李偉娜

長(zhǎng)葛市婦幼保健院婦產(chǎn)科 (長(zhǎng)葛 461500)

復(fù)發(fā)性流產(chǎn) (RSA) 是指與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生≥2 次以上的自然流產(chǎn)現(xiàn)象, 多發(fā)生在妊娠12周內(nèi), 病因復(fù)雜且在臨床中仍有約40% 以上的RSA 病因不明, 已知主要病因包括染色體異常、母體生殖道異常、 母體內(nèi)分泌異常、 免疫功能異常及血栓形成傾向[1]。 部分患者的病因尚不確切。隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷深入, 血栓前狀態(tài) (PTS) 導(dǎo)致其機(jī)體多處于高凝狀態(tài), RSA 患者機(jī)體的胎盤功能存在障礙, 胎兒由于供氧、 營(yíng)養(yǎng)不足等導(dǎo)致流產(chǎn)。 因而臨床治療RSA 時(shí)可考慮抗凝治療。 且有研究表明, RSA 患者體內(nèi)血小板聚集度增高、 血液呈高凝狀態(tài), 利用阿司匹林、 低分子肝素可用于治療RSA[2]。 但是有時(shí)單用阿司匹林或低分子肝素有時(shí)并不能有理想治療效果, 且在提高活產(chǎn)率上目前暫無明確證據(jù)。 基于此, 本研究探討阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療高凝狀態(tài)RSA 的臨床效果,以期為臨床干預(yù)高凝狀態(tài)ASA 提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn), 選擇2018 年9 月—2019 年9 月我院收治的80 例高凝狀態(tài) RSA 患者, 隨機(jī)分為2 組, 各 40 例。 對(duì)照組年齡25 ～41 歲, 平均 (30.89 ± 4.35) 歲; 流產(chǎn)次數(shù) 2 ～6 次, 平均 (3.61 ± 0.51) 次; 體質(zhì)量指數(shù)(BMI) 為 19.91 ～ 25.04 kg/m2, 平均 (22.69 ±0.28) kg/m2。 觀察組年齡 24 ～ 42 歲, 平均(31.21 ± 4.21) 歲; 流產(chǎn)次數(shù) 3 ～ 7 次, 平均(3.80 ±0.74) 次; BMI 為 (19.87 ～25.06) kg/m2,平均 (22.71 ±0.29) kg/m2。 比較兩組患者一般資料, 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05), 具有可對(duì)比性。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn): ①符合 《婦產(chǎn)科學(xué)》 (第9 版)RSA 診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]; ②孕婦D-二聚體＞0.55 mg/L;③夫妻雙方既往凝血功能正常且無染色體異常, 無家族遺傳病; ④患者及其家屬均知情研究且自愿簽署同意書。 排除標(biāo)準(zhǔn): ①孕婦生殖器官畸形、 宮頸機(jī)能不全; ②性激素6 項(xiàng)、 甲狀腺功能檢查異常孕婦; ③生殖道感染孕婦; ④嚴(yán)重心、 肝、 腎功能不全患者; ⑤對(duì)本次研究藥物過敏患者。

1.3 方法

1.3.1 對(duì)照組 兩組患者治療期間均臥床休息、禁止性生活, 服用維生素 E、 葉酸, 肌注HCG 和黃體酮, 每周檢查1 次血小板數(shù)量、 凝血功能。 對(duì)照組口服阿司匹林 (河北金磚藥業(yè)有限公司, 國(guó)藥準(zhǔn)字 H13024268, 規(guī)格: 50 mg), 50 mg/次/d。從確定宮內(nèi)妊娠開始治療, 直至妊娠12 周。

1.3.2 觀察組 觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上腹壁前外側(cè)皮下注射低分子肝素鈉注射液 (深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司, 國(guó)藥準(zhǔn)字 H20060190, 規(guī)格:1.0 mL: 5000AXa 單位), 2500 IU/次/d。 從確定宮內(nèi)妊娠開始治療, 直至妊娠12 周。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)

