方雅秀 鄭 東 譚 燕 周曉明 陳國華 章 慧 郭彩鳳

廣州醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院神經內科 (廣州 510370)

自身免疫性腦炎是常見的一種自身免疫性疾病, 可累及中樞神經系統(tǒng)任何部位[1]。 自身免疫性腦炎具體發(fā)病機制尚未完全明確, 多數學者認為與自身免疫、 腫瘤及病毒感染有關。 自身免疫性腦炎普遍存在體液免疫功能和細胞免疫功能紊亂, 且存在炎癥反應[2-4]。 目前, 激素是自身免疫性腦炎常用治療方法, 雖可改善癥狀, 但其預后差[5]。免疫治療是目前自身免疫性腦炎主要治療手段, 一線免疫治療措施包括血漿置換、 免疫球蛋白和類固醇激素。 免疫球蛋白可通過免疫調節(jié)而減輕免疫病理損傷, 有助于改善和促進疾病轉歸, 在治療疾病方面獲得重要作用[6]。 本研究旨在探討免疫球蛋白聯(lián)合甲潑尼龍療法對自身免疫性腦炎患者T 淋巴細胞亞群、 免疫球蛋白、 白介素-6 (IL-6) 和CXC 趨化因子13 (CXC13) 水平影響, 旨在為臨床用藥和相關機制提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院于2017 年1 月—2020 年3 月60 例自身免疫性腦炎患者, 采用隨機數字表法分為觀察組30 例與對照組 30 例。 觀察組中, 男 18 例, 女 12例; 年齡 18 ～63 歲, 平均年齡 (37.81 ±6.97) 歲;發(fā)作類型: 急性發(fā)作20 例, 亞急性發(fā)作10 例; 抗NMDA 抗體 26 例, 抗 VGKC 抗體 2 例, 抗 AMPA 抗體 2 例。 對照組中, 男 19 例, 女 11 例; 年齡 18 ～61 歲, 平均年齡 (38.24 ±7.23) 歲; 發(fā)作類型:急性發(fā)作18 例, 亞急性發(fā)作12 例; 抗NMDA 抗體27 例, 抗 VGKC 抗體 1 例, 抗 AMPA 抗體 1 例。 兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05)。

1.2 診斷標準

依據 《自身免疫性腦炎的診斷標準及其臨床指導意義》[7]標準: ①腦電圖有高幅慢波示腦細胞功能異常或腦脊液白細胞高于正常, 腦脊液自體免疫性腦炎抗體陽性; ②存在精神異常、 癲癇發(fā)作及短時記憶喪失等臨床表現(xiàn)。

1.3 納入和排除標準

納入標準: ①腦電圖示高幅慢波的腦部損傷;②PET 及MRI 示腦部出現(xiàn)邊緣系統(tǒng)受累的影像學或病理學改變; ③患者表現(xiàn)為急性或亞急性記憶喪失、精神行為異常癥狀及癲癇發(fā)作等; ④年齡≥10 歲;⑤獲得患者知情同意及醫(yī)院倫理委員會批準。 排除標準: ①以往接受過其他免疫類藥物或激素治療者;②其他外因或病因引起的腦損傷者; ③合并心肺、肝腎嚴重異常者; ④患者血液病、 免疫缺陷等疾病。

1.4 治療方法

兩組患者入院給予對癥治療。 對照組: 給予甲潑尼龍 (生產單位: Pfizer Manufacturing Belgium NV; 規(guī)格: 0.5 g; 國藥準字: H20170199) 靜滴,1 次 /d, 1 g 連續(xù) 3 d, 0.5 g 連續(xù) 5 d, 0.25 g 連續(xù)5 d, 0.125 g 連續(xù)5 d; 之后口服甲潑尼龍片48 mg/次, 每日1 次, 連續(xù)7 d, 之后每周減1/3, 直至停藥。 觀察組: 在對照組基礎上結合人免疫球蛋白 (生產單位: 上海萊士血液制品股份有限公司;規(guī)格: 2.5g (5% ×50 mL); 國藥準字S10980061)0.4g/ (kg·d), 靜脈滴注, 1 次/d, 連續(xù) 5 d。 兩組均以4 周后評價。

1.5 療效標準

①顯效: 患者認知功能障礙、 精神異常和癲癇等表現(xiàn)消失; ②有效: 患者認知功能障礙、 精神異常和癲癇等表現(xiàn)改善; ③無效: 患者認知功能障礙、 精神異常和癲癇等表現(xiàn)無改善。

