陳娜，陳啟雄

(重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院，兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室，兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地，兒科學重慶市重點實驗室，重慶 400014)

維生素A(vitamin A，VA)是一種脂溶性維生素，對維持視覺功能、促進細胞增生分化、增強免疫功能、促進機體生長發(fā)育及骨骼代謝、改善貧血等有重要作用[1-2]。維生素A缺乏(vitamin A deficiency，VAD)是一個嚴峻的公共健康問題，可造成干眼病和感染性疾病如麻疹、瘧疾、腹瀉及呼吸道感染等，導致生長發(fā)育落后、貧血等嚴重并發(fā)癥甚至死亡[3-5]。國內一項納入2 096例1個月～12歲兒童的研究顯示，血中維生素A平均濃度為0.271 5 mg/L，VAD發(fā)生率高達19.61%，但是沒有新生兒VAD的數據[6]。新生兒由于VA儲備及攝入不足，極易發(fā)生VAD，引發(fā)多種疾病[7-8]。另外，近年來補充VA能否降低新生兒疾病的發(fā)病率及病死率受到廣泛關注，而對于補充VA的劑量、途徑及遠期效果等問題尚缺乏相關循證醫(yī)學證據。

1 維生素A與常見新生兒疾病

1.1 維生素A與新生兒呼吸窘迫綜合征

新生兒呼吸窘迫綜合征(NRDS)是肺泡壁Ⅱ型上皮細胞合成和分泌肺表面活性物質(PS)不足，肺泡表面張力增加致肺泡萎陷后出現的進行性呼吸窘迫。VA可通過促進磷脂及多種特異性蛋白如SP-B、肺蛋白1、Connexin 43蛋白合成，調節(jié)表皮生長因子表達及前列腺素PGF2誘導PS形成，增加肺血管化等多種機制增加PS生成及促進肺成熟[9-12]。程晨等[13]對2013年5月至2014年3月重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院新生兒科的早產兒研究發(fā)現，34～37周的NRDS患兒VA水平明顯低于非NRDS組，胎齡越小，NRDS發(fā)生率越高。江雪[14]在82例早產兒研究中同樣發(fā)現,NRDS晚期早產兒的VA水平低于對照組，且病情越重，VA水平越低。與早產兒母胎VA轉運減少、肝臟合成視黃醇結合蛋白不足、腸道吸收障礙等因素有關，補充VA可促進PS合成和肺成熟而減少NRDS的發(fā)生。

1.2 維生素A與支氣管肺發(fā)育不良(BPD)

BPD是由于肺發(fā)育不成熟或機械通氣引起肺損傷(氧毒性、氣壓傷和容量性損傷)相關的慢性肺部疾病，是導致早產兒和極低出生體質量兒死亡的主要原因之一[15]。BPD的主要危險因素包括早產、呼吸衰竭、給氧和機械通氣。另外，遺傳易感性、感染和動脈導管未閉等因素也參與BPD的發(fā)生[16]。VA對維持呼吸道結構完整、促進肺泡化及肺發(fā)育具有重要作用。Abdel Ghany E A等[17]發(fā)現，BPD患兒血漿中VA及視黃醇結合蛋白(RBP)水平明顯低于正常新生兒，與母胎轉運率低、生后攝入不足且肺氧化應激損傷后細胞再生VA需要量增加等有關。Araki S等[18]納入4篇隨機對照試驗的Meta分析結果顯示，相對于安慰劑組，VA治療可降低超低出生體質量兒(出生體質量<1 000 g)BPD的發(fā)生率。但Darlow B A等[19]卻發(fā)現，補充VA并不能減少機械通氣率和縮短住院時間以及改善遠期神經發(fā)育結局。VA補充途徑尚未確定，雖然肌肉注射已被證實安全有效，但是價格昂貴且需多次注射。有研究表明氣管內給藥具有更好的可行性等優(yōu)點[20]。

1.3 維生素A與早產兒視網膜病

早產兒視網膜病(ROP)是導致兒童失明的主要原因之一，20%～50%的極低出生體質量兒合并ROP，其中4%～19%為嚴重病變[21]。VA的活性產物視黃醛是視網膜視紫紅質組成的重要成分，VA缺乏時會提高暗適應閾值及導致夜盲癥，使結膜表皮角質化，引起結膜炎、結膜干燥和角膜軟化潰瘍等疾病。VA通過胎盤從母體轉運至胎兒發(fā)生在孕后期，故早產兒易發(fā)生VA缺乏，導致視紫紅質水平不足，從而發(fā)生ROP。一項高氧所致ROP鼠模型研究[22]發(fā)現，大劑量補充VA可調節(jié)視網膜血管內皮生長因子表達及提高視網膜血運重建來改善視網膜功能。有研究表明，對高風險早產兒補充VA可改善視網膜功能，降低ROP風險[19，23]。

1.4 維生素A與感染性疾病

VA可維持細胞膜和皮膚黏膜屏障的完整性，并能促進淋巴器官發(fā)育及細胞分化，增強吞噬細胞和自然殺傷(NK)細胞的功能，促進抗體合成，調節(jié)Th1和Th2細胞平衡等，從而提高機體的非特異和特異性免疫功能[24]。補充VA對反復呼吸道感染、腹瀉病及麻疹等感染性疾病有重要防治作用。VA缺乏會導致上皮完整性受損、抗體生成減少及免疫細胞平衡破壞，而當機體感染時，VA吸收減少，肝臟合成轉運蛋白減少，VA利用障礙及需要量增加，導致惡性循環(huán)加重VAD的發(fā)生。顧志勇等[25]研究表明，VA缺乏與新生兒肺炎和敗血癥密切相關。程雨嘉等[26]通過測定206例新生兒VA水平發(fā)現，肺炎組VA水平明顯低于非肺炎組，且低劑量補充VA治療新生兒肺炎療效顯著。

