容勛，吳思慧，陳偉燾，翁書和

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510080； 2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510080

膿毒癥又稱膿毒血癥，是指感染而引起紊亂且失調(diào)的宿主反應(yīng)及危及生命的器官功能衰竭[1]。依據(jù)病情發(fā)展程度不同，膿毒癥可進(jìn)展為膿毒癥休克甚至是多器官功能衰竭[2]。膿毒癥休克是指給予膿毒癥患者足夠的液體復(fù)蘇后，仍出現(xiàn)持續(xù)性低血壓及血乳酸水平的升高[3]。雖然膿毒癥休克治療上有抗感染、液體復(fù)蘇等有效地治療措施，但死亡率仍居高不下，其病情嚴(yán)重程度與患者感染程度相關(guān)[4-5]。如何維持膿毒癥休克患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定及有效抑制體內(nèi)過激炎癥反應(yīng)是當(dāng)今治療膿毒癥休克的關(guān)鍵所在。

厥證病名最早源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，概括起來可分為兩類表現(xiàn)：一種是指突然昏倒，不知人事，如《素問·大奇論》曰：“暴厥者，不知與人言?！?；另一種是指肢體和手足逆冷，如《素問·厥論》曰：“寒厥之為寒熱也，必從五指而上于膝”[6-7]。而《傷寒論》中厥證的論述繼承了《黃帝內(nèi)經(jīng)》中“手足逆冷為厥”的論點(diǎn)，重點(diǎn)在于論述感受外邪而發(fā)厥。筆者研究認(rèn)為，《傷寒論》中熱厥發(fā)病特點(diǎn)與臨床表現(xiàn)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)上膿毒癥休克有許多相似之處。本文從《傷寒論》辨厥陰病脈證并治中熱厥證條文入手，闡述熱厥與膿毒癥休克的關(guān)系，從熱厥治法中探究中醫(yī)治療膿毒癥休克的原理，從而為中西結(jié)合治療膿毒癥休克提供新的思路和理論依據(jù)。

1 《傷寒論》熱厥淺析

“凡厥者，陰陽氣不相順接，便為厥，厥者，手足逆冷是也。” 厥陰為傷寒外感疾病傳變之最后一經(jīng)，主要癥狀以肢厥、神昏、下利、嘔吐為主。厥陰經(jīng)傳變之時(shí)陰盡而陽將升，疾病的邪正交爭、進(jìn)退消長最為激烈，病理變化也最為復(fù)雜[8]。故《傷寒論》里厥證可分為寒厥、熱厥、蛔厥、痰厥、血厥、臟厥、血虛寒郁而厥、水厥等。熱厥病總論見于《傷寒論》第335條：“傷寒，一二日至四五日，厥者必發(fā)熱，前熱著后必厥，厥深者熱亦深，厥微者熱亦微。厥應(yīng)下之，而反發(fā)汗者，必口傷爛舌”。熱厥的病因病機(jī)為熱邪內(nèi)陷厥陰，阻隔陽氣，致陰陽不相順接，而形成厥，所以熱厥為內(nèi)真熱而外假寒之證。熱厥雖然表現(xiàn)為手足厥冷，但同時(shí)有里熱征象[9]。正如程郊倩所論：“此證孤陽操其勝勢，厥自厥，熱仍熱，厥深則發(fā)熱亦深，厥微則發(fā)熱亦微，而發(fā)熱中兼夾煩渴不下利之里證，總由陽陷于內(nèi)，菀其陰于外而不相接也”[10]。

