杜連珍，杜池，易愛(ài)玲

患者，男，67歲，體質(zhì)量66 kg，主因“尿頻尿痛伴畏寒發(fā)熱”于2020年11月7日就診于黃陂區(qū)人民醫(yī)院盤(pán)龍城院區(qū)，住院治療4 d后尿頻尿痛癥狀有所好轉(zhuǎn)，為求進(jìn)一步診治，于2020年11月11日來(lái)江漢大學(xué)附屬黃陂區(qū)人民醫(yī)院感染科就診并收入院治療?，F(xiàn)病史：患者于4 d前無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)尿頻尿急尿痛，尿線細(xì)小，排尿較困難，尿色稍黃，無(wú)肉眼血尿，伴畏寒發(fā)熱，體溫最高至39 ℃左右(具體不詳)，無(wú)寒戰(zhàn)，伴少許右側(cè)腰部脹痛，無(wú)惡心嘔吐，無(wú)胸悶胸痛不適。否認(rèn)煙酒嗜好，否認(rèn)冠心病、糖尿病、高血壓、乙肝、血吸蟲(chóng)、甲亢、傳染病等病史；否認(rèn)藥物過(guò)敏史和其他不良嗜好。既往病史：平素健康狀況一般；患者于1984年因外傷致尿道損傷，1989年因右腎結(jié)石行經(jīng)皮腎鏡手術(shù)發(fā)現(xiàn)尿道狹窄，2003年患結(jié)核性胸膜炎，有治療史。2012年再次因右腎結(jié)石尿道狹窄行經(jīng)皮腎鏡手術(shù)。心臟彩超檢查無(wú)異常。否認(rèn)新冠肺炎病史，否認(rèn)與新冠肺炎患者或新冠肺炎密切接觸者接觸史。門(mén)診擬診斷“泌尿道感染”收住入院。

入院查體：T 37.4 ℃，P 106 次/min，R 19 次/min，BP 152/80 mmHg。神清，口唇無(wú)發(fā)紺，頸軟，頸靜脈無(wú)充盈，全身淺表淋巴結(jié)未及腫大，皮膚鞏膜無(wú)黃染，皮膚結(jié)膜無(wú)出血點(diǎn)及淤斑。雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音，心律齊，無(wú)雜音。腹軟，無(wú)壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，右腎區(qū)叩擊痛，左腎區(qū)無(wú)叩擊痛，雙下肢無(wú)水腫，病理征陰性。輔助檢查：血常規(guī)示CRP 64.37 mg/L，WBC 4.97×109/L，RBC 3.93×1012/L，Hb 118 g/L，N% 79.54%，PLT 187×109/L。甲流乙流抗原均陰性，新冠病毒核酸及抗體均陰性。胸部CT：右肺中下葉纖維、鈣化灶。尿常規(guī)檢驗(yàn)報(bào)告：抗壞血酸2.80 mmol/L ↑，白細(xì)胞32 個(gè)/μl ↑，未分類(lèi)結(jié)晶84.00 個(gè)/μl ↑。

2020年11月11日11時(shí)10分，患者接受頭孢哌酮他唑巴坦鈉靜脈滴注治療約10 min時(shí)，突發(fā)雙上肢、雙下肢紅色點(diǎn)狀小斑疹，伴皮膚瘙癢發(fā)紅，雙側(cè)腘窩及面部、前胸、后背、腰部有紅色小丘疹，無(wú)發(fā)熱，無(wú)頭昏心悸等不適，當(dāng)時(shí)未予重視。20 min后患者突發(fā)全身皮膚瘙癢、胸悶、喉頭堵塞感、氣促、呼吸困難、大汗淋漓、發(fā)紺、瀕死感等不適，四肢麻木、血壓下降、心率加快等癥狀。

