孟祥宇， 高 順(綜述)， 沈春健(審校)

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(coronary atherosclerotic heart disease，CHD)也稱冠心病，是指冠狀動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化引起管腔狹窄或閉塞，導(dǎo)致心肌缺血、缺氧或壞死而引起的心臟病。我國(guó)目前心血管病患病人數(shù)約為2.9億，其中CHD患者約1 100萬(wàn)[1]。冠心病多支病變(multi-vessel coronary artery disease,MVD)是指3支主要冠狀動(dòng)脈及其第一級(jí)分支(如對(duì)角支、鈍緣支、后降支、后側(cè)支和分支血管直徑≥2 mm)中有2支及以上血管狹窄程度>70%，且左主干血管狹窄程度<50%的血管病變[2]。其作為CHD中較為復(fù)雜的一種類型，病變程度嚴(yán)重，治療難度較高，預(yù)后較其他心血管疾病更差。目前臨床上通常采用經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting,CABG)及藥物保守治療的方式進(jìn)行治療。近年來(lái)隨著對(duì)MVD研究的深入，MVD的治療也取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步。但目前臨床上仍未有明確的研究證明，MVD患者各種治療方案的選擇，會(huì)隨著患者血糖水平的不同而發(fā)生改變。有研究表明，糖尿病患者發(fā)生心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)更高，故其手術(shù)病死率及術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率也隨之增高，且經(jīng)系統(tǒng)治療后再發(fā)冠脈狹窄、閉塞風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[3]。

1 糖尿病對(duì)于CHD發(fā)展及預(yù)后的影響

目前對(duì)于CHD的發(fā)病機(jī)制，被廣泛接受的為內(nèi)皮損傷學(xué)說(shuō)，血管內(nèi)皮的組織結(jié)構(gòu)會(huì)受到很多因素的影響，一旦人體出現(xiàn)缺血、脂質(zhì)沉積、機(jī)械損傷等情況，都會(huì)對(duì)血管內(nèi)皮造成影響，進(jìn)而導(dǎo)致血管內(nèi)皮的部分功能遭到損傷，形成人體血管內(nèi)皮功能的損傷。糖尿病作為心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其患者發(fā)生CHD的風(fēng)險(xiǎn)較非糖尿病者高2～4倍[4]。而且50歲及以上糖尿病患者平均壽命較未患糖尿病的人群縮短6年，這其中約60%的生存差異來(lái)源于心血管疾病死亡[5]。Yahagi等[6]通過(guò)尸檢研究，對(duì)438例糖尿病猝死患者與未患糖尿病的猝死患者進(jìn)行分析，與非糖尿病者相比，糖尿病患者的斑塊負(fù)荷明顯更大。糖尿病患者的冠狀動(dòng)脈疾病與壞死核心大小、巨噬細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞炎性浸潤(rùn)有關(guān)，從而導(dǎo)致更多的彌漫性動(dòng)脈粥樣硬化。國(guó)內(nèi)研究表示，CHD合并2型糖尿病患者中MVD的比例明顯增高，其中左主干病變比例明顯高于未合并糖尿病的患者，表明糖尿病會(huì)明顯增加冠脈病變的數(shù)量，尤其提升左主干病變率，從而得出結(jié)論：2型糖尿病可導(dǎo)致CHD患者冠狀動(dòng)脈的損害范圍更廣泛，程度更嚴(yán)重，預(yù)后不佳[7]。除此之外，糖尿病對(duì)于CHD的影響并不單純表現(xiàn)在其對(duì)于主干冠脈的不良作用上，對(duì)于嚴(yán)重冠脈狹窄合并MVD的CHD患者，其側(cè)支循環(huán)對(duì)于患者的預(yù)后及治療方案存在很大影響，學(xué)者在研究CHD預(yù)后與側(cè)支循環(huán)的關(guān)系時(shí)得出結(jié)論：對(duì)于急性心肌梗死入院后完善冠脈造影的患者，未形成側(cè)支循環(huán)的患者發(fā)生心源性休克和使用主動(dòng)脈內(nèi)球囊泵的概率，對(duì)比那些梗死區(qū)域已經(jīng)形成冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)的患者更高。而且側(cè)支的存在提高了患者長(zhǎng)期生存率(95%CI：11.4～18.7個(gè)月，P<0.01)[8]。而這一結(jié)論也在Elias等[9]的研究中得到肯定。而且對(duì)于MVD的患者，已經(jīng)得到研究證實(shí)，糖尿病所導(dǎo)致的代謝異常與不良側(cè)支循環(huán)保持獨(dú)立相關(guān)性[10]。因此，糖尿病作為MVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，不僅對(duì)于加重多支主干冠脈狹窄起著不可忽略的作用，同時(shí)通過(guò)對(duì)于冠脈血管側(cè)支循環(huán)形成的阻礙，嚴(yán)重影響患者的治療質(zhì)量及遠(yuǎn)期預(yù)后。

