葉香蘭 鄭鈺錚 邱志偉 謝新宇 李憲美 鄭春松 吳廣文 付長龍

【摘 要】 目前，治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的優(yōu)選策略是控制炎癥與其他病理反應(yīng)，緩解其疼痛不適等臨床癥狀。槲皮素具有抑制炎癥介質(zhì)的表達(dá)和分泌、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)、抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的生成，以及抑制滑膜細(xì)胞增生等多種生物活性，可抑制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病理進(jìn)程。槲皮素在預(yù)防和治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎上具有廣闊的應(yīng)用和發(fā)展前景。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕;槲皮素;炎癥介質(zhì);抗氧化;免疫調(diào)節(jié);作用機(jī)制

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以慢性多關(guān)節(jié)滑膜炎癥為主要臨床表現(xiàn)，具體病因尚未完全明確的系統(tǒng)性自身免疫性疾病[1]。在我國大陸地區(qū)，RA發(fā)病率為0.42%，且女性高于男性，比率約為3∶1。本病可發(fā)生于任何年齡段，以35～50歲人群多發(fā)，與遺傳因素密切相關(guān)[2]。RA發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，且頑固、易復(fù)發(fā)，嚴(yán)重影響患者的身體及精神健康[3-4]。因此，控制其炎癥和其他病理反應(yīng)，緩解患者的疼痛不適等臨床癥狀，是當(dāng)前治療RA的優(yōu)選策略[5]。

槲皮素（Quercetin）是一種從常見的天然植物中提取而成的典型黃酮類化合物，具有多種生物活性，如抗炎、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)和關(guān)節(jié)滑膜組織增殖的抑制等，在延緩RA病理進(jìn)程中發(fā)揮良效[6-7]。鑒于槲皮素在治療RA上具有的潛力，本文通過查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)，對近年來槲皮素相關(guān)藥理藥效以及治療RA作用機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行初步探討，并在此基礎(chǔ)上對槲皮素治療RA的研究方向進(jìn)行展望。

1 槲皮素的藥理藥效研究

槲皮素屬于黃酮醇[8]，多存在于果蔬及中草藥的葉、花和果實(shí)中[9]。其藥理作用廣泛，具有抗氧化、抗腫瘤、抗炎、抑菌、降血脂、降血糖等作用[10]。以上功能的發(fā)揮可能與其分子結(jié)構(gòu)有關(guān)，如抗氧化性可能與其分子結(jié)構(gòu)中含2種抗氧化藥效分子基團(tuán)相關(guān)[11]，B環(huán)上存在2個(gè)羥基比B環(huán)上只有一個(gè)羥基的染料木黃酮對腫瘤壞死因子-α（TNF-α）釋放的抑制作用更強(qiáng)[12]。近年來，對槲皮素相關(guān)藥理藥效的研究是治療RA的熱點(diǎn)之一。