2 熱厥與膿毒癥休克

關(guān)于厥證本質(zhì)探討，李杭洲等[11]研究認(rèn)為厥證與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中休克相類似，而熱厥可對(duì)應(yīng)感染性疾病引起的休克，即膿毒癥休克。筆者認(rèn)為《傷寒論》中的熱厥對(duì)應(yīng)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中膿毒癥休克的依據(jù)主要有以下三方面。一從病因方面，熱厥和膿毒癥休克都是由外界致病因素引起?！秱摗肥且槐菊撌隽?jīng)辨證治療外感疾病的專著。外感病的發(fā)生是從太陽經(jīng)開始的，因?yàn)樘栔鞅恚庑安唤?jīng)太陽經(jīng)則無法進(jìn)入人體；而外感病在太陽經(jīng)一旦失治、誤治，外邪可入厥陰。有學(xué)者認(rèn)為中醫(yī)外邪概念大概等同于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中致病性細(xì)菌或病毒[12]。膿毒癥休克是由細(xì)菌、病毒引起的嚴(yán)重感染性疾病，可由急性感染發(fā)病或原本局灶性感染急性加重引起。故熱厥與膿毒癥休克都是由外界微生物引起的急性感染性疾病，兩者病因相同。二從病情變化及進(jìn)展方面，兩者均屬于急性感染性疾病后發(fā)展為急危重癥?？v觀現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于膿毒癥的認(rèn)識(shí)，30年前美國胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)和美國危重病醫(yī)學(xué)會(huì)將膿毒癥定義為感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征(Sepsis 1.0)，診斷側(cè)重于炎癥癥狀和炎癥指標(biāo)。2016年，Sepsis 3.0重新定義為宿主對(duì)感染產(chǎn)生的失控反應(yīng)，并出現(xiàn)危及生命的器官功能障礙，診斷以感染基礎(chǔ)上加SOFA評(píng)分>2分為標(biāo)準(zhǔn)，強(qiáng)調(diào)了感染導(dǎo)致的器官功能障礙[13]，而并非單純強(qiáng)調(diào)全身炎癥反應(yīng)嚴(yán)重程度。膿毒癥休克則為膿毒癥病情進(jìn)展后引起微循環(huán)衰竭的急危重癥，死亡率高、預(yù)后差。仲景認(rèn)為，傷寒發(fā)病，外邪傳入順序是由太陽-陽明-少陽-太陰-少陰-厥陰，厥陰病也是所有疾病最后的階段。因?yàn)樨赎帪椴∧巳梭w陰陽之氣不能正常交替，即所謂“陰陽氣不相順接”，再發(fā)展就是“陰陽離厥”，就是死亡。故厥陰病病情最為危重，所以厥陰病之中死癥最多[14]。熱厥為厥陰病中主要論述的病癥，因邪熱深伏于里，迫陰于外，以致陰陽之氣不相順接，使臟腑真氣受損而病重危候，同樣也強(qiáng)調(diào)外感疾病急性進(jìn)展對(duì)人體機(jī)能的損害，與膿毒癥3.0定義有相似之處。三從臨床癥狀方面，熱厥和膿毒癥休克有類似之處。熱厥病主要癥狀為發(fā)熱、肢厥，可伴有煩渴、小便不利或下利等，如《傷寒論》第375條：“下利后更煩，按之心下濡者，為虛煩也，宜梔子豉湯”。而膿毒癥休克臨床發(fā)作時(shí)，可見有煩躁、高熱、呼吸急促、心慌、嘔吐，四肢皮溫降低，尿量減少等癥狀[15]，類似于熱厥病證所論述的病癥表現(xiàn)。因?yàn)橛兄匕Y感染，故患者會(huì)發(fā)熱、煩躁，因?yàn)榧?xì)菌的內(nèi)毒素引起炎癥因子大量釋放，會(huì)導(dǎo)致循環(huán)障礙，所以出現(xiàn)手足厥冷、小便不利等休克表現(xiàn)。

3 熱厥治法與膿毒癥休克

《傷寒論》中論述熱厥治法為“厥應(yīng)下之”，后又有論述“傷寒脈滑而厥者，里有熱，白虎湯主之”。結(jié)合《傷寒論》論述熱厥治法的原文多以清熱法或通下法為主，故此處“厥應(yīng)下之”不能概以通下法論之。若熱厥伴見陽明腸腑燥實(shí)的，自宜治以攻下，方以小承氣湯，內(nèi)泄腸腑熱結(jié)、外解厥陰氣滯；若腑實(shí)未見，而是無形邪熱內(nèi)郁，陽氣郁遏不能通達(dá)四肢，當(dāng)以甘寒清熱，方以白虎湯，則里熱得清，陽氣得通，肢厥可愈。肖相如[9]認(rèn)為，“厥應(yīng)下之”中“下”字應(yīng)包括“清法”及“下法”。故清熱與通下為熱厥病的根本治法。