搶救措施：臨床醫(yī)師考慮是注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉靜脈滴注致患者過(guò)敏性休克應(yīng)迅速搶救，幫助患者平臥并立即停用藥物并予地塞米松10 mg+0.9%氯化鈉溶液10 ml靜脈注射，10%葡萄糖酸鈣10 ml+0.9%氯化鈉溶液10 ml靜脈緩慢推注，鹽酸異丙嗪注射液25 mg肌肉注射，同時(shí)予吸氧，流速4～5 L/min。約50 s后患者呼吸改善，20 min后患者藥物過(guò)敏癥狀稍有緩解?？垢腥局委熕幬锔鼡Q為左氧氟沙星靜脈滴注，加予馬來(lái)酸氯苯那敏10 mg肌肉注射。并請(qǐng)皮膚科會(huì)診建議對(duì)患者原有治療方案進(jìn)行調(diào)整，除常規(guī)補(bǔ)液等對(duì)癥治療外，予爐甘石洗劑外擦，每天可多次用藥；并予氯雷他定片口服，每天1片；復(fù)方丙酸氯倍他索軟膏外涂，每天2次。同時(shí)予維生素C注射液2 g+0.9%氯化鈉溶液100 ml靜脈滴注，每天1次，滴速40滴/min。

患者抗感染用藥方案改為左氧氟沙星后未再出現(xiàn)不良反應(yīng)。后因尿道擴(kuò)張不順利，請(qǐng)泌尿外科會(huì)診后轉(zhuǎn)泌尿外科繼續(xù)治療。治療3 d后患者瘙癢癥狀好轉(zhuǎn)，治療8 d后患者呼吸順暢。體檢：體溫36.4 ℃，脈搏90 次/min，呼吸21 次/min，血壓120/70 mmHg，2020年11月23日患者生命體征逐漸恢復(fù)正常，治愈出院。

討 論頭孢哌酮他唑巴坦為第三代頭孢菌類(lèi)抗生素，在臨床上應(yīng)用廣泛，對(duì)中、重度泌尿系統(tǒng)及呼吸道感染的效果較好[1]。藥理學(xué)研究表明，頭孢哌酮是通過(guò)阻止細(xì)菌細(xì)胞壁的合成達(dá)到殺菌作用。他唑巴坦通過(guò)抑制β-內(nèi)酰胺酶達(dá)到治療效果，兩種藥物對(duì)多種β-內(nèi)酰胺酶均具有較強(qiáng)的抑制作用，能增強(qiáng)頭孢哌酮的抗菌譜[2-3]。故該藥對(duì)廣譜抗生素和抑制β內(nèi)酰胺酶具有雙重作用[4]。本報(bào)道中1例因注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉引發(fā)過(guò)敏性休克的患者，經(jīng)及時(shí)搶救給予抗過(guò)敏藥物等治療后患者生命體征恢復(fù)正常，治愈出院。

臨床上隨著頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉的廣泛應(yīng)用，其發(fā)生不良反應(yīng)的報(bào)道病例逐年增多[5]。頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉以胃腸道反應(yīng)為主要不良反應(yīng)，但藥品說(shuō)明書(shū)僅描述主要的不良反應(yīng)為：胃腸道反應(yīng)。而靜脈給藥該藥可引起過(guò)敏反應(yīng)，主要表現(xiàn)為嗜酸粒細(xì)胞增多、斑丘疹、蕁麻疹、藥物熱、偶見(jiàn)有皮疹等癥狀，其中以過(guò)敏性休克最為嚴(yán)重。該藥其他不良反應(yīng)文獻(xiàn)報(bào)道已有很多，陽(yáng)國(guó)英等[2]文獻(xiàn)報(bào)道，注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉致過(guò)敏性休克，最短發(fā)生ADR的時(shí)間為1 min。袁麗等[6]研究表明，在頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉靜脈滴注10 min時(shí)患者突發(fā)全身皮膚瘙癢、呼吸困難、胸悶、氣促、大汗淋漓等不適，心率加快、血壓下降，考慮為臨床過(guò)敏性休克引起。另有研究表明，患者靜脈滴注頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉后不良反應(yīng)主要發(fā)生在30 min內(nèi)，嚴(yán)重的不良反應(yīng)主要以過(guò)敏性休克和血液系統(tǒng)損害為主，以皮膚及其附件損害最多，其次是全身性損害等[7-9]。