2 MVD合并糖尿病的治療

MVD屬于CHD中較為嚴(yán)重的一種，其診斷的金標(biāo)準(zhǔn)為冠狀動(dòng)脈造影。對(duì)病變部位重建血運(yùn)尤為重要。但如何選擇最適宜的血運(yùn)重建策略并無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，目前臨床上CHD的治療大致分為3類：一是單純藥物治療；二是PCI；三是CABG[11]。而隨著Sianos等[12]提出SYOVTAX積分，為CHD的治療選擇提供了一個(gè)可靠的方向?！?018年歐洲心臟協(xié)會(huì)和歐洲心胸外科協(xié)會(huì)血運(yùn)重建指南》強(qiáng)調(diào)，如果考慮左主干或多支血管血運(yùn)重建，推薦使用SYNTAX評(píng)分(Ⅰ，B)，對(duì)于需血運(yùn)重建的左主干病變患者來(lái)說(shuō)，無(wú)論SYNTAX評(píng)分多少，均推薦CABG(Ⅰ，B)。對(duì)于SYNTAX評(píng)分較低(0～22分)的左主干病變患者來(lái)說(shuō)，推薦PCI與CABG(Ⅰ，A)；而對(duì)于合并糖尿病的患者，則推薦CABG治療。對(duì)CHD合并心力衰竭、左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)≤35%的患者行心肌血運(yùn)重建，優(yōu)先考慮CABG(Ⅰ，B)，PCI可為替代選擇(Ⅱa，C)，當(dāng)考慮選擇CABG還是PCI時(shí)，完全血運(yùn)重建為首要考慮因素(Ⅱa，B)，合并糖尿病是決定血運(yùn)重建方式的主要因素，即使SYNTAX評(píng)分<22分的糖尿病患者，PCI也降級(jí)為(Ⅱb，A)[13]。有研究顯示CHD住院患者中糖尿病患病率為52.9%，糖耐量受損患病率為24.0%，故總的糖代謝異常患病率為76.9%[14]。由此可見，糖尿病患者占據(jù)著CHD患者中極大的比例，因而對(duì)于CHD合并糖尿病的患者，根據(jù)其不同治療方案所面臨的合并癥以及并發(fā)癥，制定更具有特異性的診療措施顯得尤為重要。

