羅水妹 黃頌平 許白蘭 沈冰寒

泉州市第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 (泉州 362000)

肺癌是我國(guó)發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一, 也是腫瘤患者死亡的主要危險(xiǎn)因素之一[1-2]。 自1865年Armand trousseau 首次報(bào)道惡性腫瘤與血栓的相關(guān)性以來(lái)[3], 惡性腫瘤與靜脈血栓栓塞 (venous thromboembolism, VTE) 的相關(guān)性開(kāi)始得到臨床醫(yī)生的關(guān)注。 近年來(lái)研究證實(shí)惡性腫瘤的VTE 發(fā)生率高約10% ～15%, 主要包括深靜脈血栓 (deep venous thrombosis, DVT) 和肺栓塞 (pulmonary embolism, PE), 是癌癥患者常見(jiàn)的并發(fā)癥和第二大致死原因[4], 包括肺癌、 胰腺癌、 胃腸道腫瘤、卵巢癌等, 其中肺癌居于惡性腫瘤合并靜脈血栓栓塞發(fā)生率之首。 近年來(lái), 關(guān)于肺癌患者合并肺栓塞的臨床危險(xiǎn)因素及其對(duì)預(yù)后影響的臨床研究越來(lái)越多, 但因單個(gè)研究納入病例范圍比較局限、 病例數(shù)少, 導(dǎo)致各個(gè)研究結(jié)果參差不齊, 無(wú)法對(duì)臨床實(shí)踐提供有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[5-7]。 因此本研究旨在收集所有相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析, 探討肺癌合并肺栓塞的相關(guān)危險(xiǎn)因素及合并肺栓塞對(duì)預(yù)后的影響,為臨床預(yù)防肺癌患者合并肺栓塞提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

本研究采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式進(jìn)行文獻(xiàn)檢索, 并實(shí)時(shí)追蹤最新發(fā)表的相關(guān)主題文獻(xiàn),最后檢索日期為2020 年3 月15 日。 搜索的英文數(shù)據(jù)庫(kù)包括MedlinePubmed, Embase。 使用的主題詞及自由詞包括: lung cancer, lung carcinoma, pulmonary malignancy, lung malignancy, pulmonary embolism, pulmonary thromboembolism, PTE。 中文數(shù)據(jù)庫(kù)包括萬(wàn)方、 中國(guó)知網(wǎng)、 維普期刊。 使用的主題詞或關(guān)鍵詞包括: 肺癌, 肺惡性腫瘤, 肺栓塞, 肺血栓栓塞癥。 文獻(xiàn)檢索過(guò)程無(wú)語(yǔ)言限制。 此外, 對(duì)檢索到的相關(guān)文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)列表逐一進(jìn)行手工檢索。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入的研究需符合以下3 項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn): ①研究對(duì)象為通過(guò)病理組織學(xué)確診的肺癌患者; ②試驗(yàn)設(shè)計(jì)要求: 為臨床對(duì)照研究, 觀察組為肺癌合并肺栓塞患者, 對(duì)照組單純肺癌患者; ③觀察指標(biāo)中應(yīng)包括肺癌合并肺栓塞的臨床危險(xiǎn)因素、 肺癌患者的中位生存時(shí)間。

排除標(biāo)準(zhǔn): 排除以下類型的研究: ①個(gè)案報(bào)告, 系統(tǒng)評(píng)價(jià), 薈萃分析, 體外實(shí)驗(yàn), 動(dòng)物實(shí)驗(yàn);②非對(duì)照研究; ③無(wú)可用研究終點(diǎn)數(shù)據(jù); ④重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取

由兩名評(píng)價(jià)員首先根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)將檢索到的文獻(xiàn)通過(guò)剔除重復(fù)文獻(xiàn)、 瀏覽標(biāo)題、 閱讀摘要、 研讀全文等流程獨(dú)立進(jìn)行篩選。 其次, 根據(jù)紐卡斯?fàn)?渥太華隊(duì)列研究質(zhì)量評(píng)價(jià)表 (Newcastle-Ottawa Scale, NOS)[8]獨(dú)立進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。 最后, 對(duì)篩選出可納入的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取, 提取內(nèi)容包括:作者, 發(fā)表年份, 病例數(shù), 腫瘤分期, 病理類型,臨床危險(xiǎn)因素, 中位生存時(shí)間。 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取過(guò)程中存在歧義時(shí)通過(guò)討論決定或由第三者裁定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究中所有統(tǒng)計(jì)分析均采用Review Manager 5.3 版本。 連續(xù)性變量數(shù)據(jù)使用Inverse Variance 法進(jìn)行統(tǒng)計(jì), 結(jié)果使用風(fēng)險(xiǎn)比 (Hazard Ratio, HR)及其95%CI表示。 二分類變量Mantel-Haenszel 法進(jìn)行統(tǒng)計(jì), 結(jié)果使用比值比 (Odds ratio,OR) 及其95%CI表示。 用Q檢驗(yàn)及卡方檢驗(yàn) (檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.1) 檢測(cè)異質(zhì)性。 當(dāng)P＞0.1 且I2＜50% 時(shí)認(rèn)為納入的研究間不存在異質(zhì)性, 并選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。 當(dāng)P≤0.1 或I2≥50%時(shí)認(rèn)為納入的研究間存在異質(zhì)性, 選擇隨機(jī)效應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。采用 “漏斗圖” 評(píng)估發(fā)表偏倚。 Meta 分析結(jié)果用森林圖展示。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索及納入結(jié)果