①比較兩組胎兒結(jié)局的情況, 包括流產(chǎn) (妊娠28 周之前胚胎丟失)、 早產(chǎn)、 足月產(chǎn)。 ②比較兩組治療前、 妊娠12 周后全自動(dòng)血凝分析儀檢測(cè)凝血功能情況: 清晨空腹采集靜脈血4 mL, 分為2份, 其中1 份放置于枸緣酸鈉抗凝真空采集管。 以3 000 r/min 速率離心10 min, 血漿分離后, 且上層清液, 采用免疫比濁法測(cè)定D-二聚體水平, 試劑盒選自安徽伊普諾康生物技術(shù)股份有限公司(皖械注準(zhǔn)20162400245)。 另一份放置于枸緣酸鈉抗凝真空采集管, 800 ～1 000 r/min 速率離心8 min, 分離血漿后, 全自動(dòng)血小板聚集儀 (AG800,山東泰利信醫(yī)療科技有限公司, 魯械注準(zhǔn)20172400246) 測(cè)定血小板聚集率。 ③比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況, 包括皮下出血、 皮疹、 血小板減少、 胃腸道不適。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 治療后, 觀察組足月產(chǎn)率、 活產(chǎn)率高于對(duì)照組, 流產(chǎn)率低于對(duì)照組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。 見表1。

表1 兩組胎兒結(jié)局對(duì)比 [n=40, n (%)]

2.2 凝血功能

治療前, 兩組D-二聚體、 血小板聚集率水平對(duì)比, 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05); 治療后,兩組D-二聚體、 血小板聚集率較治療前均降低,且觀察組D-二聚體、 血小板聚集率均低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。 見表2。

表2 兩組患者凝血功能對(duì)比 [n=40, ()]

表2 兩組患者凝血功能對(duì)比 [n=40, ()]

注: 與同組治療前同指標(biāo)比較,aP ＜0.05

時(shí)間 組別 D-二聚體/(mg/L) 血小板聚集率/%治療前對(duì)照組 0.75 ±0.11 66.81 ±4.79觀察組 0.76 ±0.15 65.83 ±4.65 t 0.340 0.928 P 0.735 0.356妊娠12 周對(duì)照組 0.48 ±0.23a 60.42 ±3.54a觀察組 0.32 ±0.13a 58.09 ±2.84a t 3.830 3.247 P＜0.001 0.002

2.3 不良反應(yīng)

兩組患者治療期間均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng), 用藥結(jié)束后, 癥狀自行好轉(zhuǎn), 兩組不良反應(yīng)率之間,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。 見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)情況對(duì)比 [n=40, n (%)]

3 討 論

高凝狀態(tài)是指血中促聚集和促凝因子增加,抗聚集、 抗凝和纖溶機(jī)制受損, 使血液比正常時(shí)更易發(fā)生凝固的狀態(tài), 是RSA 的一個(gè)高危因素,導(dǎo)致流產(chǎn)機(jī)制是高凝狀態(tài)使胎盤血管內(nèi)微血栓形成、 微循環(huán)障礙, 胎盤灌注減少, 進(jìn)而胎盤梗死脫落, 胚胎無血供, 最終導(dǎo)致流產(chǎn)[4]。 因而對(duì)RSA 患者的高凝狀態(tài)進(jìn)行干預(yù), 在降低流產(chǎn)率上具有一定的作用。

