑量治療，而應(yīng)加用適當?shù)拿庖咭种苿ㄈ绛h(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A、硫唑嘌呤或丙種球蛋白）治療，甚至可采用免疫吸附和生物制劑治療[22]。

三、ILD 發(fā)生率高

與DM 合并ILD 的患者相比，CADM 合并ILD的患者不僅起病急驟，而且多數(shù)在1～3 個月內(nèi)因AIP 死于呼吸衰竭。以往AIP 的發(fā)生不可預(yù)測，嚴重危及患者生命。2011 年，筆者團隊在國內(nèi)最早開展血清中抗MDA5 抗體的檢測，發(fā)現(xiàn)相對于抗MDA5 抗體陰性的患者 （AIP 發(fā)生率約為20%），抗MDA5 抗體陽性的DM 和CADM 患者AIP 發(fā)生率較高（4%～33%）[7,22]，提示抗MDA5 抗體是AIP 的血清學(xué)標志物，與國外研究結(jié)果一致?？筂DA5 抗體陽性DM 和CADM 患者中ILD 的發(fā)生率（42%～100%），顯著高于抗MDA5 抗體陰性患者（10%～30%），而且多數(shù)患者合并ILD 時病情呈急進性或亞急性臨床模式，短期內(nèi)（6 個月內(nèi)）死于ILD 及其并發(fā)癥。因此，根據(jù)血清抗MDA5 抗體水平可以估計ILD 的活動性和嚴重程度。

目前研究普遍認為，抗MDA5 抗體陽性CADM患者中，皮損與ILD 同時發(fā)生，可伴或不伴肌肉病變。目前已知MDA5 作為細胞質(zhì)病毒識別受體，今后需要明確MDA5 相關(guān)ILD 急進性進展是否與病毒感染相關(guān)。

四、肌肉病變

抗MDA5 抗體陽性患者普遍存在疲勞、乏力，肌酶水平顯著低于抗體陰性患者，其機制可能與患者受累肌纖維上誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶表達上調(diào)相關(guān)[23]。抗MDA5 抗體陽性CADM 患者肌電圖表現(xiàn)為正?；蜉p度異常，而DM 患者中該抗體陽性和陰性患者的肌電圖均有肌炎表現(xiàn)，但二者間表現(xiàn)無差異。

抗MDA5 抗體陽性CADM 患者肌肉病理學(xué)檢查多表現(xiàn)為正常或輕度異常?？筂DA5 抗體陽性與抗體陰性DM 患者的肌肉病理表現(xiàn)異常，均為橫紋肌消失，肌纖維透明變性和空泡變性，肌纖維斷裂、毛細血管消失，但抗體陰性與陽性者間表現(xiàn)無差異。束周萎縮是比較特異的DM 肌肉改變，肌細胞膜上主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ分子表達顯著上調(diào)。筆者關(guān)注到抗MDA5 抗體陽性DM 或CADM 患者雖然肌酶正常，且無四肢骨骼肌受累表現(xiàn)，但患者環(huán)咽肌受累嚴重，往往出現(xiàn)聲嘶、吞咽困難、構(gòu)音障礙等表現(xiàn)。

五、其他

文獻報道，抗MDA5 抗體陽性DM 和CADM患者會出現(xiàn)周圍神經(jīng)炎的癥狀，可能與血管周圍炎癥導(dǎo)致的血管病變有關(guān)，也是IFN-Ⅰ通路活化的結(jié)果?？筂DA5 抗體陽性患者較抗體陰性患者更易出現(xiàn)關(guān)節(jié)癥狀。有研究報道，在抗MDA5 抗體陽性DM 患者中，40%的患者可出現(xiàn)手部腫脹，70%的患者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎和（或）關(guān)節(jié)痛，部分DM 患者可出現(xiàn)對稱性多關(guān)節(jié)腫痛，甚至類風濕因子升高。