通過(guò)方法學(xué)中提及的檢索策略, 全面搜索相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)后獲得255 篇相關(guān)文獻(xiàn), 包括外文文獻(xiàn)23 篇, 中文文獻(xiàn) 232 篇。 首先, 通過(guò) Endnote X7軟件及手工查重后剔除54 篇重復(fù)文獻(xiàn)。 其次, 閱讀標(biāo)題及摘要后排除165 篇與本研究?jī)?nèi)容不相關(guān)的文獻(xiàn)。 隨后, 經(jīng)過(guò)研讀剩余36 篇文獻(xiàn)全文后, 27篇文獻(xiàn)因以下原因被剔除: 個(gè)案報(bào)告11 篇、 體外及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)9 篇、 無(wú)相關(guān)研究終點(diǎn)指標(biāo)7 篇。 最終, 納入9 篇[5-7,9-14]符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行分析 (具體流程見(jiàn)圖1)。 納入研究基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究基本特性表

續(xù)表

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)紐卡斯?fàn)?渥太華隊(duì)列研究質(zhì)量評(píng)價(jià)表中的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn), 對(duì)每篇納入的文獻(xiàn)進(jìn)行研究對(duì)象選擇(共4 項(xiàng), 每項(xiàng)1 星)、 組間可比性 (最多可評(píng)2星)、 結(jié)局指標(biāo)評(píng)價(jià) (共3 項(xiàng), 每項(xiàng)1 星) 逐項(xiàng)評(píng)價(jià), 最后統(tǒng)計(jì)每篇文章所得的總星數(shù)。 納入的9 項(xiàng)研究評(píng)分均在7 星及以上, 均可認(rèn)為是高質(zhì)量文章, 偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低。

2.3 臨床危險(xiǎn)因素分析結(jié)果

腺癌相對(duì)于非腺癌患者更易并發(fā)肺栓塞 (OR=3.07, 95%CI[2.34, 4.01],P＜0.000 1),III-IV 期相較于I-II 期肺癌患者更易并發(fā)肺栓塞(OR=2.97, 95%CI[2.12,4.17],P＜0.000 1),有化療史相較于無(wú)化療史的肺癌患者有更高的肺栓塞風(fēng)險(xiǎn) (OR=3.02, 95%CI[2.09, 4.37],P＜0.000 1), 有中心靜脈導(dǎo)管置入史的肺癌患者肺栓塞的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)中心靜脈導(dǎo)管置入史患者的2.30 倍 (OR=2.30, 95%CI[1.52, 3.47],P＜0.000 1), 結(jié)果均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 此外, D-二聚體升高、 白細(xì)胞＞11 ×109/L 均為肺癌患者并發(fā)肺栓塞的重要臨床危險(xiǎn)因素, 比值比及95% 分別為(OR=4.23, 95%CI[2.19,8.16],P＜0.000 1)、(OR=6.62, 95%CI[2.61, 16.78],P＜0.000 1),結(jié)果均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (見(jiàn)表2)。

表2 臨床危險(xiǎn)因素的Meta 分析結(jié)果

續(xù)表

然而統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示, 所有肺癌患者中有吸煙史相比于無(wú)吸煙史OR及95%CI為 (0.75 [0.33,1.72])、 有飲酒史相較于無(wú)飲酒史OR及95%CI為 (1.24 [0.85, 1.80])、 男性對(duì)比女性O(shè)R及95%CI為 (0.91 [0.70, 1.18])、 合并糖尿病史對(duì)比無(wú)糖尿病史OR及95%CI為 (1.30 [0.85,1.99])、 合并COPD 史相較于無(wú)COPD 史肺栓塞發(fā)生的OR及 95%CI為 (1.44 [0.98,2.12])、 合并高血壓病史相比于無(wú)高血壓病史OR及95%CI為(1.11 [0.65,1.91]) 肺栓塞的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (P值均大于0.05) (見(jiàn)表2)。

2.4 中位生存時(shí)間分析結(jié)果

從9 篇文獻(xiàn)中提取的中位生存時(shí)間統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示肺癌合并肺栓塞患者死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯高于單純肺癌患者 (HR=2.82, 95%CI[2.06, 3.87],P＜0.000 1) (見(jiàn)圖 2)。

圖2 中位生存時(shí)間的Meta 分析森林圖

2.5 發(fā)表偏倚檢測(cè)

本研究對(duì)分析的所有指標(biāo)使用漏斗圖檢測(cè)發(fā)表偏倚, 結(jié)果顯示兩側(cè)基本對(duì)稱, 僅病理類型(腺癌) 分析中有一個(gè)研究在95%CI之外, 提示納入研究存在一定發(fā)表偏倚。 見(jiàn)圖3、 圖4 (限于篇幅只列出兩個(gè)典型的漏斗圖, 腫瘤分期為固定效應(yīng)模型, 中位生存時(shí)間為隨機(jī)效應(yīng)模型)。