2 槲皮素治療RA的機(jī)制研究

2.1 抑制炎癥介質(zhì)的表達(dá)和分泌 炎癥伴隨炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，當(dāng)炎癥反應(yīng)調(diào)控失常時(shí)，則會使炎癥介質(zhì)的表達(dá)與分泌增加，從而可能導(dǎo)致慢性疾病的發(fā)生，如RA。RA的發(fā)病與TNF-α、白細(xì)胞介素（IL）-1β和IL-6等炎癥因子的活性表達(dá)水平明顯升高有密切的聯(lián)系，且這些細(xì)胞因子的表達(dá)大多受核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）和活化蛋白-1（AP-1）的調(diào)節(jié)[13]。LIN等[14]研究表明，槲皮素能有效阻止p65和C-JUN的核定位，從而減弱NF-κB和AP-1活性的升高。因此，抑制炎性細(xì)胞因子可能成為治療RA的重要靶點(diǎn)。TNF-α主要由巨噬細(xì)胞分泌，是一種強(qiáng)有力的促炎性細(xì)胞生長因子。病變中炎癥細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α是RA發(fā)病機(jī)制的標(biāo)志，而針對TNF的治療則可顯著改善RA患者的臨床癥狀[15]。KAWAGUCHI等[16]研究探討了槲皮素對小鼠膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎炎癥反應(yīng)的防治作用，發(fā)現(xiàn)小鼠炎癥評分顯著降低，膝關(guān)節(jié)中TNF-α的表達(dá)被抑制。另有研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素可減輕因高嶺土/角叉菜膠給藥引起的炎癥和繼發(fā)性機(jī)械性痛覺過敏，降低小鼠滑膜囊中細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6水平[17]。IL-1β主要由活化的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌產(chǎn)生[18]，是多種炎癥免疫反應(yīng)發(fā)生的重要介質(zhì)之一，參與多種細(xì)胞活動，包括增殖、分化和凋亡等。通過調(diào)節(jié)NF-κB和AP-1誘導(dǎo)的基因表達(dá)在復(fù)雜的炎癥過程中發(fā)揮重要作用[19]。CHENG等[20]研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素減弱了人單核細(xì)胞白血病細(xì)胞系THP-1對IL-1β刺激的ARPE-19細(xì)胞的黏附，同時(shí)也抑制了與炎癥過程相關(guān)的信號傳導(dǎo)途徑，包括NF-κB激酶（IKKα/β）抑制基因、C-JUN、促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）的磷酸化等，激活轉(zhuǎn)錄因子-2（ATF2）和NF-κBp65，并阻止NF-κB p65進(jìn)入核內(nèi)。SALEEM等[21]研究表明，含有槲皮素的紫莖澤蘭根提取物減少了關(guān)節(jié)炎動物的血管翳形成、炎癥發(fā)生和滑膜增生，減輕爪水腫，恢復(fù)免疫器官和體質(zhì)量，改善血液參數(shù)水平，并且使TNF-α、IL-6、IL-1β、環(huán)氧合酶-2（COX-2）、NF-κB明顯下調(diào)，IL-4、IL-10和IκB的水平上調(diào)。IL-6主要來源于機(jī)體內(nèi)單核巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等[22]。當(dāng)機(jī)體內(nèi)IL-1β或者TNF-α表達(dá)增高時(shí)，IL-6的表達(dá)就會被激活[23]，從而可以誘導(dǎo)體內(nèi)炎癥反應(yīng)發(fā)生，并且促進(jìn)Th17細(xì)胞分化和B細(xì)胞終末分化[24-25]。ZHENG等[26]研究表明，槲皮素可降低NF-κB、IL-1β、IL-6和TNF-α基因和蛋白的表達(dá)。研究證實(shí)，槲皮素可抑制炎性介質(zhì)的分泌與釋放，其作用機(jī)制與槲皮素調(diào)控NF-κB密切相關(guān)[27]。

2.2 抗氧化與免疫調(diào)節(jié)作用 活性氧簇（ROS）是由少量通過氧化還原反應(yīng)未能完全消耗的氧產(chǎn)生的各種氧自由基和活性氧分子的總稱，可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)其他分子成分發(fā)生氧化[28]。在正常情況下，ROS可促進(jìn)細(xì)胞的增殖和存活[29]，但機(jī)體內(nèi)存在過量的ROS時(shí)則會導(dǎo)致細(xì)胞毒性，促進(jìn)細(xì)胞凋亡、壞死和炎癥反應(yīng)的發(fā)生[30]。除了直接損傷機(jī)體內(nèi)的細(xì)胞和分子，ROS亦可參與炎癥反應(yīng)。RA組織中氧自由基的水平升高可引起關(guān)節(jié)損傷。ROS能夠通過激活NF-κB和AP-1誘導(dǎo)產(chǎn)生炎性介質(zhì)[31]。

研究表明，槲皮素可清除體內(nèi)氧自由基，抑制ROS的生成，降低體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)水平以保護(hù)機(jī)體組織[32-33]，其作用機(jī)理為槲皮素通過與自由基發(fā)生反應(yīng)形成分子內(nèi)氫鍵（直接）和與自由基相關(guān)的酶相互作用（間接）兩種途徑清除體內(nèi)的氧自由基。槲皮素可以直接與自由基發(fā)生反應(yīng)，達(dá)到清除體內(nèi)自由基的目的;此外，槲皮素可憑借其結(jié)構(gòu)上的酚羥基，通過電子轉(zhuǎn)移方式與氧自由基（主要是羥自由基和超氧陰離子）發(fā)生反應(yīng)以形成分子內(nèi)氫鍵，增加穩(wěn)定性，從而可以防止脂質(zhì)過氧化、生物膜的破壞、酶功能的喪失和DNA損傷。另有研究表明，槲皮素也可以與自由基的酶相互作用，間接清除體內(nèi)的自由基，即與其相關(guān)蛋白進(jìn)行沉淀反應(yīng)[34]。GRANATO等[35]研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素抑制了EBV感染誘導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活因子-3（STAT3）的活性，并減少了IL-6和ROS。另有研究表明，槲皮素氧化代謝產(chǎn)物BZF能保護(hù)ROS暴露的Caco2細(xì)胞免受氧化的損害，并且其抗氧化能力明顯高于槲皮素的抗氧化能力[36]。