抗MDA5 抗體陽性DM 和CADM診斷標準制訂的思考

隨著研究者對抗MDA5 抗體陽性DM 和CADM患者臨床特征的觀察累積，發(fā)現(xiàn)并非所有該抗體陽性患者都會出現(xiàn)AIP。目前認為，抗MDA5 抗體陽性患者可分成以下三類：①皮損為主，無肌肉和肺部病變；②典型皮損，肺間質(zhì)病變病程呈慢性，臨床表現(xiàn)類似于抗合成酶抗體綜合征；③嚴重皮損伴有AIP，預(yù)后差，死亡率高，有地域及種族差異。該類患者即便早期得以診斷和治療，80%最終也將死于呼吸衰竭[24]。

目前尚無抗MDA5 抗體陽性DM 和CADM 的診斷標準。根據(jù)抗MDA5 抗體陽性患者的臨床特點和實驗室檢查結(jié)果，筆者總結(jié)了該抗體陽性患者的臨床表現(xiàn)及實驗室、影像學(xué)檢查特征，供今后制訂相關(guān)診斷標準時參考，具體包括以下4 點。①抗MDA5 抗體陽性DM 和CADM 患者的ILD 發(fā)生率高，且多數(shù)患者ILD 病情呈急進性或亞急性臨床模式，短期內(nèi)（通常在6 個月內(nèi)）死于ILD 及其并發(fā)癥。②抗MDA5 抗體陽性DM 和CADM 患者皮膚潰瘍的發(fā)生率高，多發(fā)生在肢體遠端、肘、耳廓或臀部等部位，抗體水平與皮膚潰瘍的深淺、累及部位的多少可能相關(guān)。③抗MDA5 抗體陽性DM 和CADM 患者雖然無明顯肌痛、肌無力等主訴，血清肌酸激酶有輕度增高，也可正常，但肌肉磁共振檢查提示已有亞臨床肌炎改變表現(xiàn)，肌肉組織病理學(xué)檢查也見異常。④血清抗MDA5 抗體水平與治療相關(guān)，治療有效的患者，抗體水平下降甚至轉(zhuǎn)陰。

疾病監(jiān)測及預(yù)后評估

部分抗MDA5 抗體陽性DM 和CADM 患者預(yù)后較差，如發(fā)生AIP，則預(yù)后更差。因而臨床診治中，預(yù)測AIP 的發(fā)生十分重要，目前預(yù)測指標包括以下血清學(xué)、影像學(xué)等指標。

一、血清學(xué)標志物

除了抗MDA5 抗體和特征性皮損外，筆者的團隊一直在尋找預(yù)測AIP 發(fā)生的血清學(xué)標志物。既往研究結(jié)果顯示，與AIP 發(fā)生相關(guān)的血清學(xué)標志物主要有細胞因子、血清鐵蛋白（serum ferritin，SF）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase,LDH）和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase,AST）。CADM 或DM 患者發(fā)生AIP 的機制類似于巨噬細胞活化綜合征（macrophage activation syndrome,MAS），涉及巨噬細胞、Th1 細胞的激活和一些細胞因子的過度表達以及級聯(lián)反應(yīng)。

1.細胞因子：白細胞介素（interleukin,IL）在預(yù)測AIP 患者發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome,ARDS）具有一定價值。筆者的研究顯示，發(fā)生AIP 的DM 和CADM 患者血清IL-6、IL-10、IL-18、IFN-β 水平顯著增高，其中IL-6和IL-18 水平與抗MDA5 抗體水平、AIP 發(fā)生相關(guān)性最顯著。急進性和亞急性ILD 組血清IL-6、IL-10和IL-18 等細胞因子顯著高于非急進性及亞急性ILD 組[IL-6 為（44.9±27.4） ng/L 比（34.2±52.8） ng/L，P=0.009；IL-10 為（19.2±7.6） ng/L 比（14.6±6.7） ng/L，P=0.039；IL-18 為 （568.7±150.6） ng/L 比 （455.1±202.8） ng/L，P=0.025）]，其中IL-6 （r2=0.536,P<0.001）、IL-18 水平（r2=0.464,P=0.003）與抗MDA5抗體水平呈正相關(guān)。IL-6 大量分泌可以誘導(dǎo)血栓形成、血管滲漏和心肌病變，導(dǎo)致組織缺氧、彌散性血管內(nèi)凝血等，參與ARDS 的發(fā)生。因此，筆者認為IL-6 可以作為預(yù)測AIP 患者發(fā)生ARDS 的細胞因子標志物。研究提示，IL-18 除了與ILD（特別是AIP）顯著相關(guān)外，還與潰瘍性Gottron 皮疹顯著相關(guān)。IL-18 是巨噬細胞和Th1 細胞活化的重要細胞因子，與微血管病變相關(guān)，參與了AIP 的發(fā)生[25]。

