李麗君，李磊，段麗芬，沈勤，朱萍，王尚昆

吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barré syndrome，GBS)目前被認為是一類免疫介導的急性炎性周圍神經(jīng)病，其發(fā)病率約為(0.4～2.5)/10萬，臨床特征為急性起病，單相自限性病程，四肢肌力降低，腱反射減弱或消失，兩周左右臨床癥狀達高峰，神經(jīng)電生理表現(xiàn)為多發(fā)性神經(jīng)根及周圍神經(jīng)損害，常伴有腦脊液蛋白-細胞分離現(xiàn)象。根據(jù)神經(jīng)電生理的表現(xiàn)可分為急性炎性脫髓鞘性多發(fā)神經(jīng)根神經(jīng)病(acute inflammatory demyelinating polyneuropathies，AIDP)、急性運動軸突性神經(jīng)病(acute motor axonal neuropathy，AMAN)、急性運動感覺軸突性神經(jīng)病(acute motor-sensory axonal neuropathy，AMSAN)、急性感覺神經(jīng)病(acute sensory neuropathy，ASN)、急性泛自主神經(jīng)病(acute panautonomic neuropathy)以及米勒-費雪綜合征(Miller-Fisher syndrome,MFS)等，其中以AIDP及AMAN為最常見亞型，其余亞型較少見[1-4]。GBS的診斷、分型、疾病進展變化、判斷預后都離不開神經(jīng)電生理檢查的支持[5-10]。對兒童GBS患兒的系統(tǒng)性臨床及神經(jīng)電生理研究，有利于推動對兒童GBS的認識和進一步規(guī)范診療，為國內(nèi)多中心研究的開展提供一定理論依據(jù)。國內(nèi)不同地區(qū)已有部分關于兒童GBS的研究報道，研究多集中于以下幾方面：中東部發(fā)達地區(qū)，成人研究為主，影響預后的相關因素，免疫治療集中于靜注丙種球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIG)和血漿交換(Plasma exchange,PE)這兩種療法研究。本研究的目的在于探討兩種類型GBS(即脫髓鞘型和軸突型)的臨床表現(xiàn)、神經(jīng)電生理特征及免疫治療的預后。本研究回顧性分析昆明醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院近5年余住院治療的GBS患兒資料，旨在對云南地區(qū)兒童GBS的發(fā)病特點、臨床及神經(jīng)電生理進行歸納總結，以期提高云南多民族地區(qū)兒童GBS的診療及神經(jīng)電生理診斷水平。

1 資料和方法

1.1 研究對象

選取2015年1月至2020年1月昆明醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科、綜合內(nèi)科、PICU以及康復科住院診治的GBS患兒共40例，診斷標準符合中國GBS診治指南2019[11]。排除標準：①由其它原因所導致的周圍神經(jīng)病變；②存在神經(jīng)肌肉接頭病變、肌肉病變或前角病變；③近期曾接受糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白或免疫抑制劑治療；④無法確定分型；⑤排外急性感覺神經(jīng)病、急性泛自主神經(jīng)病以及米勒-費雪綜合征等少見GBS亞型；⑥臨床資料不完整。其中37例患兒符合條件納入本研究。

1.2 研究方法

1.2.1 神經(jīng)電生理檢查方法[12-13]

應用日本光電MEB-9200K肌電圖/誘發(fā)電位儀在適宜室溫下進行檢查，被檢者皮膚溫度控制在32℃以上。刺激電流時限0.1～0.5 min、頻率1 Hz、脈寬100～200 ms；運動神經(jīng)傳導：掃描速度2～3 ms/格，靈敏度5～10 mV/格，帶通10 Hz至10 kHz；感覺神經(jīng)傳導：掃描速度1～2 ms/格，靈敏度20 μV/格，帶通2 Hz～2 kHz。