2.1藥物治療 目前來(lái)看，CHD作為臨床常見且預(yù)后不良、嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的心血管病，其主要原因是患者的冠狀動(dòng)脈閉塞導(dǎo)致心肌缺血、缺氧，而導(dǎo)致CHD患者發(fā)病的主要原因是血小板活化以及聚集，因此CHD的治療原則是抗血小板治療。在阿司匹林基礎(chǔ)上加用一種血小板P2Y12受體抑制劑的雙聯(lián)抗血小板治療是預(yù)防CHD患者心臟及全身缺血事件的基石[15]。對(duì)于MVD患者，改善預(yù)后和減輕心絞痛癥狀的最佳藥物治療方案，關(guān)鍵是如何做好二級(jí)預(yù)防、有效控制伴隨疾病。與此同時(shí)，臨床上對(duì)于降低心絞痛發(fā)作的發(fā)生率的其他藥物并沒有給予足夠的重視，例如鈣離子拮抗劑、長(zhǎng)效硝酸鹽、β受體阻滯劑、新型抗心絞痛藥物等[16]。但是上述藥物都是通過(guò)控制心率、血壓，或者削弱心臟泵血功能，從而使心臟做功減少以緩解心絞痛癥狀，其長(zhǎng)期服用的結(jié)果無(wú)疑會(huì)對(duì)心臟功能產(chǎn)生進(jìn)一步的損害。于是，抗心絞痛藥物的研究方向逐漸向保護(hù)心臟的方面繼續(xù)延展開來(lái)，包括曲美他嗪、尼可地爾、雷諾嗪、伊伐布雷定等近來(lái)逐漸受到關(guān)注。除此之外，對(duì)于血脂水平異常的患者，聯(lián)合應(yīng)用他汀類藥物控制血脂水平，減少脂質(zhì)斑塊形成，也是重要的治療方法。然而，當(dāng)MVD診斷明確的患者同時(shí)伴隨有糖尿病時(shí)，單純的藥物治療便會(huì)出現(xiàn)不同程度的復(fù)雜性和個(gè)體差異性。此前已有病例報(bào)道，闡述了氯吡格雷聯(lián)合瑞格列奈對(duì)CHD合并糖尿病的患者進(jìn)行抗血小板治療及控制血糖的過(guò)程中出現(xiàn)患者低血糖情況，臨床藥師考慮CYP2C8潛在抑制劑氯吡格雷和瑞格列奈相互作用致低血糖可能性大[17]。除此之外，研究表明，胰島素增敏劑(thiazolidinediones,TZDs)導(dǎo)致的水鈉潴留會(huì)引起周圍性水腫和體質(zhì)量增加，加重2型糖尿病患者心力衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而MVD患者，由于心肌供血不足，往往伴隨有不同程度的心功能不全，對(duì)此，TZD的應(yīng)用受到了明顯限制。此外，胰島素作為目前臨床常見的降糖手段，其治療過(guò)程有較高的低血糖風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[18]。近年來(lái)，很多學(xué)者將研究目光轉(zhuǎn)向了通過(guò)促進(jìn)血管新生來(lái)治療MVD患者，但仍處于研究階段[19]。由此可以看出，對(duì)于MVD患者，雖然正確的藥物治療可以延緩疾病的發(fā)展，有效地緩解癥狀，但對(duì)于合并糖尿病的患者，藥物治療方案的選擇因病情和個(gè)體差異原因受到了一定的限制。藥物保守治療很難實(shí)現(xiàn)完全的冠脈血運(yùn)重建，對(duì)于MVD患者的療效本身存在一定的局限性，藥物治療對(duì)于MVD合并糖尿病的整體療效尚需進(jìn)一步明確。但隨著近來(lái)一些新型降糖藥物的問世，相信高血糖對(duì)于CHD患者治療及預(yù)后的影響將不斷改善。