本例患者在使用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉靜脈滴注行抗感染治療輸液約20 min后，突發(fā)呼吸困難、胸悶、氣促、喉頭堵塞感、全身皮膚瘙癢、發(fā)紺、瀕死感、大汗淋漓等不適，四肢麻木、心率加快、血壓下降等癥狀；考慮系注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉靜脈滴注致患者過(guò)敏性休克，立即停止用藥，給予鹽酸異丙嗪注射液肌肉注射，同時(shí)予地塞米松靜脈注射，約30 min后，患者的過(guò)敏癥狀稍有緩解。繼續(xù)使用抗過(guò)敏藥物治療，給予氯雷他定片、復(fù)方甘草酸苷等治療后患者瘙癢逐漸好轉(zhuǎn)。本例患者診斷明確，既往無(wú)藥物、食物過(guò)敏史、體健。從患者用藥及不良反應(yīng)出現(xiàn)的時(shí)間上分析，患者在使用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉靜脈滴注之前無(wú)明顯不適，在靜脈輸注20 min后休克癥狀立即出現(xiàn)，對(duì)癥處理停止靜脈輸注后，生命體征逐漸恢復(fù)正常；患者停用藥物后改為左氧氟沙星繼續(xù)抗感染治療再未出現(xiàn)不良反應(yīng)，治療12 d后患者康復(fù)出院。故參照國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心制定的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系來(lái)判斷，考慮為頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉靜脈滴注致過(guò)敏性休克。根據(jù)嚴(yán)重性不良反應(yīng)的劃分，過(guò)敏性休克屬于嚴(yán)重不良反應(yīng)。

綜上所述，在臨床使用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉時(shí)，老年人由于機(jī)體功能逐漸退化，在體內(nèi)吸收、代謝與排泄藥物的能力降低，藥物不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)日益增加[10-11]。宋明輝等[12]研究表明，患者使應(yīng)用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉之前并未發(fā)生不良反應(yīng)，皮試結(jié)果在使用前為陰性。用藥后患者出現(xiàn)了嚴(yán)重過(guò)敏性休克，在用藥過(guò)程中應(yīng)引起臨床醫(yī)師高度重視：藥物使用前要認(rèn)真閱讀相關(guān)資料，嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)的適應(yīng)證用藥，對(duì)過(guò)敏體質(zhì)患者要謹(jǐn)慎用藥，對(duì)30 min內(nèi)用藥患者要嚴(yán)密觀察。此病例警示醫(yī)護(hù)人員在患者首次使用頭孢類(lèi)抗菌藥物皮試陰性前提下，對(duì)0.5～1 h內(nèi)皮試陰性的患者應(yīng)嚴(yán)密觀察有無(wú)皮疹、瘙癢等不良反應(yīng)發(fā)生，使用本類(lèi)藥物時(shí)應(yīng)嚴(yán)密觀察用藥劑量與給藥速度[13-14]。同時(shí)臨床醫(yī)師和藥師在用藥過(guò)程中應(yīng)加強(qiáng)對(duì)老年患者的用藥指導(dǎo)和監(jiān)護(hù)。做好臨床使用該藥時(shí)的應(yīng)急搶救措施，如發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)應(yīng)及時(shí)停藥并對(duì)癥處理，同時(shí)上報(bào)國(guó)家藥品不良反應(yīng)中心[15-16]。

建議臨床醫(yī)師在制定用藥方案前詳細(xì)詢問(wèn)患者用藥史及家族過(guò)敏史，尤其對(duì)>60歲患者首次用藥過(guò)程中及用藥后密切監(jiān)測(cè)用藥后反應(yīng)，并根據(jù)頭孢菌素類(lèi)藥物的不良反應(yīng)發(fā)生規(guī)律及特點(diǎn)實(shí)施藥學(xué)干預(yù)。筆者對(duì)醫(yī)院臨床應(yīng)用靜脈滴注頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉后發(fā)生不良反應(yīng)患者的臨床資料進(jìn)行回顧性研究，以分析頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉發(fā)生藥品不良反應(yīng)特點(diǎn)與規(guī)律。加強(qiáng)藥物使用監(jiān)護(hù)，可預(yù)防、降低不良反應(yīng)給患者帶來(lái)的危害，為臨床醫(yī)師掌握其適應(yīng)證與用法用量，并提出預(yù)防對(duì)策，為促進(jìn)臨床安全、有效、合理用藥提供參考。