正常濃度下的一氧化氮（NO）為生物信使分子，可參與機(jī)體免疫反應(yīng)正常進(jìn)行，拮抗氧化損害反應(yīng)。但是，當(dāng)機(jī)體內(nèi)存在過量的NO時(shí)會導(dǎo)致細(xì)胞毒性，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)和免疫損傷;在RA中，則可誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生而引起滑膜細(xì)胞增生和軟骨損壞[37]。MARUTHAMUTHU等[38]研究發(fā)現(xiàn)，含有槲皮素成分的干預(yù)措施可降低LPS刺激的RAW 264.7巨噬細(xì)胞中NO、ROS和細(xì)胞因子（IL-4、IL-5、IL-13）水平，并抑制COX-2、iNOS蛋白表達(dá)。槲皮素可以降低RA患者體內(nèi)ROS、NO水平，調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)的免疫反應(yīng)，在治療RA方面發(fā)揮作用。

2.3 抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的生成 MMPs屬于鋅蛋白酶家族M10基質(zhì)蛋白亞家族，來源為單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、炎性T淋巴細(xì)胞等。MMPs可特異性降解細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），直接降解軟骨和骨質(zhì)，從而導(dǎo)致RA。TNF-α、IL-1β、IL-6等細(xì)胞因子可通過MAPKs、NF-κB、AP-1等信號傳導(dǎo)途徑激活MMPs基因，促進(jìn)MMPs的分泌，故MMPs可作為RA治療效果監(jiān)測的標(biāo)志物和治療藥物研發(fā)的重要靶點(diǎn)[39]。研究表明，槲皮素可顯著降低Ⅱ型膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎大鼠關(guān)節(jié)腔液與軟骨組織中MMP-13的表達(dá)[40]。另有研究對Ⅱ型膠原免疫性關(guān)節(jié)炎小鼠使用槲皮素灌胃治療，結(jié)果表明，小鼠血漿中的TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17、MMP-3、MMP-9及C反應(yīng)蛋白均顯著降低;同時(shí)，小鼠爪部的TNF-α、CCL2、MMP-3和MMP-9表達(dá)也明顯降低[41]。

2.4 誘導(dǎo)滑膜樣成纖維細(xì)胞（FLSs）凋亡 FLSs的異常增生和炎性細(xì)胞浸潤在RA發(fā)生、發(fā)展中起決定性的作用[42]。當(dāng)機(jī)體內(nèi)FLSs增長和凋亡失衡，或者異常增殖時(shí)，會直接導(dǎo)致關(guān)節(jié)滑膜增厚，進(jìn)而侵蝕關(guān)節(jié)軟骨，甚至導(dǎo)致嚴(yán)重的關(guān)節(jié)畸形和其他關(guān)節(jié)炎癥[43-44]。有研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素提高miR-146a的RNA水平，降低FLSs中GATA6的表達(dá)，F(xiàn)LSs的遷移和侵襲被顯著抑制，F(xiàn)-肌動蛋白表達(dá)降低，槲皮素通過調(diào)節(jié)miR-146a/GATA6軸抑制了FLSs的遷移和侵襲[45]。肖鵬等[46]發(fā)現(xiàn)，槲皮素能夠通過調(diào)控B淋巴細(xì)胞瘤-2（Bcl-2）和Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bax）的表達(dá)誘導(dǎo)人RA-FLS的凋亡，且RA-FLSs凋亡率與Bcl-2/Bax值呈反比。PAN等[47]研究表明，槲皮素通過上調(diào)lncRNA-MALAT1促進(jìn)RA-FLS凋亡。

3 小結(jié)和展望

槲皮素具有抑制炎性細(xì)胞因子、抗氧化、清除氧自由基、免疫調(diào)節(jié)、抑制MMPs和滑膜細(xì)胞增生等多種生物活性。因其來源廣泛，且整體不良反應(yīng)小，在預(yù)防和治療RA及其他相關(guān)各類慢性關(guān)節(jié)炎癥性疾病上具有廣闊的應(yīng)用和發(fā)展前景。因此，進(jìn)一步探究槲皮素治療RA及其并發(fā)癥的作用機(jī)制，具有很大的研究價(jià)值和意義。目前，關(guān)于槲皮素治療RA大多局限于動物實(shí)驗(yàn)研究，缺乏嚴(yán)格和標(biāo)準(zhǔn)化的大樣本臨床試驗(yàn)，應(yīng)開展大樣本隨機(jī)雙盲分組對照臨床試驗(yàn)對其進(jìn)行研究;其次，進(jìn)一步深入研究總黃酮類以及各單體、相關(guān)衍生物的構(gòu)效關(guān)系、藥理活性及其干預(yù)RA的相關(guān)炎性信號通路、抗氧化信號通路、凋亡通路等，并進(jìn)行有效化學(xué)成分的結(jié)構(gòu)模擬，以期進(jìn)行提純并通過對結(jié)構(gòu)的改造和優(yōu)化進(jìn)一步提高藥效。

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收稿日期：2020-09-15;修回日期：2020-10-20