圖3 腫瘤分期的Meta 分析漏斗圖

圖4 中位生存時(shí)間的Meta 分析漏斗圖

3 討 論

靜脈血栓形成史惡性腫瘤的重要并發(fā)癥之一,SORENSEN 等[15]研究顯示, 最常見(jiàn)合并血栓栓塞的惡性腫瘤來(lái)源于肺、 前列腺、 乳腺、 結(jié)腸和直腸, 其中肺癌居于惡性腫瘤合并靜脈血栓栓塞發(fā)生率之首。 本研究通過(guò)Meta 分析方法納入9 項(xiàng)臨床病例對(duì)照研究共1 179 例患者 (其中肺癌合并肺栓塞組356 人, 單純肺癌組823 人), 結(jié)果顯示肺癌合并肺栓塞患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)為單純肺癌患者的2.82 倍。 然而腫瘤患者出現(xiàn)肺栓塞時(shí)往往癥狀不典型而容易漏診, 一旦發(fā)生肺栓塞將影響患者的體能狀態(tài)、 抗腫瘤方案的選擇及實(shí)施, 進(jìn)而嚴(yán)重影響患者的生存預(yù)后。 因此, 篩選出有意義的危險(xiǎn)因素并進(jìn)行早期預(yù)防和診治是改善肺癌患者預(yù)后的重要舉措。

D-二聚體是纖維蛋白經(jīng)纖溶酶水解所產(chǎn)生的特異性產(chǎn)物, 也是檢測(cè)機(jī)體發(fā)生靜脈血栓栓塞的關(guān)鍵指標(biāo)[16]。 研究顯示, 腫瘤細(xì)胞可表達(dá)癌促凝素, 導(dǎo)致血液中凝血物質(zhì), 如纖維蛋白、 纖維蛋白原和D-二聚體等指標(biāo)升高而呈現(xiàn)高凝狀態(tài)[17]。本研究結(jié)果顯示D-二聚體升高可使肺癌患者肺栓塞發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加4.23 倍, 與唐域等的研究一致。既往研究顯示白細(xì)胞所產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)參與血栓形成過(guò)程[18-19]。 本研究顯示, 白細(xì)胞 ＞11 ×109/L的肺癌患者發(fā)生肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增加6.62 倍。 分析其可能的原因如下: ①白細(xì)胞可分泌多種細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)作用于內(nèi)外源性凝血系統(tǒng)而參與血栓形成[20]。 ②白細(xì)胞激活血小板和血管內(nèi)皮細(xì)胞并共同促進(jìn)組織因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的分泌進(jìn)而促進(jìn)血栓形成[21]。 中心靜脈導(dǎo)管因其安全、簡(jiǎn)便、 置管時(shí)間長(zhǎng)、 病人痛苦少等優(yōu)點(diǎn)被許多需要接受化療的腫瘤患者所接受。 然而, 導(dǎo)管相關(guān)性血栓的形成明顯增加了患者發(fā)生肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。本研究顯示, 有中心靜脈導(dǎo)管置入的肺癌患者肺栓塞發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)中心靜脈導(dǎo)管置入患者的2.3倍, 與已有文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致。 盡管目前抗腫瘤手段不斷增加, 包括靶向治療、 免疫治療、 抗血管治療等, 傳統(tǒng)的化療仍為無(wú)驅(qū)動(dòng)基因突變患者的重要治療選擇, 然而本研究顯示有化療史的患者發(fā)生肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)化療史患者的3.02 倍,原因包括: ①化療藥物可破壞腫瘤細(xì)胞誘發(fā)急性腫瘤溶解綜合征加重患者血液高凝狀態(tài)[22]; ②化療藥物直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞激活血小板凝血途徑導(dǎo)致血栓形成[23]。

此外, 腫瘤病理類型也是合并肺栓塞的重要危險(xiǎn)因素, 其中腺癌患者發(fā)生肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)為非腺癌患者的3.07 倍, 原因可能為肺腺癌細(xì)胞可產(chǎn)生組織蛋白酶激活機(jī)體凝血系統(tǒng)并分泌黏液蛋白造成局部血栓形成, 同時(shí)腫瘤粘蛋白可激活血小板而產(chǎn)生彌漫性凝血, 進(jìn)而出現(xiàn)Trousseau 綜合征[24-25]。 既往研究提示靜脈血栓可發(fā)生于腫瘤的任何階段, 而晚期腫瘤因腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移所致血液高凝狀態(tài)使靜脈血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[26], 本研究顯示III-IV 期肺癌患者發(fā)生肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)是I-II 期患者的2.97 倍。

綜上所述, 病理類型 (腺癌)、 腫瘤分期(III-IV 期)、 化療史、 中心靜脈導(dǎo)管置入史、 D-二聚體升高、 白細(xì)胞＞11 ×109/L 是肺癌患者并發(fā)肺栓塞的重要危險(xiǎn)因素, 肺栓塞的發(fā)生明顯影響肺癌患者的預(yù)后。