李天萍，陳明菊，楊 蕉，楊 黎，羅 明

(1.攀枝花市第三人民醫(yī)院感染管理科，攀枝花 617061；2.攀枝花市第三人民醫(yī)院內(nèi)科，攀枝花 617061；3.成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸與急危重癥醫(yī)學(xué)科，成都 610500；4.攀枝花市第三人民醫(yī)院感染管理科、精神科，成都 617061)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)通常是由有害顆粒或氣體導(dǎo)致的呼吸進(jìn)行性氣流限制引起的疾病，是世界上第四大死亡原因，發(fā)病率逐年上升，已成為全球重要的公共衛(wèi)生問題之一[1-2]。COPD急性加重期(AECOPD)是COPD進(jìn)展和肺功能下降的主要因素，短時(shí)間內(nèi)，患者的呼吸癥狀加重，肺功能下降，進(jìn)而導(dǎo)致感染加重，出現(xiàn)低氧血癥、呼吸衰竭甚至危及生命[3]。霧化吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合β2受體激動(dòng)劑是常用的治療方法[4]。本研究探討了霧化吸入復(fù)方異丙托溴氨和布地奈德在AECOPD患者治療中的應(yīng)用效果及對Toll樣受體4/核轉(zhuǎn)錄因子κB (TLR4/NF-κB)炎性信號(hào)通路的影響。

1 資料與方法

1.1資料 將攀枝花市第三人民醫(yī)院收治的均進(jìn)行非侵入性機(jī)械通氣和常規(guī)治療的224例AECOPD患者納入研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南》中AECOPD診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②近期未使用糖皮質(zhì)激素或支氣管擴(kuò)張劑。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重的肺部及其他臟器疾病、自身免疫性疾病等患者；②對本研究藥物不耐受者；③依從性差者。將224例患者隨機(jī)均分為2組，每組112例，其中對照組中男65例，女47例，年齡為44～79歲，平均年齡為(67.3±12.6) 歲，COPD病程為2～13年，平均病程為(8.5±3.6) 年；觀察組中男60例，女52例，年齡為42～74歲，平均年齡為(66.5±13.2) 歲，COPD病程為3～14年，平均病程為(8.3±3.5) 年。2組患者基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，病人及其家屬均知情同意。

1.2治療方法 對照組采用霧化吸入異丙托溴銨0.25 mg(上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，批號(hào)101205)進(jìn)行治療，觀察組采用霧化吸入異丙托溴銨0.25 mg和布地奈德混懸液1 mg(美國AstraZeneca Pty Ltd公司，注冊證號(hào)：H20140475，批號(hào)20181209)進(jìn)行治療，每日2次，共治療1周。在氣霧劑吸入期間，患者須常改變體位，促進(jìn)痰液引流以保證呼吸道通暢，如出現(xiàn)呼吸困難、頭暈、惡心等癥狀，需及時(shí)治療。吸入后，必須用水漱口以清潔鼻腔和嘴。

1.3檢測指標(biāo)與評價(jià)方法

1.3.1臨床療效評定 按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中療效評定標(biāo)準(zhǔn)[5]，將治療后2組患者分別按照顯效、有效、無效級(jí)別進(jìn)行分組。

1.3.2炎性通路相關(guān)指標(biāo) 采集2組患者清晨空腹血3 mL，以3 000 r·min-1離心20 min，離心半徑為5 cm，取血清，于-20 ℃保存。Elisa試劑盒檢測血清中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)和C-反應(yīng)蛋白(CRP)水平，試劑盒均購自江蘇碧云天科技有限公司。應(yīng)用實(shí)時(shí)熒光定量PCR法測定外周血單個(gè)核細(xì)胞中TLR4 mRNA和NF-κB mRNA表達(dá)情況。

1.3.3肺功能和血?dú)庵笖?shù) 檢測2組患者治療前后的肺功能指標(biāo)，包括第1秒用力呼氣量(FEV1)、FEV1與預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%)和FEV1與用力肺活量比值(FEV1/FVC)[5]。檢測2組患者治療前后血?dú)庵笜?biāo)，包括動(dòng)脈二氧化碳分壓(PaCO2)、氧氣分壓(PaO2)和氧氣飽和度(SpO2)，計(jì)算呼吸衰竭指數(shù)(RFI)，RFI=PaO2÷FiO2(吸氧濃度)[6]。

2 結(jié)果

2.12組通氣時(shí)間與總治療時(shí)間比較 觀察組通氣時(shí)間和總治療時(shí)間較對照組明顯縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 2組通氣時(shí)間與總治療時(shí)間比較Tab.1 Comparison of ventilation time and total treatment time between the 2 groups

2.22組臨床療效比較 觀察組臨床療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 2組患者治療后療效比較 (n=112)Tab.2 Comparison of curative effect between the 2 groups after treatment (n=112)

2.32組肺功能比較 治療前，2組患者FEV1、FEV1%和FEV1/FVC比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組患者FEV1、FEV1%和FEV1/FVC均高于治療前，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 2組肺功能比較Tab.3 Comparison of pulmonary function between the 2 groups

