陳泱儒，費國強，丁晶，汪昕

癲癇是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其患病率約為千分之四到千分之十二之間[1]，并影響著全球約6 500萬人，同時給家庭及社會帶來了沉重的負擔(dān)[2-3]。雖然大多數(shù)患者可通過藥物治療有效控制癲癇發(fā)作，然而仍有三分之一的患者被診斷為藥物難治性癲癇[4]。因此，尋找新的輔助治療方法或避免疾病的誘發(fā)是臨床工作的重點。有許多研究發(fā)現(xiàn)，在某些癲癇患者中聆聽音樂可引起反射性癲癇發(fā)作[5]。反之，特定的聽覺刺激(如莫扎特K448雙鋼琴D大調(diào)奏鳴曲)卻可以有效地減少癲癇的臨床發(fā)作[6]。本綜述旨在總結(jié)音樂誘發(fā)癲癇的相關(guān)機制，同時討論音樂作為癲癇非藥物治療手段的可能機理和潛力。

1 與音樂相關(guān)的反射性癲癇

因特定的誘因而誘發(fā)的癲癇稱為反射性癲癇，目前已知的常見誘發(fā)因素如視覺、聽覺、嗅覺、味覺、軀體覺、內(nèi)臟覺或精神受到刺激等。其中，音樂也可以引起癲癇發(fā)作。早在1884年的文獻中就有關(guān)于音樂導(dǎo)致癲癇發(fā)作的描述，據(jù)文獻記載，一個病人因聽到自己不熟悉的曲調(diào)而產(chǎn)生喉部的收縮感。其實，音樂源性癲癇最早是由克里奇利(Critchley)于1937年首次提出，后也因他對音樂源性癲癇的臨床特征、病理生理機制等全面研究才讓這個現(xiàn)象較為人知。事實上，音樂源性癲癇患病率不足千萬分之一[4]。然而考慮到音樂并不常規(guī)作為癲癇的激發(fā)試驗，其患病率可能被低估。和其他的反射性癲癇相比，音樂源性癲癇的發(fā)作通常會延遲。在潛伏期內(nèi)，患者可能會有感覺到痛苦、情緒激動、心動過速，呼吸急促等不適表現(xiàn)，直到出現(xiàn)癲癇發(fā)作。在多數(shù)情況下，音樂源性癲癇是通過聆聽音樂引起的。然而，也有報道指出思考、演奏音樂和即興創(chuàng)作亦可導(dǎo)致癲癇發(fā)作[7]。有些患者只有在聽到某些特定的音樂時才會發(fā)作(例如貝多芬第五交響曲的第二樂章、教堂鐘聲、馬賽曲和特定的俄羅斯旋律等)，也有少數(shù)癲癇發(fā)作可由非常特殊的聲音刺激所導(dǎo)致(例如使用喉部不正確地發(fā)聲導(dǎo)致嘶啞或“金屬”聲或演奏某種贊美詩[8]等)。

為了尋找音樂源性癲癇的可能機制，科學(xué)家們進行了大量的研究。Pittau等[9]在1例針對與音樂源性癲癇患者的fMRI研究中播放了“中性”和“情緒激動”兩種不同的音樂。研究結(jié)果顯示在演奏中性音樂時只有聲學(xué)區(qū)域被突出顯示，然而在聆聽情感旋律時活動范圍也涉及到了枕骨區(qū)域。這與Mórocz等[10]的研究結(jié)果相似，其對1例可被音樂誘發(fā)的左側(cè)顳葉癲癇患者在聆聽致癇樂的同時行fMRI檢測，證明了在左側(cè)顳葉被激活并產(chǎn)生癲癇發(fā)作之前右側(cè)額眶區(qū)域已被激活。同時此研究也提出，右側(cè)額眶區(qū)的活動提供了與音樂相關(guān)的情緒喚醒和記憶的證據(jù)，而非癲癇發(fā)作所致。另外，也有報道使用硬膜下電極對音樂源性癲癇進行侵入性檢查[11]，證實了右側(cè)內(nèi)側(cè)顳葉癲癇的異常放電甚至可累及顳葉外側(cè)、赫氏回、島葉及額葉等區(qū)域。這些臨床研究表明音樂在反射性癲癇發(fā)作中具有情感作用。然而，目前臨床難以解釋為什么一部分的患者在聆聽到相對中性的聲音時亦可引發(fā)癲癇發(fā)作[8]，亦或是一個6個月大的兒童會發(fā)生與音樂相關(guān)的反射性癲癇[12]。