2.2PCI 隨著1987年Sigwart等首先將一種自膨脹裸金屬支架應(yīng)用于臨床CHD治療，CHD的治療正式進(jìn)入了PCI的篇章。但由于金屬異物存在于血管內(nèi)，致使新生內(nèi)膜增生反應(yīng)較為嚴(yán)重，6個(gè)月內(nèi)再狹窄發(fā)生率仍高達(dá)20%～30%。但是此后，伴隨著藥物洗脫支架(drug eluting stent，DES)的問世，這一問題得到了很好的解決，爾后，第二代DES通過(guò)改進(jìn)支架多聚物涂層生物相容性或應(yīng)用可降解多聚物涂層，以減少多聚物引起的炎性或過(guò)敏反應(yīng)，從而明顯降低血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。而目前，對(duì)于可降解支架的發(fā)展，必然會(huì)提升PCI對(duì)于CHD的治療水平[20]。隨著技術(shù)與手段的飛速發(fā)展，PCI已成為治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征的常用技術(shù)，但針對(duì)冠狀動(dòng)脈不同病變類型特別是復(fù)雜病變，PCI治療策略的選擇仍需結(jié)合大量臨床研究的指導(dǎo)進(jìn)行慎重選擇。但隨著PCI技術(shù)的逐漸成熟，其對(duì)于CHD的治療已與藥物治療和CABG有著相似的治療效果，故其在CHD治療中的應(yīng)用逐年增加[21]。特別是其具有創(chuàng)傷小、手術(shù)過(guò)程快捷等優(yōu)勢(shì)，使其逐漸成為高齡CHD患者不可或缺的治療手段。有研究表明，高齡組患者經(jīng)PCI治療CHD的即刻治療成功率與老年組(60～75歲)并無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生率雖略高于老年組，但大多數(shù)經(jīng)積極治療均可治愈[22]。目前的PCI治療技術(shù)從入路途徑可以大體分為經(jīng)肱動(dòng)脈、經(jīng)股動(dòng)脈、經(jīng)橈動(dòng)脈、經(jīng)遠(yuǎn)端橈動(dòng)脈等幾種。從技術(shù)成熟度考慮，目前PCI對(duì)于CHD患者已然成為一種安全有效的選擇。但針對(duì)MVD的患者，接受規(guī)范CHD二級(jí)預(yù)防藥物治療及介入治療后，尤其是合并糖尿病、LVEF降低和支架數(shù)目增多的患者，仍具有較高的全因死亡、缺血驅(qū)動(dòng)的再次血運(yùn)重建、非致死性心肌梗死和腦卒中發(fā)生率[23]。并且對(duì)于患者PCI術(shù)后長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，心臟功能明顯下降的患者(LVEF<40%)全因死亡及心源性死亡顯著增加[24]。對(duì)于合并糖尿病的MVD患者，主張不再是純支架介入治療，冠狀動(dòng)脈介入治療新技術(shù)的應(yīng)用，為合并糖尿病特殊病變介入治療提供了新策略，DES或藥物涂層球囊(drug coated balloon，DCB)策略可能是更加合適的選擇[25]。仝敬煌和張佩生[26]通過(guò)實(shí)驗(yàn)得出結(jié)論：DCB可減少晚期管腔丟失，TLR與DES相比無(wú)顯著差異，對(duì)冠狀動(dòng)脈原位病變具有較高的應(yīng)用價(jià)值。但是在治療過(guò)程中仍應(yīng)意識(shí)到DES、生物可吸收血管支架(bioresorbable vascular scaffolds，BVS)或DCB的局限性，其中支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis,ISR)就是首當(dāng)其沖的問題，Park等[27]的研究顯示，2型糖尿病是PCI術(shù)后患者發(fā)生ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而王娟等[28]研究也顯示，CHD合并糖尿病患者PCI術(shù)后2年的死亡事件，尤其是心源性死亡事件顯著高于非糖尿病患者。充分考慮以上情況，采用多種方法相結(jié)合的混合策略來(lái)處理復(fù)雜病變，才能為合并糖尿病的MVD患者提供更優(yōu)的治療效果。