2.42組血?dú)庵笜?biāo)比較 治療前，2組患者PaO2、PaCO2、SpO2和RFI比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組PaO2、SpO2和RFI均明顯高于治療前，且觀察組顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后2組PaCO2均明顯低于治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 2組血?dú)庵笜?biāo)比較Tab.4 Comparison of blood gas indexes between the 2 groups

2.52組血清炎性因子表達(dá)比較 治療前，2組患者血清中炎性因子TNF-α、IL-6和CRP含量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組TNF-α、IL-6和CRP含量均明顯降低，且觀察組顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 2組患者血清中炎性因子表達(dá)比較Tab.5 Comparison of inflammatory factor expression in serum between the 2 groups

2.62組炎性通路蛋白表達(dá)比較 治療前，2組患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中TLR4 mRNA和NF-κB mRNA表達(dá)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組TLR4 mRNA和NF-κB mRNA表達(dá)均明顯降低，且觀察組顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表6。

表6 2組炎性通路蛋白表達(dá)比較Tab.6 Comparison of inflammatory pathway related protein level between the 2 groups

3 討論

COPD的發(fā)病機(jī)制涉及氧化損傷及免疫失調(diào)等多種病理生理過程，其中免疫失調(diào)在COPD的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用[7-9]。多種誘發(fā)COPD的刺激因子可激活多種炎癥細(xì)胞，導(dǎo)致IL-6、TNF-α和CRP等炎癥因子釋放[8]。其中IL-6和TNF-α可誘導(dǎo)釋放多種炎癥介質(zhì)，進(jìn)一步引發(fā)炎癥反應(yīng)，增加肺損傷；血清CRP含量在AECOPD中迅速升高，并與疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后密切相關(guān)[10]。TLR4是一種模式識(shí)別受體，既參與先天免疫又參與自適應(yīng)免疫，其位于單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的表面，在識(shí)別脂多糖后傳遞激活信號(hào)，誘導(dǎo)NF-κB活化并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)和適應(yīng)性免疫反應(yīng)[9]。最新研究表明，TLR4基因多態(tài)性與慢性阻塞性肺疾病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[11]。此外，有研究發(fā)現(xiàn),布地奈德可調(diào)控哮喘大鼠模型肺組織和氣道平滑肌中TLR4的表達(dá)[12-13]。本研究結(jié)果顯示，治療后2組患者血清TNF-α、IL-6和CRP含量下降，單核細(xì)胞中TLR4 mRNA和NF-κB mRNA表達(dá)降低，且觀察組明顯低于對照組，提示TLR4/NF-κB炎癥信號(hào)通路在AECOPD中具有重要作用，觀察組的治療能進(jìn)一步降低病變程度。

COPD遷延難愈，多數(shù)患者均經(jīng)歷過急性加重期，咳嗽、氣促、多痰和喘息等臨床表現(xiàn)均比平時(shí)更嚴(yán)重，氣道損傷明顯，氣體交換率顯著降低，肺功能低下[14]。本研究結(jié)果顯示，治療后，2組患者血?dú)庵笜?biāo)PaO2、SpO2和RFI明顯增加，且觀察組高于對照組；PaCO2顯著降低，且觀察組低于對照組，表明霧化吸入復(fù)方異丙托溴銨與布地奈德可提高患者氣體交換率，減輕患者缺氧狀態(tài)。另外，治療后，2組FEV1、FEV1%和FEV1/FVC均顯著增高，且觀察組高于對照組，表明復(fù)方異丙托溴銨與布地奈德聯(lián)合霧化吸入可顯著提高肺功能。

在COPD的治療中，通過霧化吸入，使藥物濃度在短時(shí)間內(nèi)迅速上升，達(dá)到對支氣管肺泡的靶向治療[15]。布地奈德是一種糖皮質(zhì)激素，能有效抑制IL-6、TNF-α等炎癥因子，達(dá)到局部抗炎作用，同時(shí)增強(qiáng)平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞的穩(wěn)定性，增強(qiáng)免疫功能，減少過敏介質(zhì)的釋放，抑制支氣管收縮物質(zhì)的合成和釋放，減少平滑肌收縮反應(yīng)[5,16]。異丙托溴銨是一種抗膽堿能藥物，能對神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿產(chǎn)生拮抗作用，從而有效抑制迷走神經(jīng)反射，同時(shí)阻斷支氣管平滑肌中M受體與乙酰膽堿的結(jié)合，實(shí)現(xiàn)支氣管收縮的拮抗作用，延長大、中氣道的舒張時(shí)間[5，17-18]。2種藥物聯(lián)合霧化吸入可有效控制循環(huán)炎癥因子和氣道擴(kuò)張[19-22]，進(jìn)而提高治療效果、縮短治療時(shí)間。

綜上所述，與常規(guī)治療比較，復(fù)方異丙托溴銨聯(lián)合布地奈德霧化吸入有助于改善AECOPD患者的肺功能、血?dú)庵笜?biāo)和炎癥反應(yīng)，可提高治療效果，縮短治療時(shí)間，值得臨床推廣。