1.6 觀察指標

①觀察兩組T 淋巴細胞亞群變化, 分別于治療前后采集3 mL 外周靜脈血, 以3 000 r/min, 離心半徑10 cm, 離心10 min, 取血清, 采用流式細胞術測定T 淋巴細胞亞群變化; ②觀察兩組免疫球蛋白變化, 分別于治療前后采集3 mL 外周靜脈血, 以3 000 r/min, 離心半徑10 cm, 離心10 min,取血清, 采用酶聯(lián)免疫吸附法測定免疫球蛋白IgA、 IgG 和 IgM 水平; ③觀察兩組 IL-6 和 CXC13水平變化, 分別于治療前后采集3 mL 外周靜脈血,以3 000 r/min, 離心半徑10 cm, 離心10 min, 取血清, 采用酶聯(lián)免疫吸附法測定IL-6 和CXC13 水平; ④觀察兩組認知功能變化, 采用簡易智能精神狀態(tài)檢查量表 (MMSE) 評價, 總分30 分, 評分越高認知功能越好。

1.7 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0 軟件處理。 等級計數資料以%表示采用秩和檢驗; 計量資料() 表示t檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組療效比較

觀察組總有效率 (83.33%) 高于對照組(60.00%) (P＜0.05)。 見表1。

表1 兩組療效比較 n=30, 例 (%)

2.2 兩組T 淋巴細胞亞群變化比較

表2 兩組T 淋巴細胞亞群變化比較(n=30, )

表2 兩組T 淋巴細胞亞群變化比較(n=30, )

注: 與治療前比較, ta =7.752, tb =3.856, tc =11.910, td =6.995, te =11.719, tf =6.629, P ＜0.05。

CD +3 (%)CD +4 (%)CD +4 /CD +8治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 54.12 ± 4.87 62.29 ± 3.10a 36.42 ± 2.89 43.87 ± 1.84c 1.19 ± 0.21 1.73 ± 0.14e對照組 53.79 ± 4.15 57.63 ± 3.54b 36.18 ± 2.31 39.74 ± 1.56d 1.17 ± 0.20 1.48 ± 0.16f t 值 0.283 5.424 0.355 9.377 0.378 6.441 P 值 0.779 ＜0.001 0.724 ＜0.001 0.707 ＜0.001

2.3 兩組免疫球蛋白變化比較

兩組治療后血清 IgA、 IgG 和 IgM 水平降低(P＜0.05), 且觀察組低于對照組 (P＜0.05)。見表3。

表3 兩組免疫球蛋白變化比較()

表3 兩組免疫球蛋白變化比較()

注: 與治療前比較, ta =18.609, tb =6.910, tc =11.065, td =7.113, te =15.698, tf =7.214, P ＜0.05。

IgM/(g/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 0.94 ± 0.12 0.45 ± 0.08a 8.94 ± 0.56 7.45 ± 0.48c 1.18 ± 0.09 0.87 ± 0.06e對照組 0.96 ± 0.17 0.69 ± 0.13b 8.89 ± 0.42 8.18 ± 0.35d 1.17 ± 0.07 1.03 ± 0.08f t 值 0.526 8.612 0.391 6.731 0.480 8.764 P 值 0.601 ＜0.001 0.697 ＜0.001 0.633 ＜0.001 IgA/(g/L)IgG/(g/L)

2.4 兩組血清IL-6 和CXC13 水平比較

兩組治療后血清IL-6 和CXC13 水平較治療前降低 (P＜0.05), 且觀察組低于對照組 (P＜0.05)。 見表4。

表4 兩組血清IL-6 和CXC13 水平比較()

表4 兩組血清IL-6 和CXC13 水平比較()

注: 與治療前比較, ta =18.538, tb =8.999, tc =21.851, td =7.642, P ＜0.05。

CXC13/(pg/mL)治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 20.34 ±2.63 8.97 ±2.09a 82.13 ±5.64 52.35 ±4.89c對照組 20.45 ±2.28 14.53 ±2.79b 81.79 ±7.82 67.84 ±6.23d t 值 0.173 8.736 0.193 10.713 P 值 0.863 ＜0.001 0.848 ＜0.001 IL-6/(pg/mL)

2.5 兩組MMSE 評分比較

兩組治療后MMSE 評分增加 (P＜0.05), 且觀察組高于對照組 (P＜0.05)。 見表5。

表5 兩組MMSE 評分比較 ()

表5 兩組MMSE 評分比較 ()

治療前 治療后 t 值 P 值觀察組 15.28 ±3.81 27.98 ±1.62 16.802 ＜0.001對照組 15.12 ±3.62 26.31 ±1.40 15.791 ＜0.001 t 值 0.167 4.272 - -P 值 0.868 ＜0.001 - -