1.5 維生素A與心臟疾病

視黃酸信號通路通過調節(jié)基因轉錄從而促進心血管系統(tǒng)成熟，當VA缺乏至基因突變時，可發(fā)生心肌發(fā)育不良、主動脈擴張、動脈導管未閉等疾病。補充外源性VA可誘導動脈導管關閉，目前認為與VA可促進平滑肌分化及增加對氧的敏感性有關[27]。低VA水平與新生兒主動脈擴張相關，且補充VA對其有治療作用[28-29]。但是VA與先天性心臟病相關性及具體病理機制以及補充VA對新生兒心臟疾病的防治作用等還需要更多大樣本且高質量的研究進一步探討。

1.6 維生素A與高膽紅素血癥

新生兒因為抗氧化機制不成熟易致紅細胞膜損傷，發(fā)生高膽紅素血癥。雖視黃醇和視黃醛不能猝滅單態(tài)氧，只能微弱地清除自由基，但VA可以影響其他抗氧化維生素、抗氧化酶及硒的水平從而發(fā)揮抗氧化功能。Turgut M等[30]測定黃疸早產兒血漿的VA濃度，發(fā)現黃疸兒的VA濃度低于對照組，提示低VA水平會增加氧化應激及引起高膽紅素血癥。

1.7 維生素A與缺鐵性貧血

VA在造血過程中的代謝基礎是體內儲存鐵的動員和運輸及提高非血紅素鐵生物利用度，在發(fā)展中國家的橫斷面研究發(fā)現，血清鐵與視黃醇水平呈正相關。當VA缺乏時，多能造血紅細胞分化增殖障礙、促紅細胞生成素減少、運鐵蛋白合成減少、鐵吸收及轉運受阻等多種因素會加重貧血[31]。輕至中度VAD患兒循環(huán)中血紅蛋白水平低于非VAD患兒。血清視黃醇水平解釋了發(fā)展中國家學齡前兒童血紅蛋白水平變化的4%～10%，但缺乏新生兒群體相關數據。國內外臨床研究[32]顯示，VA水平能影響鐵制劑補充的效果，同時補充VA和鐵劑較單獨補充鐵劑改善貧血作用更好。

2 維生素A缺乏的預防和治療措施

WHO制定的大劑量VA補充方案已被證明是安全有效的，但會引起短暫的前囟飽滿、惡心、嘔吐和腹瀉等不良反應，而低劑量方案大大降低了不良反應的發(fā)生風險，還能減少呼吸道感染的發(fā)生和縮短持續(xù)時間等。可能與疾病譜改變(麻疹、瘧疾發(fā)病率降低)和飲食習慣改善有關。目前國內推薦新生兒VA補充量為150～300 μg/(kg·d)[33]，早產兒補充量為400～1 000 μg/(kg·d)[34]，可通過靜脈輸注、肌肉注射、口服及氣管吸入等多種途徑給藥。由于國內外無靜脈補充劑型且需避光輸注等原因限制了靜脈方式應用，反復肌肉注射會增加疼痛感和新生兒皮膚感染風險，故推薦當腸內營養(yǎng)建立后，盡快通過口服途徑補充VA。有研究顯示，VA聯合PS通過氣管內給藥，可被肝臟快速吸收，且不改變PS的活性作用[35]。

3 展望

VA是具有多種生理功能的微量營養(yǎng)素，新生兒群體易發(fā)生VAD而導致多種疾病，對患兒補充VA已成為一種治療手段，但尚存在若干問題需更多的研究來解決。第一，WHO制定的VA缺乏標準(VA正常，視黃醇濃度≥0.7 μmol/L；VA缺乏，視黃醇濃度<0.7 μmol/L；VA嚴重缺乏，視黃醇濃度<0.35 μmol/L)[3]只適用于兒童及成人，并不適用于新生兒。越來越多研究顯示，新生兒時期存在低VA狀態(tài)，且由于生理結構及喂養(yǎng)等方面的特殊性，需建立特定的新生兒VA缺乏界值，以更好地指導診斷、治療和VA補充等問題，避免因誤診甚至過度補充導致VA中毒。第二，補充VA防治相關疾病的研究越來越多，但是結果并不一致。有研究發(fā)現VA對肺炎無明顯作用，但也有研究表明VA可預防肺炎和縮短疾病病程[36]，故需要更多高質量證據來證實補充VA對疾病的防治作用，特別是對于新生兒群體。第三，新生兒VA與母親VA水平密切相關，臍帶血中視黃醇轉運率僅為母親循環(huán)血濃度的25%～60%，母體VA水平依賴于孕期的飲食攝取和額外補充[37]，故判定新生兒VA狀態(tài)時需綜合評估母親VA水平及孕期補充情況。第四，新生兒易發(fā)生多種營養(yǎng)素缺乏，除了VA，其余微量元素如維生素C、維生素D、葉酸等對機體生理功能也有重要作用，研究表明維生素D和葉酸等與胎兒腦發(fā)育和兒童行為認知密切相關[38-40]，所以需研究多種營養(yǎng)素水平以更全面地評估新生兒營養(yǎng)情況，以更好地指導臨床決策和新生兒期管理。