與音樂相關(guān)的反射性癲癇為一種罕見的反射性癲癇。雖然已知不同類型的音樂在不同程度上刺激皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的不同區(qū)域，但具體什么類型的音樂能導(dǎo)致癲癇發(fā)作尚待確定。 這個問題仍需進行進一步研究，并期待能在癲癇的音樂治療中有所應(yīng)用。

2 音樂與癲癇治療的關(guān)系

2.1 莫扎特奏鳴曲在癲癇治療中的作用

發(fā)現(xiàn)音樂可以影響人類大腦的放電并減少癲癇發(fā)作已有多年歷史。在1970年，費爾南德斯使用腦電圖記錄發(fā)現(xiàn)1 000 Hz純音或大聲的音樂刺激皆可以縮短癲癇發(fā)作的持續(xù)時間。1989年，Creutzfeldt和Ojemann讓難治性癲癇患者聆聽3種不同的音樂(分別為熟悉的古典曲調(diào)、精心編排的民間音樂及沒有曲調(diào)的鼓聲)，結(jié)果顯示,3種音樂都能改變神經(jīng)元的放電頻率，且前兩種減少了近50%的放電。1998年，Hughes等[6]報道了29例癲癇患者聆聽莫扎特D大調(diào)雙鋼琴奏鳴曲K448后，有23例癲癇患者不論是發(fā)作期、發(fā)作間期，或全面性、局灶起源性發(fā)作，其癇樣放電的數(shù)量在聆聽莫扎特音樂后皆有明顯改變。隨后，不少臨床試驗及病例報道指出LGS、良性癲癇伴中央顳區(qū)尖波及其他類型的癲癇患者在聆聽莫扎特音樂后，其癲癇臨床發(fā)作次數(shù)及腦電圖上的癇樣放電次數(shù)明顯減少[ 13]。2010年，Kuester和Miranda報道了使用莫扎特音樂作為頑固性非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)的一種附加療法。2012年，lin進行的兩項小型臨床研究[14-15]報道了莫扎特K448對臺灣癲癇兒童癇樣放電和癲癇發(fā)作頻率的影響。第一項研究入組58例患有部分性癲癇的臺灣兒童，并對其在接觸奏鳴曲之前8min、期間和之后進行連續(xù)腦電圖監(jiān)測。在81%的患兒中，發(fā)作間期放電平均減少了33%，其中全面性發(fā)作患兒的放電減少最多。然而，其中也有大約20%的患者發(fā)作間期放電平均增加了14%。第二項研究包括11例2～14歲患有難治性癲癇的臺灣兒童，研究者在其接觸音樂之前的6個月和在暴露于莫扎特K448音樂的6個月期間觀察并記錄其癲癇發(fā)作頻率。該研究發(fā)現(xiàn)，73%的患兒癲癇發(fā)作頻率降低超過50%，其中兩例患兒在聆聽音樂期間無癲癇發(fā)作。亦有報道指出，患有羅蘭特型癲癇的患者[16]以及處于昏迷和難治性非驚厥狀態(tài)的患者[6]，暴露于莫扎特K448后其癇樣放電也明顯減少。然而，該效果并不僅限于該特定奏鳴曲。2012年lin等[17]的另一項臨床研究也發(fā)現(xiàn)，在暴露于莫扎特K545期間，癲癇兒童癇樣放電的頻率同樣減少。

2.2 音樂治療癲癇的潛在作用機制

總體而言，音樂對癲癇治療的機制尚不清楚。目前，神經(jīng)科學(xué)家有下列五個可能的假設(shè)。第一個可能的機制為1998年由休斯等人提出的Trion模型，其認為皮質(zhì)柱為皮質(zhì)基本的神經(jīng)網(wǎng)路單位，由次一級的trion網(wǎng)絡(luò)(也就是小神經(jīng)柱)組成，而trion網(wǎng)絡(luò)的激活模式為周期性的。認為莫扎特K448奏鳴曲獨特的節(jié)律結(jié)構(gòu)和長時程周期性可以廣泛激活神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)，從而起到抗癲癇作用。

有研究發(fā)現(xiàn)，鏡像神經(jīng)元理論可作為解釋音樂抗癲癇作用的第二個機理。2006年Molnar-Szakacs等[18]提出，當(dāng)個體在暴露于音樂或視覺刺激中且同時進行動作時，可使鏡像神經(jīng)元興奮或放電。當(dāng)我們進行音樂相關(guān)活動時，如隨著聆聽到的音樂唱歌、跳舞或演奏樂器等，都是將音樂節(jié)奏與運動功能進行連接。因而推測鏡像神經(jīng)元是通過將聽覺刺激直接連接到運動皮層來介導(dǎo)神經(jīng)元活動。

