鮑佳卉，鄒俊杰

海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院 上海長(zhǎng)征醫(yī)院 內(nèi)分泌科，上海 200003

Graves病(Graves disease，GD)是一種自身免疫紊亂的免疫學(xué)疾病，也稱毒性彌漫性甲狀腺腫，多見(jiàn)于30～60歲人群，男性、女性發(fā)病率分別為0.5%、3.0%[1-2]。目前，關(guān)于GD的發(fā)病機(jī)制尚存在一定爭(zhēng)議。近年來(lái)，多項(xiàng)研究指出，其主要與環(huán)境因素、表觀遺傳、免疫學(xué)機(jī)制等有關(guān)[3-4]。本文就GD發(fā)病的免疫學(xué)機(jī)制研究進(jìn)展作一綜述。

1 細(xì)胞免疫

免疫反應(yīng)包括體液免疫和細(xì)胞免疫，GD發(fā)生由人體這兩種免疫方式相互作用導(dǎo)致。細(xì)胞因子是一種具有生物活性的蛋白質(zhì)或肽類，其在許多自身免疫性疾病中發(fā)揮重要作用。T細(xì)胞和B細(xì)胞的免疫機(jī)制途徑可通過(guò)抗原傳遞具有活性的細(xì)胞因子，引起Th及reg呈現(xiàn)定向分化。

1.1 T細(xì)胞亞群 作為T細(xì)胞的2個(gè)重要亞群，CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞在正常情況下相互拮抗，處于平衡狀態(tài)。有研究報(bào)道，GD患兒甲狀腺組織中CD4+、CD8+T細(xì)胞相比于健康兒童均顯著升高[5]。而GD患者外周血中CD4+T細(xì)胞及CD4/CD8升高，但CD8+T細(xì)胞數(shù)量降低。因此，GD患者外周血中及甲狀腺組織中CD4+與CD8+T細(xì)胞水平并不完全相同，其發(fā)病與CD4+、CD8+T細(xì)胞數(shù)量及比值異常相關(guān)。

1.2 輔助性T細(xì)胞亞群 CD4+輔助性T細(xì)胞包括不同亞群，分別發(fā)揮效應(yīng)功能。CD4+T淋巴細(xì)胞可細(xì)分為Th1細(xì)胞亞群與Th2細(xì)胞亞群，對(duì)兩種細(xì)胞進(jìn)行功能比較發(fā)現(xiàn)，Th1細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-2、β干擾素、γ干擾素參與細(xì)胞免疫；Th2細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13等促進(jìn)B細(xì)胞的增殖與分化并產(chǎn)生免疫應(yīng)答。上述兩種細(xì)胞失去平衡是多種自身免疫性疾病發(fā)生的主要原因。

Vitales等[6]研究表明，相比于健康對(duì)照組，GD患者體內(nèi)檢測(cè)到的γ干擾素基因與T-bet基因中的mRNA表達(dá)量呈上升趨勢(shì)，但GATA3基因和IL-4基因中的mRNA表達(dá)量檢測(cè)結(jié)果呈下降趨勢(shì)；相比于健康對(duì)照組，GD患者體內(nèi)檢測(cè)到的γ干擾素水平呈升高趨勢(shì)，IL-4檢測(cè)結(jié)果呈下降趨勢(shì)，提示GD患者體內(nèi)存在Th1/Th2細(xì)胞比例失衡。Li等[7]研究表明，相比于健康對(duì)照組，GD患者甲狀腺組織內(nèi)檢測(cè)出的IL-4、IL-10水平明顯升高，γ干擾素水平明顯降低，證實(shí)了GD患者甲狀腺組織內(nèi)存在Th1/Th2細(xì)胞比例失衡的現(xiàn)象，具體表現(xiàn)為Th2細(xì)胞因子分泌量明顯升高，Th2細(xì)胞體液免疫應(yīng)答顯著增強(qiáng)。另有研究發(fā)現(xiàn)，GD患者的血清IL-4、IL-5水平升高，提示GD主要為Th2型免疫應(yīng)答[8]。Celik等[9]以γ干擾素、IL-33分別代表Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，IL-33水平與血清FT3、FT4呈正相關(guān)，提示IL-33可作為評(píng)估GD患者病情嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)。

Tfh細(xì)胞屬于一類CD4+T細(xì)胞功能亞群，也是輔助B細(xì)胞的主要T細(xì)胞。有研究發(fā)現(xiàn)，除去Tfh細(xì)胞，未在其他效應(yīng)細(xì)胞中檢測(cè)到Bcl-6的表達(dá)，同時(shí)Bcl-6水平的變化可直接調(diào)控Tfh細(xì)胞的分化[10]。Pawlowski等[11]以分子標(biāo)記自身免疫性甲狀腺病患者外周血Tfh細(xì)胞并檢測(cè)其數(shù)量，結(jié)果顯示，隨著血清FT3、FT4水平升高，GD組Tfh細(xì)胞數(shù)量變化趨勢(shì)一致，證實(shí)了Tfh細(xì)胞與GD存在相關(guān)性。有首次采用雌性恒河猴模擬人類GD模型，發(fā)現(xiàn)其體內(nèi)Treg數(shù)量降低，Th17細(xì)胞/Treg升高[12]。作為獨(dú)立于Th1細(xì)胞、Th2細(xì)胞及Treg亞群的新型CD4+T細(xì)胞效應(yīng)T細(xì)胞，Th17細(xì)胞以分泌IL-17A、IL-21、IL-22等為主，在自身免疫性疾病、介導(dǎo)慢性炎癥等具有重要作用。有研究比較GD患者與健康對(duì)照者外周血Th17細(xì)胞數(shù)量發(fā)現(xiàn)，GD組外周血Th17細(xì)胞數(shù)量顯著高于對(duì)照組，血清中IL-17、IL-22水平升高，且血清甲狀腺刺激性抗體與IL-17、IL-22水平、Th17細(xì)胞數(shù)量呈正相關(guān)[13]。

