孫 帆 周赤忠 伍 博

顱內(nèi)動(dòng)脈瘤（intracranial aneurysm，IA）破裂是引起自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血的主要原因。目前，IA 的病因尚未完全清楚，但先天性原因是主要的。80%的IA 發(fā)生于腦底動(dòng)脈環(huán)前半部。目前，由于CT、DSA 等影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，動(dòng)脈瘤的診斷以及動(dòng)脈瘤定位的準(zhǔn)確性，都得到了很大的提升，但是動(dòng)脈瘤發(fā)病機(jī)制的研究還是存在空缺。隨著分子生物學(xué)、遺傳學(xué)等學(xué)科的發(fā)展，通過IA瘤壁與正常血管差異性基因組研究，篩選差異基因，進(jìn)行分析IA 的形成與破裂的相關(guān)基因及其作用機(jī)制，是目前的研究方向之一[1]。目前，基因組序列的變異，是人類基因組的研究重點(diǎn)，尤其是單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）。這些技術(shù)的進(jìn)步為研究IA 的發(fā)生、發(fā)展、破裂的機(jī)制提供幫助。本文就IA形成相關(guān)基因的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 膠原蛋白（collagen，COL）基因

COL 是構(gòu)成血管壁細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分之一，種類繁多，其中最主要的是Ⅰ型COL（COL1）和Ⅲ型COL（COL3），占動(dòng)脈壁所有COL 的80%以上，對(duì)于維持血管壁的完整與韌性，有著極其重要的作用[2]。目前，研究表明，與正常動(dòng)脈血管壁相比，動(dòng)脈瘤血管壁Ⅲ型COL明顯減少。Qi等[4]研究表明Ⅲ型COL α2（COL1A2）基因的rs42524 的C 等位基因?qū)A的形成具有顯著影響。付曉紅等[4]對(duì)Ⅲ型COL α1（COL3A1）基因的SNP rs1800255 的研究表明，該位點(diǎn)G＞A 的多態(tài)性導(dǎo)致相關(guān)密碼子所編碼的氨基酸發(fā)生改變，使COL3的表達(dá)減少，從而增加IA的發(fā)病風(fēng) 險(xiǎn)。之 后，Meng 等[5]的 對(duì)4 種COL（COL1A2、COL3A1、COL4A1、COL4A2）基因做了更全面的研究，結(jié)果表明COL1A2 基因的SNP rs42524 是日本人IA的易感基因，而COL3A1基因的SNP rs1800255與我國(guó)IA存在顯著相關(guān)性，它們的突變均能導(dǎo)致某一種族人體內(nèi)COL 的表達(dá)減少。但是，Brotis 等[6]研究表明COL1A2 基因的SNP rs42524 與IA 無關(guān)聯(lián)。這表明，COL3A1 基因的多態(tài)性是正常人患IA 的重要因素之一，尤其是在某些特定的種族中，兩者的關(guān)聯(lián)性更加密切。而對(duì)于COL1A2基因的多態(tài)性與IA之間是否存在聯(lián)系，尚待進(jìn)一步的研究。

2 彈性蛋白（elastin，ELN）基因

ELN 基因主要編碼血管壁細(xì)胞外基質(zhì)中的ELN，是維持血管壁細(xì)胞收縮延伸的關(guān)鍵性蛋白質(zhì)。ELN 基因定位于常染色體7q11。Jeon 等[7]對(duì)韓國(guó)90 例IA 病人ELN 基因的研究發(fā)現(xiàn)，這些病人的ELN 基因的SNP rs2856728 導(dǎo)致血管壁細(xì)胞外基質(zhì)中的ELN 表達(dá)降低。這一發(fā)現(xiàn)能夠?yàn)镋LN 基因是IA 的易感基因提供一定的證據(jù)。他們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)SNP rs2856728 位點(diǎn)在男性中變體的幾率是女性的兩倍，這提示男性IA的發(fā)病率更高；但是，他們也發(fā)現(xiàn)ELN 基因SNP rs2071307 并沒有導(dǎo)致ELN 的合成減少。Paterakis 等[8]研究發(fā)現(xiàn)IA 的發(fā)生與ELN 基因SNP rs2856728 位點(diǎn)有關(guān)、與SNP rs2071307 無關(guān)。關(guān)于ELN 基因是否是IA 的易感基因的研究一直沒有停止，盡管近年來大多數(shù)研究都支持ELN 基因的SNP與IA的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，并且他們之間的相關(guān)性可能還存在一定的地域差異，但是到目前為止仍然沒有得出統(tǒng)一的結(jié)論。

3 基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）基因與金屬蛋白酶組織抑制劑（tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMP）基因