2.血清常規(guī)生化檢測指標：除細胞因子外，SF、LDH 和AST 等臨床生化指標檢測簡便、快捷，是否也可以用于早期判斷DM 和CADM 患者發(fā)生AIP，這仍有待于進一步研究。筆者觀察到，DM 和CADM患者中，與SF 正常組相比，SF 升高組的AIP 發(fā)生率顯著升高 （22.2%比3.5%），且肺高分辨率CT（high resolution CT,HRCT）圖像上磨玻璃影（67.6%比43.4%）及蜂窩狀改變（14.7%比2.6%）的發(fā)生率顯著升高，提示SF 水平可能與AIP 的急性炎癥及纖維化相關(guān)[26]。

SF 是急性期蛋白，由活化的巨噬細胞產(chǎn)生，是宿主出現(xiàn)病理性免疫應(yīng)答的產(chǎn)物，在炎癥、自身免疫病、感染及惡性腫瘤進展期中顯著升高。Gono等[27]報道，SF 水平升高的DM 和CADM 患者其AIP的發(fā)生率高，且其中SF 水平>1 500 μg/L 的患者6 個月生存率 （28.6%） 顯著低于SF 水平較低者（82.5%）。

DM 和CADM 患者中，LDH 水平與IL-18、干擾素誘導(dǎo)蛋白10 水平呈正相關(guān)性[28]。除此之外，筆者還發(fā)現(xiàn)，DM 和CADM 患者發(fā)生AIP 時AST 顯著升高，而谷丙轉(zhuǎn)氨酶變化不明顯，且AST 的升高總是伴隨LDH 的升高[29]。

因此，筆者認為臨床常規(guī)生化檢測項目中的血清SF、LDH、AST 與急性肺損傷高度相關(guān)，可以用來預(yù)測抗MDA5 抗體陽性患者的預(yù)后。

二、影像學(xué)表現(xiàn)

目前，HRCT是診斷ILD 價值較高且無創(chuàng)的檢查方法之一。研究提示，其檢查結(jié)果與開胸肺活檢的組織學(xué)結(jié)果基本一致，診斷特異度可達90%[30]，因而肺HRCT 可用于判斷ILD 的預(yù)后和指導(dǎo)治療。

ILD 在HRCT 圖像上存在以下表現(xiàn)。①結(jié)節(jié)、磨玻璃影和實變影（通常與炎癥相關(guān)）；②蜂窩狀改變和支氣管牽拉擴張等肺纖維化表現(xiàn)；③胸膜增厚、胸膜下線影、間隔線和支氣管（及血管）周圍增厚等既非炎癥又非纖維化改變。抗MDA5 抗體陽性的CADM 和DM 患者其肺HRCT 評分不僅顯著高于抗體陰性者[(117.7±76.3)分比(54.4±50.7)分，P<0.05]，且其抗體水平與肺HRCT 評分呈正相關(guān)（r2=0.582）?？筂DA5 抗體陽性DM 和CADM 患者的肺HRCT 特點主要為兩肺彌漫性分布的磨玻璃影或肺實變、胸腔積液等炎癥滲出性改變?；颊咂鸩〖斌E，可迅速進展為呼吸困難和難以糾正的呼吸衰竭，對糖皮質(zhì)激素或聯(lián)合免疫抑制劑等治療不敏感，多在AIP 發(fā)病后短期內(nèi)死亡。在抗MDA5 抗體陰性DM和CADM 患者的肺HRCT 圖像上，局灶性結(jié)節(jié)影較多見，可伴有胸膜下的斑片狀磨玻璃影或不規(guī)則索條狀、網(wǎng)狀陰影，病變范圍較局限。