1.3 Breg細(xì)胞 Breg細(xì)胞可抑制致病性T細(xì)胞和其他促炎淋巴細(xì)胞增殖，從而抑制免疫過(guò)程。既往研究表明，相比于健康對(duì)照組，GD患者CD27+、CD19+、CD24hi、IL-10+及CD19+、IL-10+B淋巴細(xì)胞明顯減少，證實(shí)了Breg細(xì)胞缺陷是GD發(fā)病及病程發(fā)展的一個(gè)重要因素[13]。另有研究表明，相比于健康對(duì)照組，初診GD的患者所能檢測(cè)到的IL-10基因中mRNA表達(dá)量及Breg細(xì)胞比例均呈下降趨勢(shì)[14]，證實(shí)了GD發(fā)病與Breg細(xì)胞具有相關(guān)性。Zha等[15]通過(guò)比較初診確診為GD的患者和健康對(duì)照者發(fā)現(xiàn)，初診為GD的患者檢測(cè)到的IL-10基因mRNA的表達(dá)量和Breg細(xì)胞比例均明顯下降。而Kristensen等[16]研究發(fā)現(xiàn)，GD組與健康對(duì)照組Breg細(xì)胞水平無(wú)明顯差異。上述兩個(gè)研究結(jié)果存在差異的可能原因?yàn)?，Zha等[15]的研究對(duì)象為初診GD的患者，Kristensen等[16]研究對(duì)象為GD病程較長(zhǎng)患者，其中部分患者已口服過(guò)甲巰基咪唑等藥物進(jìn)行治療。

1.4 自然殺傷細(xì)胞 自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell，NK)屬于淋巴細(xì)胞的一種，具有抗感染、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)等生理功能，其顯著特點(diǎn)是可直接殺傷靶細(xì)胞，參與人體的抑制排斥反應(yīng)。有研究比較初診GD患者和健康對(duì)照組外周血NK細(xì)胞數(shù)量發(fā)現(xiàn)，GD患者體內(nèi)該類細(xì)胞的數(shù)量呈下降趨勢(shì)，經(jīng)18～24個(gè)月的甲硫咪唑治療后該類細(xì)胞數(shù)量可恢復(fù)至正常水平[17-18]。Zake等[19]研究發(fā)現(xiàn)，新診斷的GD患者體內(nèi)NK細(xì)胞的數(shù)量和殺傷的生理功能均下降。NK細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞后可釋放出放射性，從而檢測(cè)NK細(xì)胞殺傷活性。Teniente等[20]用放射性材料(51Cr)標(biāo)記靶細(xì)胞，然后加入NK效應(yīng)細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn),自身免疫性甲狀腺病患者NK細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的殺傷效應(yīng)顯著下降。

2 體液免疫

GD患者血清中的甲狀腺刺激性抗體有模擬促甲狀腺激素的作用，該模擬作用可促進(jìn)甲狀腺功能增強(qiáng)，從而引發(fā)患者甲狀腺功能亢進(jìn)[21-22]。既往研究表明，橋本甲狀腺炎患者甲狀腺腺體內(nèi)樹(shù)突細(xì)胞(dendritic cell，DC)的浸潤(rùn)密度與其血清甲狀腺微粒體抗體及甲狀腺球蛋白抗體密切相關(guān)，提示異常增多的DC可能是引起GD患者體液紊亂的重要原因[23-24]。GD患者血中出現(xiàn)促甲狀腺激素受體抗體，尤其是甲狀腺刺激抗體，為體液免疫紊亂典型表現(xiàn)。有研究通過(guò)研究GD患者甲狀腺內(nèi)DC浸潤(rùn)密度和甲狀腺刺激抗體活性的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，GD患者DC浸潤(rùn)密度和甲狀腺刺激抗體活性呈正相關(guān)，但兩者與患者血清中檢測(cè)的FT3、FT4值間均無(wú)明顯關(guān)聯(lián)性[25-26]，證實(shí)了DC與體液免疫紊亂的關(guān)系。但值得注意的是，甲狀腺內(nèi)的DC和體外檢測(cè)的血清甲狀腺刺激抗體并不能完全反映甲狀腺功能亢進(jìn)患者病情的嚴(yán)重程度。Liu等[27]對(duì)有、無(wú)肝損害的GD患者進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，促甲狀腺激素受體抗體水平在肝損害患者中呈現(xiàn)高表達(dá)，因此，患者體內(nèi)高水平促甲狀腺激素受體抗體引發(fā)的自身免疫反應(yīng)可能是造成肝損害的原因[28]。

3 總結(jié)與展望

GD屬于多種免疫反應(yīng)共同作用導(dǎo)致的特異性自身免疫性疾病，T細(xì)胞、Breg細(xì)胞、NK細(xì)胞在其中發(fā)揮了重要作用。由于其發(fā)病誘因、病理變化及致病因素的復(fù)雜性，明確其發(fā)病機(jī)制仍存在諸多爭(zhēng)議。對(duì)其免疫學(xué)機(jī)制進(jìn)行研究有助于更進(jìn)一步了解GD的發(fā)病機(jī)理。未來(lái)將著重深入研究每一種細(xì)胞及其獨(dú)立或者相互作用的機(jī)制。隨著對(duì)GD認(rèn)識(shí)的不斷深入，將明確更多因素對(duì)GD發(fā)生及發(fā)展的影響，進(jìn)而為降低其發(fā)病率、增加其治愈率提供新的臨床思路及診療方法。