測量并記錄大部分患兒上肢(正中、尺、橈神經(jīng))、下肢(脛、腓總神經(jīng))的運動神經(jīng)傳導速度(motor nerve conduction velocity，MCV)、遠端運動潛伏期(distal motor latency，DML)、近/遠端復合肌肉動作電位波幅(proximal compound muscle action potential，pCMAP；distal compound muscle action potential，dCMAP)；少部分患兒增加近端(腋、股神經(jīng))神經(jīng)檢查；部分運動神經(jīng)(正中、尺、脛神經(jīng))測量F波潛伏期及出波率。測量并記錄正中、尺、橈、腓腸、腓淺神經(jīng)等感覺神經(jīng)傳導速度(sensory nerve conduction velocity,SCV )及感覺神經(jīng)電位波幅(sensory nerve action potential,SNAP)。

運動神經(jīng)傳導檢測( MCS)：采用表面電極，記錄電極置于相應肌肉的肌腹處，參考電極置于記錄電極遠端2～3 cm，地線置于記錄電極與刺激電極之間。采取分段刺激：正中神經(jīng)(肘上-肘下-腕)、尺神經(jīng)(肘上-肘下-腕)、橈神經(jīng)(橈神經(jīng)溝-肘下)、腓總神經(jīng)(腓骨小頭上-腓骨小頭下-踝)、脛神經(jīng)(腘窩-踝)、腋神經(jīng)(Erb點)、股神經(jīng)(腹股溝)、面神經(jīng) (耳前)。

感覺神經(jīng)傳導檢測(SCS)：采用表面電極或指環(huán)電極，順向法測定正中神經(jīng)(指1、2-腕)、尺神經(jīng)(指5-腕)、橈神經(jīng)(背側指1-腕上)，逆向法測定腓淺神經(jīng)(足背-小腿外側)、腓腸神經(jīng)(外踝下-小腿后)。

1.2.2 神經(jīng)電生理判定標準

基于相關文獻的肌電圖正常值為依據(jù)[12-15]，并結合本實驗室對3歲以下兒童參考值做出的部分修正。3歲以上神經(jīng)傳導數(shù)值接近于成人，參考成人正常值進行比較。

1.2.3 GBS神經(jīng)電生理分型標準[11]

急性炎性脫髓鞘性多發(fā)神經(jīng)根神經(jīng)病(AIDP)：①NCS：至少有2根運動神經(jīng)存在下列指標中的最少1項異常：DML延長>125%正常值上限(ULN)；MCV<80%正常值下限(LLN)； F波潛伏期>120%正常值上限(ULN)或出波率下降；傳導阻滯：pCMAP/dCMAP<80%，且pCMAP時限/dCMAP時限<115%；波形離散：pCMAP時限/dCMAP時限>115%；②SCV明顯減慢，可伴有SNAP降低。

急性運動軸突性神經(jīng)病(AMAN)：神經(jīng)電生理改變包括以運動神經(jīng)軸突變性為主和以可逆性運動神經(jīng)傳導阻滯為主兩種情況[8-9]。①NCS至少3條神經(jīng)符合以下標準：A.運動神經(jīng)軸突變性型：所有測定神經(jīng)均不符合AIDP標準中脫髓鞘的電生理改變，dCMAP<80%正常值下限(LLN)；B.可逆性運動神經(jīng)傳導阻滯型：首次檢查結果表現(xiàn)為傳導阻滯，隨著臨床的好轉(zhuǎn)，復診時傳導阻滯和遠端CMAP波幅可有明顯改善，而不伴有其它脫髓鞘證據(jù)[16]。②SCS：無感覺神經(jīng)傳導異常。

急性運動感覺軸突性神經(jīng)病(AMSAN)：①NCS：同AMAN；②SCS：SNAP下降或無法引出。

米勒-費雪綜合征(MFS)：少部分患者SNAP下降，SCV減慢；顱神經(jīng)受累者可出現(xiàn)面神經(jīng)CMAP下降；瞬目反射(Blink)：R1、R2波潛伏期延長或波形消失。

