劉娟，陳志軍

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的全身性自身免疫性疾病。甲氨蝶呤作為葉酸還原酶抑制劑，可干擾DNA 合成，可用于治療多種腫瘤和自身免疫性疾病。根據(jù)《2018 年中國類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南》推薦，患者一經(jīng)確診為RA，應(yīng)盡早采取改善病情的抗風(fēng)濕藥治療，推薦首選甲氨蝶呤。在安全性方面，小劑量甲氨蝶呤（≤10 mg/周）的不良反應(yīng)較少、長期耐受性較好［1］。但甲氨蝶呤屬于每周開處方的藥物，這就導(dǎo)致部分患者尤其是老年患者出現(xiàn)誤服，進(jìn)而導(dǎo)致甲氨蝶呤中毒。本文報(bào)道1 例甲氨蝶呤服藥錯誤致嚴(yán)重骨髓抑制、肝損傷和皮膚損傷的RA 患者，并邀請臨床藥師參與協(xié)助治療，以期為小劑量甲氨蝶呤中毒后處理提供參考。

1 病例簡介

患者，女，64 歲，主因“口唇潰瘍1 周，嘔吐發(fā)熱3 d”而入院?；颊? 周前出現(xiàn)口唇潰瘍，口腔疼痛不適，已經(jīng)影響進(jìn)食，且食欲較前下降；患者3 d 前開始出現(xiàn)惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，無噴射樣嘔吐，無嘔血黑便，無腹痛腹瀉。患者有發(fā)熱伴畏寒，最高體溫39.1 ℃，遂在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，完善相關(guān)檢查發(fā)現(xiàn)三系減少。為了進(jìn)一步診治遂轉(zhuǎn)至湘潭縣人民醫(yī)院急診科，家屬訴患者既往有RA 病史6 年，長期服用甲氨蝶呤片（4 片/周），約1 周前患者自行服用甲氨喋呤片4 片/d?；颊呒韧泄跔顒用}粥樣硬化、脂肪肝病史，無血液系統(tǒng)疾病史，無腎功能不全病史。入院查體：體溫37.2 ℃，脈搏83 次/min，呼吸頻率21 次/min，血壓 107/57 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）?；颊郀I養(yǎng)中等，急性痛苦病容，自動體位。全身多處可見瘀點(diǎn)瘀斑，局部可見抓痕及結(jié)痂，唇黏膜蒼白，口腔黏膜有潰瘍及出血，余無明顯異常。血常規(guī)檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)0.49×109/L，中性粒細(xì)胞絕對值 0.1×109/L，血小板計(jì)數(shù)3×109/L，血紅蛋白77 g/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2.63×1012/L；降鈣素原2.407 μg/L；肝功能指標(biāo)：白蛋白36.7 g/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶87 U/L、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶82 U/L；腎功能指標(biāo)：肌酐74 μmol/L；結(jié)締組織全套：抗環(huán)瓜氨酸抗體115.98 RU/ml，類風(fēng)濕因子72.2 U/ml；肺部CT 檢查顯示雙下肺少許炎癥。