2.3外科手術(shù)治療 1962年，伴隨著Sabiston實(shí)現(xiàn)了CABG的首次應(yīng)用，爾后在Kolesov、Favaloro等醫(yī)師的不斷努力下，CABG的療效得到肯定后，便被推廣于全世界，得到廣泛應(yīng)用。手術(shù)過(guò)程中取胸骨正中切口，建立體外循環(huán)，使得心臟完全停跳后完成CABG。其優(yōu)點(diǎn)為視野暴露良好、吻合過(guò)程方便、吻合口通暢率高。但難以避免的是體外循環(huán)過(guò)程中造成紅細(xì)胞大量破壞、彌漫性多器官炎癥反應(yīng)、微血栓形成、缺血缺氧腦病[29]，為術(shù)后患者的預(yù)后帶來(lái)了極不確定性。但是隨著體外循環(huán)和心肌保護(hù)技術(shù)的改進(jìn)，CABG技術(shù)日益成熟，目前MVD行CABG治療的患者術(shù)后10年胸廓內(nèi)動(dòng)脈通暢率可達(dá)90%以上[30]，大隱靜脈通暢率可達(dá)70%以上[31]。如存在以下情況：(1)有腦卒中或腎功能不全的病史；(2)靶血管管徑在1.5 mm以上；(3)患者心功能Ⅱ～Ⅲ級(jí)者；(4)呼吸功能已有損害。非體外循環(huán)下冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(off-pump coronary artery bypass grafting,OPCABG)則成為了一種更好的選擇。OPCABG減少了體外循環(huán)和輸血費(fèi)用：明顯縮短了輔助通氣時(shí)間，進(jìn)而顯著地降低了ICU治療時(shí)間、總體住院時(shí)間和費(fèi)用，此種術(shù)式在臨床上得到了更好的認(rèn)可與支持[32]。但這并不能證明OPCABG已成為解決MVD的最佳方案，王立等[33]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，不排除手術(shù)難度增加導(dǎo)致橋血管吻合質(zhì)量差異不均，雖然非體外循環(huán)下冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)對(duì)CHD患者近中期療效較佳，對(duì)心肌功能、肺功能及腎功能的損傷低于體外循環(huán)治療，但遠(yuǎn)期胸悶和心絞痛癥狀、新發(fā)ST-T改變發(fā)生率較高。近年來(lái)，隨著微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，微創(chuàng)操作下行CABG發(fā)展迅猛，其圍手術(shù)期病死率低，輸血需求低，手術(shù)部位感染率低，術(shù)后恢復(fù)時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)逐漸顯現(xiàn)出來(lái)[34]。Aubin等[35]在左前小切口開胸的基礎(chǔ)上，在胸骨右緣第三肋間切口，通過(guò)右胸的小切口做主動(dòng)脈和橋血管的近端吻合，進(jìn)而對(duì)MVD的患者行血運(yùn)重建術(shù)。研究證實(shí)，微創(chuàng)直視下冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)術(shù)后病死率為0.8%，術(shù)后常規(guī)血管造影提示移植血管通暢率為95.5%，5年和10年生存率分別為88.3%和76.6%[36]。微創(chuàng)CABG與傳統(tǒng)開胸手術(shù)相比，術(shù)后并發(fā)感染概率將明顯下降，手術(shù)恢復(fù)更快。此外，隨著腔鏡技術(shù)的加入和雜交手術(shù)的成熟，微創(chuàng)手術(shù)治療MVD已成為研究熱點(diǎn)，但其仍有很多局限性，包括手術(shù)適應(yīng)范圍窄，造影劑加重腎臟負(fù)擔(dān)，缺乏長(zhǎng)期隨訪的循證依據(jù)等[37]?？偠灾饪剖中g(shù)治療已經(jīng)成為MVD患者尋求健康的首要選擇，但是糖尿病患者常常合并心功能的損害，手術(shù)病死率更高，術(shù)后易發(fā)生并發(fā)癥，給患者的遠(yuǎn)期預(yù)后帶來(lái)了很多不確定性。有學(xué)者認(rèn)為，在單變量分析中，糖尿病患者的住院病死率顯著更高。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，胰島素依賴型糖尿病與急性腎功能衰竭(調(diào)整后的優(yōu)勢(shì)比4.15，P=0.002)、胸骨深部傷口感染(調(diào)整后的優(yōu)勢(shì)比2.96，P=0.039)和術(shù)后住院時(shí)間延長(zhǎng)(調(diào)整后的優(yōu)勢(shì)比1.60，P=0.017)都呈正相關(guān)性，且術(shù)后高血糖與非糖尿病患者冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)后院內(nèi)病死率增加有關(guān)[38]。研究表明，糖尿病對(duì)于CABG術(shù)后影響機(jī)制包括加重血管粥樣硬化、促進(jìn)移植靜脈內(nèi)皮細(xì)胞外基質(zhì)沉積、機(jī)體代謝異常、炎癥反應(yīng)增加等多方面[39]。相反，外科手術(shù)對(duì)于血糖也會(huì)產(chǎn)生負(fù)面影響，其機(jī)制包括手術(shù)創(chuàng)傷和應(yīng)激引起升糖激素的分泌及胰島素抵抗，細(xì)胞因子及炎性介質(zhì)的升糖作用，以及術(shù)后血管活性藥物引起的血糖代謝異常等[40]。這同時(shí)也增加了MVD合并糖尿病患者外科手術(shù)的治療難度。且近年來(lái)隨著DES技術(shù)的大量應(yīng)用，也有部分研究表明其在MVD合并糖尿病患者的治療中療效顯著[41]。但總體來(lái)說(shuō)，結(jié)合國(guó)內(nèi)外的大量參考文獻(xiàn)，CABG的長(zhǎng)期療效優(yōu)于DES-PCI。且該結(jié)論對(duì)于合并糖尿病的患者同樣符合[42]，故對(duì)于這類患者，做到術(shù)前良好的血糖控制，術(shù)中、術(shù)后加強(qiáng)血糖監(jiān)測(cè)，可以大幅降低心血管事件再發(fā)率，降低圍術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率。

3 結(jié)語(yǔ)

隨著不同治療方案在各自領(lǐng)域的飛速發(fā)展，其對(duì)于MVD合并糖尿病患者的治療效果有較大提升，對(duì)于此類患者的治療方法的選擇也越來(lái)越多樣化。伴隨著新型抗心絞痛藥物的廣泛應(yīng)用，可降解介入治療技術(shù)的日益成熟，機(jī)器人手術(shù)、納米技術(shù)、干細(xì)胞治療等[43]前沿科技從實(shí)驗(yàn)室進(jìn)入臨床治療。配合各類新型的降糖治療方案，為MVD合并糖尿病患者提供更優(yōu)治療。