1.2.4 肢體功能障礙評分

采用Hughes功能分級量表，由神經(jīng)科醫(yī)生對患兒病情高峰(即臨床肌無力最嚴重時)的運動功能狀態(tài)進行評判[17-19]，Hughes評分如下：0級：正常；1級：輕微癥狀和體征，不影響正常社會生活；2級：無扶助下能獨行5 m；3級：借助拐杖和助行器行走5 m；4級：在床上和輪椅上活動；5級：需要輔助通氣；6級：死亡。由于兒童檢查配合度較低，難以像成人一樣準確評估四肢肌力及肌張力，故肌力及肌張力評價取患兒受檢時臨床功能障礙最重肢體的肌力及肌張力。

1.2.5 治療方法[11]

所有患兒均靜脈大劑量IVIG治療，用法為400 mg/(kg·d)，連續(xù)使用3～5 d；并給予維生素B1、B6、B12；加強營養(yǎng)支持及對癥治療如呼吸支持和抗感染治療等。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 GBS的臨床特征

入組的37例GBS患兒，其GBS類型及臨床特征表現(xiàn)詳見表1。由于除AIDP型外其余類型數(shù)量較少，故將其中兩類AMAN及AMSAN統(tǒng)歸于軸突型病變進行統(tǒng)計學分析。兩組伴顱神經(jīng)癥狀的患兒數(shù)量比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；住院期間病情最重時，兩組肌力≤3級的患兒數(shù)量比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組患兒Hughes評分比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表1 37例GBS患兒的臨床資料比較(例)

2.2 神經(jīng)電生理特征

共有40例患兒首次接受神經(jīng)電生理檢查，其中6例患兒首次神經(jīng)電生理檢查表現(xiàn)為四肢失神經(jīng)電位，26例患兒為脫髓鞘型表現(xiàn)，7例患兒為軸突型表現(xiàn)， 1例患兒臨床及電生理符合MFS診斷。 排外1例MFS患兒及2例無法分型患兒(首診失神經(jīng)電位表現(xiàn)，未按期復查，故無法確定GBS類型)；其余37例患兒均于發(fā)病后4～6周再次門診復查神經(jīng)電生理，復診時受檢神經(jīng)與首診時保持一致，26例表現(xiàn)為脫髓鞘型，11例表現(xiàn)為軸突型。4例首次失神經(jīng)電位表現(xiàn)的患兒，再次復查時CMAP仍顯著下降而不伴有傳導阻滯或波形離散等脫髓鞘改變，符合可逆性運動傳導阻滯的AMAN，最終將其歸為軸突型。

神經(jīng)電生理有效數(shù)據(jù)的選擇：①同一患兒不同肢體神經(jīng)電生理結果與其臨床表現(xiàn)一樣，差異均有統(tǒng)計學意義。并對所檢周圍神經(jīng)進行分析；②根據(jù)GBS的分型結果，回溯神經(jīng)電生理的檢查，將患兒各周圍神經(jīng)電生理檢查結果進行分類匯總，并與其首次結果進行對比；③研究對象為兒童，部分神經(jīng)檢查結果(尤其是感覺神經(jīng)檢查)受到影響，故將少部分不能客觀評價的結果予以排除。

運動神經(jīng)檢測異常結果為DML延長、dCMAP降低、MCV減慢、F波潛伏期延長、F波出波率降低和傳導阻滯及波形離散等，37例GBS患兒首診、復查時各項指標及恢復情況詳見表2。

對于兩種類型的GBS，反映運動神經(jīng)功能的各項指標在復查時均有不同程度的改善，且它們的恢復比之間比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。脫髓鞘型神經(jīng)的dCMAP恢復較軸突型快，而軸突型神經(jīng)的DML、MCV、F波潛伏期及出波率恢復較脫髓鞘型快。

表2 37例GBS患兒的運動神經(jīng)傳導檢測結果比較

感覺神經(jīng)傳導檢測異常結果為SNAP降低和SCV減慢等，由于軸突型含有不伴感覺神經(jīng)傳導功能異常的AMAN，會拉低軸突型感覺神經(jīng)異常率，故脫髓鞘型和軸突型的感覺異常檢測結果不納入統(tǒng)計分析。兩次檢查結果詳見表3。與首診時相比,復診時脫髓鞘型GBS反映感覺神經(jīng)指標的異常率反而升高,兩者間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表3 37例GBS患兒的感覺神經(jīng)傳導檢測結果比較[條(%)]