患者有甲氨蝶呤錯誤用藥史，且存在血細(xì)胞減少、肝損傷、皮膚黏膜損傷并繼發(fā)感染，考慮為甲氨蝶呤毒性所致。入院后臨床科室立即邀請臨床藥師參與協(xié)助治療，臨床藥師查閱相關(guān)文獻(xiàn)后給予會診意見：（1）建議水化，碳酸氫鈉堿化尿液，亞葉酸鈣15 mg 靜脈注射或肌肉注射，1 次/6 h；呋塞米40 mg，1 次/12 h；此外，給予升白細(xì)胞、血小板對癥治療。（2）繼續(xù)予以美羅培南預(yù)防感染，3 d 后評估治療效果。（3）每24 h 檢測甲氨蝶呤血液濃度，直至0.01 μmol/L，監(jiān)測患者肝腎功能、血常規(guī)、血糖，進(jìn)行血培養(yǎng)。（4）加強(qiáng)口腔、肛門護(hù)理，可使用亞葉酸鈣15 mg+0.9%氯化鈉溶液250 ml 配置溶液，5～10 ml/次，漱口3～5 min，6 次/d。臨床科室遵循臨床藥師會診意見，立即停用甲氨蝶呤，予以亞葉酸鈣解毒，補(bǔ)充葉酸，適當(dāng)水化、碳酸氫鈉堿化尿液以加速甲氨蝶呤排泄；美羅培南抗感染治療；針對骨髓抑制予以重組人粒細(xì)胞刺激因子刺激粒細(xì)胞生成，輸注去白細(xì)胞懸浮紅細(xì)胞及皮下注射重組人促紅素注射液1 萬U，1 次/周升紅細(xì)胞；輸注單采血小板和皮下注射重組人血小板注射液1.5 萬U，1 次/d 升血小板；泮托拉唑護(hù)胃；還原型谷胱甘肽護(hù)肝；人免疫球蛋白注射液調(diào)節(jié)免疫功能；使用亞葉酸鈣漱口，制霉菌素及康復(fù)新液治療口腔黏膜損傷；口服枸地氯雷他定膠囊抗組胺、抗炎，外用莫匹羅星軟膏和重組人表皮生長因子噴霧抗皮膚感染及促愈合?；颊哂谌朐旱?、2、4 天檢測甲氨蝶呤血液濃度均<0.05 μmol/L，但全血細(xì)胞及血紅蛋白進(jìn)一步降低，中性粒細(xì)胞最低降至0.02×109/L，血紅蛋白降至52 g/L，繼續(xù)予以升粒細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板對癥治療。入院第4 天，患者再次發(fā)熱，加用氟康唑后體溫逐漸恢復(fù)正常。至入院第10 天，患者血細(xì)胞計(jì)數(shù)逐漸恢復(fù)正常，復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)參考范圍，口腔黏膜潰爛已結(jié)痂，皮膚潰瘍面好轉(zhuǎn)。觀察數(shù)日后，患者病情穩(wěn)定，予以出院。

2 討論

甲氨蝶呤作為一種葉酸還原酶抑制劑，主要通過抑制二氫葉酸還原酶而使二氫葉酸不能還原成有生理活性的四氫葉酸，導(dǎo)致DNA 的生物合成受到抑制，進(jìn)而發(fā)揮抗代謝作用，并具有很強(qiáng)的抗腫瘤和免疫抑制作用。低劑量甲氨蝶呤每周脈沖式給藥能抑制活化的T細(xì)胞，且不良反應(yīng)發(fā)生率相對較低。GROVE 等［2］針對2 170 例RA 患者研究發(fā)現(xiàn)，甲氨蝶呤是慢作用抗風(fēng)濕藥中患者耐受性最好的藥物。但由于甲氨蝶呤是每周脈沖式給藥，故患者可能出現(xiàn)藥物誤服或醫(yī)源性錯誤，進(jìn)而造成藥物中毒，甚至危及患者生命，國內(nèi)外均有此類病例報(bào)道［3-5］。甲氨蝶呤毒性取決于體內(nèi)藥物濃度超過閾濃度（0.2 μmol/L）的持續(xù)時間，而非體內(nèi)藥物峰濃度。每日給藥可導(dǎo)致甲氨蝶呤濃度持續(xù)超過閾濃度，對正常細(xì)胞產(chǎn)生損傷，特別是快速增殖的細(xì)胞，如骨髓細(xì)胞、黏膜細(xì)胞［6］。小劑量甲氨蝶呤中毒，可在連續(xù)每日服藥數(shù)日后出現(xiàn)，通常最先出現(xiàn)的是口腔黏膜潰瘍，但也有病例是骨髓抑制和口腔黏膜潰瘍同時出現(xiàn)或骨髓抑制早于口腔黏膜潰瘍出現(xiàn)。本病例在服藥1 周后首先出現(xiàn)口腔黏膜潰瘍，隨后出現(xiàn)發(fā)熱、嚴(yán)重骨髓抑制、消化道損傷、肝損傷、皮膚多處破潰等。