抗MDA5 抗體水平與肺HRCT 表現(xiàn)相關(guān)，醫(yī)師可根據(jù)抗體水平來估計ILD 的活動性。因此，抗MDA5 抗體檢測聯(lián)合肺HRCT 檢查結(jié)果不僅有助于病理分型，而且有助于醫(yī)師把握患者的治療時機（見表1）。因此，臨床醫(yī)師有必要在病程早期監(jiān)測抗MDA5 抗體和行肺HRCT 檢查，來預(yù)測病情、指導(dǎo)治療[7]。

三、臨床表現(xiàn)及性別、年齡

性別、雷諾現(xiàn)象和關(guān)節(jié)痛也是判斷抗MDA5 抗體陽性DM 和CADM 患者預(yù)后的因素?？筂DA5抗體陽性伴雷諾現(xiàn)象的女性或無雷諾現(xiàn)象的關(guān)節(jié)痛患者預(yù)后較差[31]。

另有研究認為，發(fā)病年齡也是影響預(yù)后的關(guān)鍵因素。雖然老年（≥60 歲）DM 和CADM 患者的關(guān)節(jié)痛、皮膚潰瘍等臨床癥狀較年輕患者（＜60 歲）少見，但老年患者的死亡率更高、預(yù)后更差，且對免疫抑制劑的治療不敏感，感染發(fā)生率高[32]。

表1 抗MDA5 抗體陽性DM(或CADM)患者合并RPILD 的治療建議

治 療

由于抗MDA5 抗體陽性的CADM 和DM 患者異質(zhì)性大，預(yù)后差，病例數(shù)少，目前尚無隨機對照研究。因此，抗MDA5 抗體陽性患者的治療推薦意見均來自隊列研究和病例報告（見表1）[33]，建議針對不同患者進行個體化、多靶點的綜合治療。

抗體檢測方法

目前，抗MDA5 抗體檢測主要有酶聯(lián)免疫吸附試驗 （enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA）法、免疫膜條法和免疫印跡法等3 種方法。筆者團隊采用免疫印跡法和ELISA 法分別對血清抗MDA5 抗體進行了半定量和定量檢測。另有研究結(jié)果表明，ELISA 法與免疫膜條法檢測抗MDA5 抗體結(jié)果間一致性不高，雖然免疫膜條法能有效節(jié)約時間，但仍需不斷改進，以提高其檢測的準確性[34]。

展望與小結(jié)

目前，關(guān)于抗MDA5 抗體的產(chǎn)生機制和致病機制尚未明確。筆者團隊的前期研究發(fā)現(xiàn)，抗MDA5抗體的產(chǎn)生與IFN-Ⅰ通路密切相關(guān)，而皮膚和肺是主要受累器官。病毒感染后，皮膚成纖維細胞以及肺微血管內(nèi)皮細胞中MDA5 可以作為PRR 啟動MDA5 信號通路過度活化，導(dǎo)致內(nèi)源性IFN-Ⅰ的大量表達。隨著DM 和CADM 患者血清抗MDA5抗體檢測的普及，臨床醫(yī)師對抗MDA5 抗體陽性患者的臨床特點有了更多的認識，但同為抗體陽性的不同患者，其臨床表現(xiàn)也有較大的異質(zhì)性，預(yù)后不同。因此，動態(tài)觀察患者的血清抗MDA5 抗體水平有助于預(yù)測其ILD 病情，提高臨床治療的主動性和預(yù)見性。