2.3 治療效果

脫髓鞘型患兒的住院時間為(9.27±4.53) d，軸突型患兒的住院時間為(12.45±7.57) d，兩種GBS類型患兒住院天數(shù)比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。37例GBS患兒均于入院一周內(nèi)進行IVIG治療，并于發(fā)病后4～6周再次來院復查肌電圖及進行肢體功能評估，結果詳見表4、5。

表4 37例GBS患兒的肌力恢復情況比較(例)

表5 37例GBS患兒的Hughes Scales恢復情況比較(例)

3 討論

3.1 發(fā)病特點

吉蘭-巴雷綜合征(GBS)的兩個主要類型——脫髓鞘型和軸突型的占比在不同地區(qū)之間存在明顯差異，美國和歐洲以脫髓鞘型為主，而日韓軸突型占比近五成[14,18]。近年來國內(nèi)各地文獻的報道也各不相同[10,20]，我院接診患兒GBS分型仍以脫髓鞘型(26例，65%)為主。國內(nèi)GBS發(fā)病類型是否具有地域特點仍有待多中心研究。

脫髓鞘型和軸突型在發(fā)病性別及年齡方面比較差異均無統(tǒng)計學意義，大多均有前驅(qū)感染史，且多為呼吸系統(tǒng)感染，與相關報道一致[21]。近一半患兒發(fā)病集中于秋冬季(10月至次年1月)，是否與秋冬季呼吸道感染高發(fā)有關不得而知。

3.2 臨床表現(xiàn)

成人大多數(shù)就診時就有典型的臨床特征，而兒童年齡越小，癥狀越不典型，低齡兒童(<6歲)多以非典型臨床表現(xiàn)為主，學齡前期兒童大多以拒絕行走、定位不明確的腿部疼痛、易怒、腦膜炎或步態(tài)不穩(wěn)等為主訴就診；學齡期兒童癥狀較為典型，大多表現(xiàn)為肢體無力和感覺異常[22]。這就導致對兒童GBS臨床特征的判斷難于成人，尤其是感覺癥狀和自主神經(jīng)功能障礙判斷更為不易。本研究顯示，大部分患兒仍以肢體無力為首發(fā)癥狀，下肢表現(xiàn)重于上肢。

兩種類型GBS與顱神經(jīng)損傷的關系，各研究存在分歧。本研究顯示軸突型的顱神經(jīng)損傷發(fā)生率高于脫髓鞘型，與Fletcher等的研究結論一致[23]。而有的研究顯示兩者的顱神經(jīng)異常率無明顯差異[20,24]，有的研究顯示脫髓鞘型的顱神經(jīng)損傷更多見[10,25]。病情高峰時軸突型肌力≤3級比例更高，說明其肌力降低更為顯著，肢體無力癥狀更為突出；軸突型Hughes Scale評分>3分的比例更高，說明其功能影響更為顯著。有文獻[26]報道也指出兒童的軸突型GBS比脫髓鞘的GBS具有更嚴重的后果。

3.3 神經(jīng)電生理表現(xiàn)

與首次肌電圖檢查相比，復診時(約發(fā)病后4～6周)幾乎所有的運動神經(jīng)電生理異常結果均有不同程度的改善，說明此時周圍運動神經(jīng)功能有所恢復。有文獻報道證實[27]，在長達24個月的隨訪中，脫髓鞘型GBS與軸突型GBS的功能評價無差別。我們的研究認為，發(fā)病的一段時間內(nèi)，脫髓鞘型神經(jīng)的dCMAP恢復較軸突型快，而軸突型神經(jīng)的DML、MCV、F波潛伏期及出波率恢復較脫髓鞘型快，說明其恢復情況與GBS電生理分型標準、病理以及損傷修復機制有關。軸突型就算合并部分脫髓鞘改變，但其程度較輕微，恢復較快；同理，脫髓鞘型就算合并部分軸突病變，但其程度也較輕微，恢復也較快。而脫髓鞘型神經(jīng)的部分異常結果占比(SNAP、SCV)反而增高，說明感覺神經(jīng)較運動神經(jīng)受累晚，早期受累程度輕，本研究結果與文獻一致[24]。可能由于感覺神經(jīng)纖維較運動神經(jīng)纖維粗，含有較多的髓鞘，對炎癥的抵抗力較強，也導致其損傷修復較運動神經(jīng)纖維滯后。

