張桂星，田菲，屈子怡，周盈盈，劉云鶴

1.天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，天津 300381；2.國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學研究中心，天津 300381

近年來，全球肺癌發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢。 《2015年中國惡性腫瘤流行情況分析》顯示，2015年，我國新發(fā)肺癌患者約78.7萬人，平均每10萬名男性中有61.52人死于肺惡性腫瘤，每10萬名女性中有29.43人死于肺惡性腫瘤［1］。肺癌患者中，非小細胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）為最主要的病理類型，占85%以上。我國大多數(shù)患者在初診時即為晚期，而晚期NSCLC患者往往伴隨著惡病質的出現(xiàn)，其身體素質低下，耐受能力差，無法接受手術治療、放化療等治療手段，此時多采用靶向治療、免疫治療以及中醫(yī)藥治療等。筆者對目前表皮生長因子受體酪氨酸酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIS）聯(lián)合中醫(yī)藥治療NSCLC的研究現(xiàn)狀進行整理分析，為中西醫(yī)結合治療NSCLC提供參考。

1 EGFR-TKIS研究現(xiàn)狀

表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）是調控細胞生長、增殖、分化的重要跨膜蛋白。研究顯示，在亞裔人群中，至少50%以上的非小細胞肺癌患者其EGFR出現(xiàn)高表達或者容易發(fā)生突變［2-3］。而表皮生長因子受體酪氨酸酶抑制劑可以抑制酪氨酸酶結構域，從而阻斷腫瘤組織血管生成和細胞增殖，起到抑制腫瘤生長的作用［4］。近10年來，建立在分子機制層面的NSCLC治療研究不斷深入，一大批可供選擇的EGFR-TKIS藥物被批準進入臨床使用。常見的EGFR-TKIS藥物可分為三代，分別是一代吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，二代阿法替尼、達克替尼，三代奧希替尼。針對EGFR的靶向治療具有療效顯著、不良反應較輕、治療精準等優(yōu)勢，隨著外周血液檢測EGFR基因突變技術的出現(xiàn)，大大減少了敏感人群篩選的困難和成本，擴大了獲益人群范圍［5］。

吳自芳等［6］通過對44例吉非替尼治療晚期NSCLC患者的療效進行觀察，結果顯示疾病控制率為36.36%，緩解率為77.27%，取得較好療效。劉梅等［7］對厄洛替尼治療晚期NSCLC中的研究現(xiàn)狀進行分析，結論為EGFR-TKIS在EGFR敏感突變的老年晚期NSCLC患者以及晚期NSCLC中的維持治療中能夠取得較好療效。YANG J C等［8］通過對阿法替尼聯(lián)合順鉑兩個Ⅲ期試驗的總生存數(shù)據進行分析，發(fā)現(xiàn)阿法替尼對EGFR基因突變的NSCLC一線治療效果明顯優(yōu)于單純化療。邵嵐等［9］對141例接受奧希替尼治療的非小細胞肺癌Ⅲb和Ⅳ期患者的療效和生存期進行觀察，研究數(shù)據顯示，患者控制率為65.2%，緩解率為92.9%，中位無進展生存期為11.4，結論為對于EGFR突變的晚期NSCLC患者，奧希替尼可獲得較好療效。

因此，2018聯(lián)合歐洲腫瘤內科學會臨床實踐指南推薦EGFR-TKIS為晚期EGFR突變NSCLC患者的一線治療用藥，2019年版的中國臨床腫瘤學會把吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺崃袨棰羝贓GFR突變NSCLC一線治療中的Ⅰ類推薦，并且獲得了1A類證據。但同時，EGFR-TKIS在使用過程中，常易出現(xiàn)腹瀉、皮疹、皮膚瘙癢、肝毒性和心臟毒性等不良反應［10］，癥狀嚴重者甚至被迫中止治療，嚴重影響治療效果。此外，EGFR-TKIS的耐藥性也是臨床亟需解決的問題。