目前, 關(guān)于RSA 的抗凝研究較多, 其中主要抗凝藥物由阿司匹林、 低分子肝素、 中藥等。 且臨床研究表明, 采用阿司匹林、 低分子肝素等治療RSA 均具有一定的效果[5]。 但是在預(yù)防性抗凝治療中藥物的選擇、 劑量、 用法暫無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn), 因而其具體治療情況仍有待深入探討。 其中阿司匹林是臨床常用抗血栓藥物, 可以抑制血小板聚集, 阻止血栓, 機(jī)制是抑制血小板中的花生四烯酸, 或抑制環(huán)氧化酶和過氧化物以及血栓素合成酶的作用,減少栓素A2 和前列環(huán)素生成, 從而抑制血小板粘附聚集和血管收縮, 同時(shí)也防止凝血功能發(fā)生異常, 達(dá)到抗血栓的目的[6-7]。 低分子肝素是一種廣泛應(yīng)用的抗凝劑, 是一類低分子量肝素的混合物總稱, 是由普通肝素解聚制備而成, 分子量在3 000～57 000 范圍, 機(jī)制為該藥與抗凝血酶Ⅲ因子形成復(fù)合物后, 選擇性抑制Xa、 Ⅱa 及其他凝血因子的活性, 發(fā)揮快速且持續(xù)的抗栓抗凝作用; 且抑制Ⅱa 因子作用弱, 降低出血的風(fēng)險(xiǎn)[8-9]。 此外, 低分子肝素加快滋養(yǎng)細(xì)胞分裂增殖, 增強(qiáng)滋養(yǎng)細(xì)胞侵蝕子宮的壁能力, 促進(jìn)胚胎的叢密絨毛膜與子宮底蛻膜融合; 同時(shí)抑制補(bǔ)體激活、 補(bǔ)體介導(dǎo)的異常免疫反應(yīng)及抑制自身免疫抗體形成, 避免發(fā)生母體排斥胎兒[10-11]。

本研究結(jié)果顯示, 治療后, 較對(duì)照組, 觀察組胎兒結(jié)局好; D-二聚體、 血小板聚集率低, 表明阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療高凝狀態(tài)RSA 的效果顯著, 可以改善胎兒結(jié)局, 降低D-二聚體、 血小板聚集率, 改善孕婦機(jī)體高凝狀態(tài)。 其中D-二聚體是纖維蛋白降解產(chǎn)物, 是纖溶系統(tǒng)激活標(biāo)志物,其升高反映機(jī)體處于血栓前狀態(tài), 即血液形成少量血栓且正處于溶解狀態(tài), 但血栓未達(dá)到形成栓塞的程度[12]。 RSA 患者體內(nèi)D-二聚體含量高于正常人水平, 且隨著流產(chǎn)次數(shù)增多而增加, 同時(shí)增高再發(fā)流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。 血小板聚集率提示了患者的PTS 的嚴(yán)重程度, 是臨床評(píng)估病情、 治療效果的重要指標(biāo)[13]。 阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療高凝狀態(tài)RSA, 一方面二者通過不同機(jī)制協(xié)同互補(bǔ)發(fā)揮抗凝抗栓, 共同降低患者體內(nèi)高凝狀態(tài), 另一方面低分子肝素調(diào)節(jié)異常免疫和促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞增殖發(fā)展, 穩(wěn)固胎盤, 避免流產(chǎn)[14]。 本研究結(jié)果還顯示, 觀察組足月產(chǎn)率 (35.00%)、 活產(chǎn)率 (92.50%) 高于對(duì)照組 (20.00%)、 (65.00%), 流產(chǎn)率 (15.00%)低于對(duì)照組 (35.00%), 提示阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療高凝狀態(tài)RSA 可有效提升患者足月產(chǎn)率、 活產(chǎn)率, 降低流產(chǎn)率。 吳淑芬等[15]研究結(jié)果顯示, 小劑量阿司匹林聯(lián)合低分子肝素鈉治療RSA 患者活產(chǎn)率 (81.67%) 高于單藥治療(61.67%), 與本研究結(jié)果相似。 此外, 低分子肝素不改變血管通透性, 降低出血不良應(yīng)發(fā)生率。 此外, 本研究中兩組用藥期間不良反應(yīng)率比較無明顯差異, 提示了阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療高凝狀態(tài)RSA 不增加藥物副作用, 安全性較高。 分析其原因可能是低分子肝素鈉系由肝素鈉裂解獲取的硫酸氨基葡聚糖片段的鈉鹽, 暫未發(fā)現(xiàn)低分子量肝素鈉對(duì)胎兒有明顯損害。

綜上所述, 阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療高凝狀態(tài)RSA 的效果顯著, 可以改善胎兒結(jié)局, 降低D-二聚體、 血小板聚集率, 改善孕婦機(jī)體高凝狀態(tài), 且安全性高, 臨床可廣泛推廣該治療方式, 以提高胎兒活產(chǎn)率。