目前，臨床缺乏處理RA 患者小劑量甲氨蝶呤致骨髓抑制的建議、指南及標(biāo)準(zhǔn)方法。筆者查閱國內(nèi)有關(guān)小劑量甲氨蝶呤中毒的病例報(bào)道，發(fā)現(xiàn)小劑量甲氨蝶呤中毒后處理措施大多參考大劑量甲氨蝶呤中毒的解救措施。根據(jù)《大劑量甲氨蝶呤亞葉酸鈣解救療法治療惡性腫瘤專家共識》［7］，甲氨蝶呤毒性的救治首先應(yīng)該及時停藥，越早停藥逆轉(zhuǎn)的可能性越大；合理的甲酰四氫葉酸鈣（CF）解救和水化、堿化顯得尤為關(guān)鍵。CF 解救的機(jī)制：CF 為四氫葉酸類似物，其進(jìn)入體內(nèi)后會轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘膩喖谆臍淙~酸和N10-甲烯四氫葉酸。因此，外源性給予CF 可以越過甲氨蝶呤所阻斷的二氫葉酸還原為四氫葉酸的生化環(huán)節(jié)，使正常的DNA 及蛋白質(zhì)生化反應(yīng)繼續(xù)，從而起到解救細(xì)胞的作用。常規(guī)CF 解救方法：在開始甲氨蝶呤滴注后24～42 h 內(nèi)或滴注結(jié)束后6～18 h，進(jìn)行首次解救，推薦CF 劑量為12～15 mg/m2，6 h/次，共10～12 次，解救的終點(diǎn)為血漿甲氨蝶呤濃度到達(dá)臨床安全濃度值以下，即<0.1 μmol/L。水化、堿化有助于加速甲氨蝶呤排泄，水化液體總量推薦每日2 500～3 500 ml/m2，至少于甲氨蝶呤靜滴前12 h 開始水化，并持續(xù)至甲氨蝶呤靜滴結(jié)束后24～48 h。堿化尿液建議使用碳酸氫鈉注射液，常規(guī)劑量是每升水化液體中含5%碳酸氫鈉注射液65～80 ml，需持續(xù)監(jiān)測尿液pH 值，直至pH 值升至7～8。甲氨蝶呤及其代謝物在酸性條件下溶解性差，當(dāng)pH 值≥7 時，甲氨蝶呤及其代謝物的溶解度明顯增加［8］。本病例在停藥、水化、堿化尿液及對癥處理后口唇、皮膚潰瘍逐漸愈合、好轉(zhuǎn)，骨髓抑制解除，提示體內(nèi)甲氨蝶呤清除可。甲氨蝶呤中毒患者常死于嚴(yán)重并發(fā)癥，如感染、出血等。因此，針對并發(fā)癥給予積極的支持治療亦極其重要。對于粒細(xì)胞減少患者，應(yīng)及早予以粒細(xì)胞集落刺激因子治療；對于粒細(xì)胞缺乏癥伴發(fā)熱患者，應(yīng)考慮給予廣譜抗菌藥物治療［9］；對于Ⅳ度骨髓抑制患者，必要時輸注紅細(xì)胞、血小板；對于嚴(yán)重皮損患者，積極予以抗組胺、抗炎治療；對于肝損傷患者，予以護(hù)肝治療；對于消化道黏膜潰瘍患者，予以抑酸、護(hù)胃、含漱亞葉酸鈣等治療。

本病例患者入院后3 次測得血清甲氨蝶呤濃度均低于0.05 μmol/L，這對評估甲氨蝶呤毒性意義不大。吳東媛等［10］報(bào)道，目前CF 開始解救時間國內(nèi)尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，不同病種開始解救時間存在差異，此外還與甲氨蝶呤給藥劑量有關(guān)。國內(nèi)CF 停止解救標(biāo)準(zhǔn)一般為甲氨蝶呤血藥濃度<0.1 μmol/L，但美國食品和藥物管理局（FDA）推薦CF 停止解救標(biāo)準(zhǔn)則為甲氨蝶呤血藥濃度<0.05 μmol/L。查閱文獻(xiàn)，用藥24 h 后檢測血清甲氨蝶呤濃度對預(yù)測及評估甲氨蝶呤毒性無意義，原因是甲氨蝶呤的消除t1/2為6～8 h，但甲氨蝶呤進(jìn)入細(xì)胞后與7-羥基甲氨蝶呤被代謝為聚谷氨酸衍生物（GluMTX），并在組織中存儲很長時間［11］。

3 小 結(jié)

甲氨蝶呤每日服用可導(dǎo)致嚴(yán)重毒副作用，目前小劑量甲氨蝶呤中毒后處理措施主要參考大劑量甲氨蝶呤中毒的解救措施，即首先應(yīng)該及時停藥，越早停藥逆轉(zhuǎn)的可能性越大；其次，可考慮通過水化、堿化尿液等措施而加速甲氨蝶呤排泄；再者，針對并發(fā)癥給予積極的支持治療亦極其重要。臨床藥師憑借其對藥學(xué)知識的掌握，能進(jìn)一步確保患者藥物治療的合理性和有效性，提高治療的有效率和成功率，故臨床藥師參與小劑量甲氨蝶呤中毒致嚴(yán)重骨髓抑制、肝臟損傷、皮膚損傷的治療決策制定具有積極作用。