2 中醫(yī)藥治療非小細胞肺癌

肺癌屬中醫(yī)學“癌病”范疇，根據其癥狀，也歸屬于“咳嗽”“胸痛”“肺積”“咯血”等病證中。病因病機方面，肺癌發(fā)生既與外在的六淫外邪如煙毒等有關，又與七情怫郁、飲食失調、素有舊疾、久病傷正等有關。張曙紅等［11］根據發(fā)病機制對NSCLC中醫(yī)證型進行研究得出，早期肺癌多以正虛為主，中晚期以虛實夾雜為主，病理因素多為氣滯、痰凝、血瘀等，相互夾雜，膠著于肺部。辨證分型方面，尚無統(tǒng)一標準。杜秀婷等［12］對1 075例NSCLC患者的中醫(yī)證型進行歸納，得出非小細胞肺癌的中醫(yī)證型與其病理類型有關，鱗癌多以氣滯血瘀證為主；腺癌多以氣陰兩虛，兼有化熱為主；大細胞肺癌則多以兩種證型混合為主。王靜宇等［13］對481例肺癌患者進行調查分析發(fā)現(xiàn)，肺癌的中醫(yī)證型多與TNM分期有關，其中Ⅰ期、Ⅱ期的肺癌患者多以氣虛痰濕證、氣血瘀滯證、陰虛熱毒證為主，Ⅲ期、Ⅳ期的肺癌患者多以氣陰兩虛證為主。

在治療上，中醫(yī)多以輔助西醫(yī)治療為主，其優(yōu)勢在于減輕西藥的不良反應，增加治療效果，延緩病情進展，從而延長患者的生存時間，提升患者生活質量，發(fā)揮減毒增效的作用［14］。

3 中醫(yī)藥聯(lián)合EGFR-TKIS的相關研究

3.1 EGFR-TKIS在中醫(yī)理論中的藥物偏性中醫(yī)認為，疾病的產生大多由人體氣血陰陽失衡而導致，因此，治療疾病以陰平陽秘為最終目的，以藥物的偏性來糾正人體的偏頗，正所謂“以偏糾偏”。關于EGFR-TKIS在中醫(yī)理論中的藥物偏性問題，不同的醫(yī)家有不同的看法，但大多數(shù)醫(yī)家認為，EGFR-TKIS為陽熱之品。

高瑞珂等［15］認為，根據靶向治療后患者出現(xiàn)的不良反應來分析，EGFR-TKIS為大燥大熱之品，而其最終耐藥也多為熱邪熾盛，邪入營陰，陰津虧耗，最終陰陽失衡所致。鄒瑩［16］認為，靶向治療后患者出現(xiàn)的皮疹瘙癢、口腔潰瘍等癥狀，與中醫(yī)理論中“疹為太陰風熱”的病機及證候特點一致，以“風熱”治療靶向藥物引起的不良反應也取得較好療效，由此可推斷EGFR-TKIS為溫熱之品。從證型上分析，因靶向治療藥物多屬陽熱之品，用藥后耗傷人體陰津，故EGFR-TKIS治療后患者證型多與氣陰虧虛或熱毒熾盛有關。李丹博等［17］對63例接受靶向治療的原發(fā)性肺癌患者進行治療前后的證型分析，發(fā)現(xiàn)靶向治療后，患者氣陰兩虛證最多，占39.68%，此外，陰虛毒熱證、脾腎陽虛證、肺脾氣虛證也較多見。閆君梅［18］對86例中晚期非小細胞肺癌患者接受EGFR-TKIS治療后的證型情況進行總結，發(fā)現(xiàn)治療后單證型患者以氣虛證、陰虛證、血瘀證最為多見，復合證型以氣陰兩虛證、氣虛血瘀證、氣虛痰濕證及陰虛血瘀證為主。

根據EGFR-TKIS的藥物偏性以及治療后患者證型分布情況，可以為中醫(yī)藥緩解EGFR-TKIS帶來的不良反應以及協(xié)同增效用提供理論依據。

3.2 中醫(yī)藥減毒作用NSCLC在靶向治療過程中出現(xiàn)的不良反應多為皮膚毒性（如皮疹、瘙癢）、腹瀉、口腔潰瘍、肝臟毒性等，其中皮疹的發(fā)生率最高［19］，而聯(lián)合中醫(yī)藥治療可以有效降低其不良反應。

3.2.1 皮疹 黃挺等［20］對63例因EGFR-TKIS治療引起皮疹的NSCLC患者進行隨機分組治療，中醫(yī)組32例，以祛風止癢、健脾除濕為治則進行辨證治療；對照組31例，采取外用紅霉素軟膏、內服米諾環(huán)素進行治療，中醫(yī)組有效率為78.13%，對照組有效率為22.6%，兩者有效率比較，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