3.4 治療

GBS的病因目前認為是外在致病因素與機體本身因素共同導致的周圍神經(jīng)免疫性疾病。其確切發(fā)病機制迄今為止尚未闡明，但其作為細胞免疫與體液免疫共同介導的自身免疫疾病已得到公認。所以其對癥治療也以免疫治療為主，免疫治療可以抑制異常免疫反應，消除致病因子導致的神經(jīng)損傷，促進神經(jīng)再生[28]。國外GBS診療指南[11,22]將PE及IVIG作為其首選治療方式，IVIG可阻止GBS病情進展，縮短病程，減少輔助通氣可能性，改善近、遠期療效。IVIG與PE的療效相似，越早應用療效愈佳。而由于PE只在有使用經(jīng)驗的中心提供，并且似乎比IVIG更可能產(chǎn)生不適感和并發(fā)癥，因此IVIG通常是兒童GBS的一線治療手段[22]。盡管人們期望糖皮質(zhì)激素應用有利于降低炎癥反應，但多項隨機對照試驗表明其對GBS治療無明確療效，甚至還會帶來一些副作用[22,29]。部分指南及共識認為[30]，PE和IVIG對GBS有益，而糖皮質(zhì)激素治療無效，但仍可考慮應用于由于病程延長而懷疑急性發(fā)作的慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病(A-CIDP)。然而受限于我國的經(jīng)濟發(fā)展水平等多種因素，國內(nèi)許多地區(qū)仍將糖皮質(zhì)激素應用于GBS早期或病情較重者的治療[11]。而近年來對于IVIG治療不同類型GBS的療效尚有一定爭議。部分文獻報道IVIG治療AIDP型和AMAN型恢復速度、治療效果無明顯差別；而另一些報道認為IVIG對AMAN型治療無效，尤其是對兒童。還有的研究發(fā)現(xiàn)IVIG治療AIDP型起效早于AMAN型，并且臨床恢復較AMAN型快，但IVIG治療1年后AMAN和AIDP型臨床恢復情況無明顯差別[20,24]。我們的研究發(fā)現(xiàn)，IVIG治療兩種類型的GBS，在起病后4～6周時，其肌力和功能恢復等指標兩組比較差異無顯著意義。

本研究的不足之處：①病例數(shù)較少，尚需累積擴大研究病例；②兒科患兒多不愿接受有創(chuàng)性針極肌電圖檢查，致使肌電圖檢查例數(shù)較少；③ 腦脊液及神經(jīng)電生理檢查患兒難以接受，缺乏患兒連續(xù)動態(tài)的實驗室監(jiān)測結果；④ 抗體檢測受制于經(jīng)濟狀況，接受度不高。

綜上所述，我院接診的云南地區(qū)GBS患兒仍以脫髓鞘型為主，發(fā)病多集中于秋冬季，臨床表現(xiàn)為肢體無力和感覺障礙，下肢重于上肢。軸突型較脫髓鞘型顱神經(jīng)損傷更為常見，肌力降低及功能障礙更為顯著。脫髓鞘型GBS的感覺神經(jīng)電生理功能恢復滯后于運動神經(jīng)，不同類型的GBS神經(jīng)電生理恢復各有其特點。兒童GBS應用IVIG治療預后好，脫髓鞘型和軸突型預后比較差異無統(tǒng)計學意義。我們希望通過本研究可以更好地了解認識兒童GBS，并進一步提高西部地區(qū)兒童GBS的臨床診療水平。