MMP是一種依賴金屬離子的蛋白酶，能夠降解COL、層粘連蛋白等多種細(xì)胞外基質(zhì)的金屬蛋白酶，而TIMP則能夠抑制MMP的水解活性。正常生理?xiàng)l件下，在組織和細(xì)胞外液中，MMP呈低水平表達(dá)，而TIMP 的表達(dá)水平通常遠(yuǎn)高于MMP，以此來抑制MMP 的活性[9]。此前，有研究發(fā)現(xiàn)，IA 的MMP-2、MMP-9、MMP-13 的表達(dá)上調(diào)，而TIMP 的表達(dá)下調(diào)[10]，導(dǎo)致COL等細(xì)胞外基質(zhì)降解增多，增加IA的發(fā)病幾率。Alg 等[11]對(duì)英國(guó)1 409 例IA 與1 290 例正常對(duì)照的MMP 基因進(jìn)行測(cè)序分析，發(fā)現(xiàn)IA 的MMP-2 的基因在rs243865 位點(diǎn)存在C＞T 的SNP，導(dǎo)致MMP-2的表達(dá)上調(diào)。同樣，Rojas 等[12]對(duì)282 例IA 的血液樣本測(cè)序分析中，發(fā)現(xiàn)除表達(dá)MMP-2基因的SNP對(duì)IA的產(chǎn)生有影響外，還發(fā)現(xiàn)表達(dá)MMP-9的基因的SNP與IA發(fā)生也存在一定的關(guān)聯(lián)性。雖然，早期的研究對(duì)于MMP 基因與IA 易感性之間的聯(lián)系存在一些爭(zhēng)議，但是近幾年的絕大多數(shù)研究都對(duì)它們之間的存在關(guān)聯(lián)這一結(jié)論存在共識(shí)。另外，值得注意的一點(diǎn)是，在確診的IA中，TIMP基因的表達(dá)水平與IA基底部的直徑存在正相關(guān)的關(guān)系，提示IA的增大可能引起TIMP 的代償性表達(dá)以抑制MMP 的活性[13]。雖然TIMP的表達(dá)水平不能作為預(yù)測(cè)IA發(fā)生的指標(biāo)，但是在已確診的IA 中，TIMP 的高低或許可以用于監(jiān)測(cè)IA是否增大。

4 內(nèi)皮糖蛋白基因

內(nèi)皮糖蛋白基因定位于常染色體9q34.11，是血管內(nèi)皮細(xì)胞的一種主要糖蛋白，能與信號(hào)蛋白轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β的受體形成復(fù)合物，對(duì)于維持血管內(nèi)皮的完整具有重要的作用。Hu 等[14]發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮糖蛋白基因SNP rs1800956位點(diǎn)影響內(nèi)皮糖蛋白的生成，從而影響血管內(nèi)皮的穩(wěn)定性。同樣，Lin等[15]研究我國(guó)漢族人群內(nèi)皮糖蛋白基因SNP rs1800956 與IA 的關(guān)系，認(rèn)為SNP rs1800956 增加漢族人群散發(fā)性IA 的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于內(nèi)皮糖蛋白基因的多態(tài)性與IA的關(guān)系，尚有一定爭(zhēng)議。早期許多研究并不支持IA 的發(fā)生與內(nèi)皮糖蛋白基因的單核苷酸多態(tài)性有關(guān)，而近幾年結(jié)論則與之相反。到目前為止，對(duì)于該基因的研究，尚有很大的發(fā)展空間。

5 結(jié)合珠蛋白（haptoglobin，HP）基因

HP的主要功能是與游離的血紅蛋白結(jié)合，形成穩(wěn)定的復(fù)合物，然后被單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)處理掉。游離的血紅蛋白釋放的亞鐵血紅素和游離鐵可通過氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致組織損傷；所以，HP 有清除游離血紅蛋白，具有抗氧化的作用，是機(jī)體的保護(hù)因子之一。白晶波等[16]從GEO 數(shù)據(jù)庫(kù)下載IA 的基因芯片數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)IA與正常人的HP基因存在差異表達(dá)；并且這種差異并不只存在IA瘤壁處，而是一種全身性的改變；這種差異表達(dá)導(dǎo)致外周血HP2-2顯著增加，故HP 2-2 可作為一種外周血液標(biāo)記物預(yù)測(cè)IA 的發(fā)生。這也證明了HP基因的SNP是IA發(fā)生的易感因素。

6 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（angiotensin converting enzyme，ACE）基因

ACE基因定位于常染色體17q23.3，催化血管緊張素-1 轉(zhuǎn)化為血管緊張素-2。21 世紀(jì)初期，在對(duì)ACE基因型的研究中，發(fā)現(xiàn)3種與IA有關(guān)的基因型，即插入純合子型Ⅱ、雜合子型ID、缺失純合子型DD，而不同的ACE 基因型導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)和血管結(jié)構(gòu)產(chǎn)生不同的變化[17]。Liu等[18]對(duì)220例IA和220例正常對(duì)照的ACE 基因型進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)IA 的ACE Ⅱ基因型的數(shù)量遠(yuǎn)高于對(duì)照組，而ACE DD 基因型的數(shù)量則遠(yuǎn)低于對(duì)照組；這提示ACE Ⅱ基因型是我國(guó)IA 的易感基因，而ACE DD 基因型可能是其保護(hù)因素。Cun等[19]對(duì)ACE基因型與IA關(guān)系的研究結(jié)果表明，在亞洲人群中，ACE Ⅱ基因的變異與IA之間，存在著明顯的關(guān)聯(lián)，而這種關(guān)聯(lián)，在白種人之間比較小，這提示ACE Ⅱ基因是亞洲人的IA易感基因。

7 一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，eNOS）基因

eNOS基因定位在常染色體7q36，在血管內(nèi)產(chǎn)生一氧化氮，調(diào)節(jié)顱內(nèi)動(dòng)脈血流與血管平滑肌增殖。Yang 等[20]對(duì) 三 種eNOS 基 因 型（eNOS 27VNTR，T786C和G894T）進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，eNOS T786C基因型與IA 關(guān)系密切，且亞洲人群更加明顯。Paschoal 等[21]研究認(rèn)為eNOS T786C基因型能夠預(yù)測(cè)IA的發(fā)展。

總之，IA 的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及環(huán)境、遺傳等因素。目前研究表明，遺傳因素在IA 的發(fā)生、發(fā)展中起了巨大的作用，所以研究與其相關(guān)的易感基因有非常重要的意義；而隨著大量與IA 有關(guān)的基因的SNP的發(fā)現(xiàn)，為尋找新的IA預(yù)防和治療的方法，提供強(qiáng)有力的理論依據(jù)。