第三個關(guān)于莫扎特K448奏鳴曲對癲癇影響的理論是多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)通路理論[19]?？梢杂貌煌喟桶肥荏w的不同作用來解釋為什么音樂既能治療癲癇又能誘發(fā)癲癇發(fā)作。有研究表明，D2受體的激活與抗癲癇作用相關(guān)，而選擇性D1受體的激活則降低了癲癇發(fā)作閾值從而誘發(fā)癲癇。有臨床實踐表明，基底神經(jīng)節(jié)中多巴胺受體的結(jié)合能力降低可導(dǎo)致常染色體顯性遺傳性額葉癲癇(ADNFLE)和青少年肌陣攣性癲癇(JME)患者[20-21]的癲癇發(fā)作。一項關(guān)于7例內(nèi)側(cè)顳葉癲癇患者的FDG-PET研究發(fā)現(xiàn)，癲癇患者腦內(nèi)D2 / D3受體結(jié)合減少[22]。在動物研究中，毛果蕓香堿誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作改變了紋狀體和海馬區(qū)域中多巴胺能受體的結(jié)合能力，從而促進了癲癇發(fā)作[23]。故推測聽音樂可能會改變皮質(zhì)下的多巴胺通路，從而影響癲癇發(fā)作。

第四種音樂減少癲癇發(fā)作的原因可能為改變了癲癇患者中皮質(zhì)醇濃度。由于癲癇患者長期處于擔(dān)憂疾病再發(fā)或是服用抗癲癇藥物可能的副作用，導(dǎo)致患者的皮質(zhì)醇水平長期升高，而過量的皮質(zhì)醇可損傷神經(jīng)元。有研究表明，聆聽音樂可使癲癇患者情緒放松[24]，減輕患者所經(jīng)歷的焦慮和心理壓力，從而使患者皮質(zhì)醇水平降低[25]。

第五種潛在機制是通過豐富化環(huán)境引起的神經(jīng)可塑性增加。有動物研究[26]表明充滿聽覺刺激的環(huán)境可以塑造神經(jīng)細胞的結(jié)構(gòu)和功能以及增強大腦中神經(jīng)形成和神經(jīng)營養(yǎng)素的產(chǎn)生[如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)及其受體TrkB][27]。通過對音樂家的觀察研究發(fā)現(xiàn)[28]，音樂訓(xùn)練可以提升皮質(zhì)和皮質(zhì)下控制聽覺、運動和認知功能區(qū)域的灰質(zhì)和白質(zhì)體積[29]。推測其可能的原因為聆聽音樂激活了廣泛的皮質(zhì)區(qū)域，主要為雙側(cè)的顳葉、前額葉、頂葉及小腦等區(qū)域。再者，長時間的壓力[30]也可能對神經(jīng)可塑性產(chǎn)生不良的影響，例如，導(dǎo)致樹突萎縮，興奮性突觸喪失和海馬神經(jīng)發(fā)生減少。

總之，我們?nèi)匀恍枰M一步的研究來探索音樂的潛在抗癲癇作用機制。目前，莫扎特音樂對減少癲癇發(fā)作的證據(jù)仍然有限，且很大程度上未知和未經(jīng)證實，我們對其所涉及的大腦機制的理解也是有限的。

3 結(jié)語

癲癇是一種常見且難治的發(fā)作性疾病，現(xiàn)有的治療方法和效果并不令人滿意，因此，迫切需要一種新的治療方法。音樂，特別是莫扎特K448雙鋼琴奏鳴曲對癲癇的治療效果已在許多不同的臨床試驗、動物研究、病例報道及循證醫(yī)學(xué)中得到證實[31]。雖然音樂治療癲癇的潛在機制尚不明確，我們已知癲癇的發(fā)作與腦電網(wǎng)絡(luò)有關(guān)，音樂可借由共振理論、鏡像神經(jīng)元、多巴胺途徑、皮質(zhì)醇濃度及豐富化環(huán)境等進一步促進后調(diào)控腦電網(wǎng)絡(luò)。其治療機理及治療潛力值得我們再探索證實。音樂能否作為癲癇的輔助治療方法，應(yīng)通過大樣本、具有前瞻性、隨機、多中心、雙盲的實驗研究，來觀察不同臨床條件下音樂治療對癲癇患者的短期和長期影響。