3.2.2 腹瀉 王彧［21］對60例接受靶向治療而出現(xiàn)腹瀉的晚期NSCLC患者隨機分組，進行中西醫(yī)對照試驗，對照組采用蒙脫石散口服，觀察組服用自擬方養(yǎng)陰瀉肺方并配合外敷神闕穴治療，最終觀察組有效率為92.59%。

3.2.3 口腔潰瘍 王玨等［22］從“陰火論”角度分析EGFR-TKIS所致的口腔潰瘍，在辨證論治的基礎上以甘溫補中、清瀉陰火、生發(fā)陽氣為治則，用升陽益氣湯、補中益氣湯等均取得良好療效。

3.2.4 肝損傷 因服用EGFR-TKIS引起的藥物性肝損傷在臨床中也較為多見，可能與EGFRTKIS主要經過肝臟代謝有關，也可能是EGFRTKIS引起的自身免疫對肝臟的損傷［23］。目前，EGFR-TKIS引起的藥物性肝損傷尚無較好的處理辦法，盲目服用某些護肝藥可能會加重肝損傷程度，因此在靶向藥物使用過程中應當嚴格遵守藥物使用禁忌證和注意事項，定期檢測肝功能指標，如出現(xiàn)肝損傷，必要時可減少用量甚至中止治療［24］。

3.3 中醫(yī)藥增效及延緩耐藥作用有研究顯示，EGFR-TKIS聯(lián)合中醫(yī)藥治療時，二者對EGFR基因突變的NSCLC患者具有協(xié)同作用［25］。余志紅等［26］通過對104例EGFR基因突變的晚期NSCLC患者進行觀察，根據中醫(yī)理論對服用EGFR-TKIS的患者采用辨證論治，對所納入患者的生存率和中位生存時間進行采集分析，最終得出結論：相比于單純使用EGFR-TKIS治療NSCLC，與中藥聯(lián)合使用時在控制率、緩解率、生活質量評分方面均有更好療效，同時提示氣陰兩虛型［中位生存期（21.90±3.44）年］以及脾虛痰濕型［中位生存期（26.51±4.55）］的NSCLC患者在聯(lián)合治療中有更好療效。一項Meta分析顯示，將1 510例患者納入評價體系，最終認為，中醫(yī)藥聯(lián)合EGFR-TKIS治療在疾病控制率及生活質量方面均優(yōu)于單藥治療［27］。

在延緩耐藥方面，高瑞珂等［15］從復方中藥和單體中藥兩個方面對中醫(yī)藥延緩EGFR-TKIS耐藥機制進行了研究，發(fā)現(xiàn)以益氣養(yǎng)陰、清熱解毒和健脾補肺、益腎抗癌為治則，采用金復康口服液、扶正抗癌方、益氣通絡解毒方、加味四君固本湯、肺炎寧方等方藥可以逆轉靶向治療耐藥的產生，同時可以抑制腫瘤生長，對EGFR-TKIS治療起協(xié)同作用。

4 結語

靶向治療近年來一直是NSCLC治療中的熱點，自2002年第一個EGFR-TKIS藥物吉非替尼被批準上市以來，已經更新至以奧希替尼為代表的第三代產品。EGFR-TKIS在各個腫瘤治療指南中的地位不斷上升，但其不良反應和耐藥問題也引起關注。中醫(yī)藥治療NSCLC以其精準化、個體化、多靶點等優(yōu)勢，貫穿腫瘤治療始終，同時中藥在改善靶向治療引起的不良反應、增加藥物療效、延緩耐藥、提升患者生活質量等方面有顯著療效。但同時，中醫(yī)藥聯(lián)合EGFR-TKIS治療非小細胞肺癌的作用機制尚不清晰，同時不符合高級別循證醫(yī)學要求的大樣本數(shù)據支持。此外，由于中醫(yī)辨證論治因人而異的特殊性，在NSCLC治療的中醫(yī)分型、中藥不良反應等尚無統(tǒng)一標準。因此，未來在中醫(yī)藥聯(lián)合EGFR-TKIS治療NSCLC方面可以開展多中心大樣本的臨床研究，同時在作用機制和不良反應方面多積累臨床數(shù)據。