3 討 論

腦炎主要是指腦實質受霉菌、 寄生蟲、 細菌、病毒等病原體侵襲感染而導致腦組織炎癥性病變[8-9]。 自身免疫性腦炎發(fā)病率和死亡率在全球范圍內不斷上升, 嚴重威脅患者生命健康[10-11]。 因此, 采取及時有效的治療自身免疫性腦炎方法尤為重要。

免疫球蛋白可下調B 淋巴細胞活性, 阻止細胞周期進展、 發(fā)揮細胞凋亡等作用; 免疫球蛋白可抑制抗體或循環(huán)免疫復合物與自身抗體相結合, 從而有助于調節(jié)中樞神經系統(tǒng), 以及調節(jié)細胞炎癥因子網絡系統(tǒng), 而減輕炎癥反應, 進一步阻斷其對腦組織產生的刺激; 免疫球蛋白可阻斷靶細胞社區(qū)的活化補體成分, 能夠防止病情反復發(fā)展, 從而有利于提高機體免疫水平[12]。 糖皮質激素主要是腎上腺分泌的一種甾體類激素, 其能夠抑制體液免疫功能, 非特異性的誘導淋巴細胞凋亡, 從而調節(jié)細胞免疫平衡。 甲潑尼龍療法可減少T 細胞增殖, 降低T 細胞活性, 促進T 細胞凋亡, 且能夠減輕急性脫髓鞘病變中炎性病變及組織水腫, 從而緩解神經傳導阻滯。 陳芳[13]等研究報道顯示, 20、 30 mg/(kg·d) 甲基潑尼松龍治療兒童自身免疫性腦炎療效良好, 且改善免疫功能方面更優(yōu), 還能夠使激素副作用處于耐受范圍。 目前, 臨床上尚無關于免疫球蛋白聯(lián)合甲潑尼龍療法對自身免疫性腦炎報道。 本文研究表明, 觀察組總有效率高于對照組,提示免疫球蛋白聯(lián)合甲潑尼龍療法可提高療效; 觀察組治療后MMSE 評分高于對照組, 提示免疫球蛋白聯(lián)合甲潑尼龍療法可改善患者認知功能。

腦實質內T 細胞浸潤是自身免疫性腦炎的主要神經病理學改變, T 淋巴細胞主要介導細胞免疫。T 細胞負責抗原傳遞, 并且啟動免疫活化過程。T 細胞具有促進多種免疫細胞增殖和分化。T 細胞在免疫反應中發(fā)揮負向調節(jié)作用。比值反應機體細胞免疫功能狀態(tài), 若比值升高則細胞免疫功能增強。 研究報道顯示, 自身免疫性腦炎患者普遍存在細胞免疫紊亂[14]。 體液免疫主要是在抗原刺激下B 淋巴細胞產生抗體而導致的特異性免疫, 即免疫球蛋白, 免疫球蛋白主要存在于人體血液及其他體液中。 劉夏青等[15]學者研究報道顯示, 自身免疫性腦炎患兒水平明顯低于健康組, 提示自身免疫性腦炎患兒外周血T 淋巴細胞亞群明顯下降。 本文研究表明, 觀察組治療后血清高于對照組, 提示免疫球蛋白聯(lián)合甲潑尼龍療法可增強自身免疫性腦炎患者機體細胞免疫功能; 觀察組治療后血清 IgA、 IgG 和IgM 水平低于對照組, 提示免疫球蛋白聯(lián)合甲潑尼龍療法可改善患者體液免疫功能。 IL-6 主要是由T細胞、 成纖維細胞、 單核巨噬細胞和B 細胞等多種細胞分泌, 在機體造血調控、 神經修復、 免疫介導反應和炎癥反應等過程中發(fā)揮中發(fā)揮重要作用[16]。 CXC13 主要來源于機制細胞, 可由樹突狀細胞、 淋巴結和淋巴組織等分泌, 在B 細胞調節(jié)、分化及招募過程中分化成熟且發(fā)揮作用。 本文研究表明, 觀察組治療后血清IL-6 和CXC13 水平低于對照組, 提示免疫球蛋白聯(lián)合甲潑尼龍療法可降低血清IL-6 和CXC13 水平。

綜上所述, 免疫球蛋白聯(lián)合甲潑尼龍療法對自身免疫性腦炎患者療效良好, 且可增強機體細胞和體液免疫功能, 降低IL-6 和CXC13 水平。