中醫(yī)認(rèn)為，膿毒癥歸屬于 “熱病”“溫病”的范疇，由于溫、熱、火邪三者性質(zhì)相類似，因而均統(tǒng)稱為熱。熱邪之由不外乎外感溫?zé)嶂?，或者風(fēng)寒濕之邪入里化熱，從而形成里熱偏盛之證。又因熱盛則為毒，因此，熱與毒?；ハ嗄z結(jié)，形成熱毒壅盛之證[16]。膿毒癥休克因熱毒壅盛，灼燒氣陰及脈絡(luò)，臟腑受損，機(jī)體陰陽、氣血逆亂，進(jìn)一步生成毒邪，出現(xiàn)惡性循環(huán)，最終陰陽之氣不相順接而產(chǎn)生危候[17]。

隨著分子生物學(xué)領(lǐng)域研究的發(fā)展，近年來對(duì)膿毒癥的病理生理機(jī)制有了進(jìn)一步理解。膿毒癥發(fā)病機(jī)制主要有以下三方面，一是炎癥反應(yīng)平衡失調(diào)。感染后病原微生物一方面產(chǎn)生各種產(chǎn)物，直接通過病原相關(guān)的分子模式造成殺傷細(xì)胞、侵蝕機(jī)體的損傷；另一方面，激活人體免疫系統(tǒng)，釋放多種細(xì)胞因子，通過損傷相關(guān)分子模式造成組織破壞，早期以促炎因子為主，晚期以抑炎因子為主。促炎與抑炎作用的失衡將會(huì)啟動(dòng)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致機(jī)體各臟器損傷，發(fā)展為多器官功能衰竭[18]。二是免疫功能紊亂。膿毒癥引起炎癥反應(yīng)失衡，進(jìn)一步引起免疫麻痹/免疫抑制狀態(tài)，主要包括T淋巴細(xì)胞克隆無反應(yīng)性、CD4+T 淋巴細(xì)胞分化功能異常、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞異常凋亡[19]。三是凝血功能障礙。膿毒血癥狀態(tài)下，體內(nèi)可存在組織因子異常表達(dá)、生理抗凝機(jī)制抑制以及纖溶途徑的抑制，三者共同作用下可引起體內(nèi)循環(huán)廣泛微血栓形成，引起彌散性血管內(nèi)凝血以及相關(guān)臟器功能損害。而在膿毒癥休克患者中，還存在著微循環(huán)障礙和細(xì)胞代謝水平異常。在內(nèi)毒素和炎癥因子的共同作用下，膿毒癥休克患者體內(nèi)可出現(xiàn)局部組織低灌注、微循環(huán)彌散功能障礙、毛細(xì)血管密度降低以及血流異質(zhì)性加強(qiáng)等病理生理改變[20]。國內(nèi)外臨床研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥休克患者病情嚴(yán)重程度與體內(nèi)炎癥因子水平成正相關(guān)[21-22]。故在膿毒癥及膿毒癥休克病理產(chǎn)生機(jī)制上，炎癥反應(yīng)扮演著重要角色。

白虎湯由生石膏、知母、炙甘草、粳米組成，具有清熱瀉火、除煩生津功效。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)白虎湯具有解熱、抗菌、抗炎、提高免疫力等作用。白虎湯能降低發(fā)熱家兔TNF-α、IL-1β、IL-6等炎性因子水平，升高CD8+，CD4+與CD4+/CD8+的表達(dá)[23]。對(duì)于內(nèi)毒素誘導(dǎo)的膿毒癥大鼠模型，白虎湯能顯著降低大鼠體內(nèi)促炎因子和抗炎因子水平，調(diào)控炎癥因子表達(dá)[24]。胡星星等[25]研究發(fā)現(xiàn)白虎湯對(duì)膿毒癥患者具有免疫調(diào)理、器官功能改善的作用，能明顯降低膿毒癥患者IL-6、TNF-α 水平，減輕全身炎癥反應(yīng)，使炎癥指標(biāo)水平下降幅度更大更快，與常規(guī)治療組比較，中藥組患者SOFA評(píng)分及器官功能損傷程度更輕，器官功能恢復(fù)更快。同樣為清熱類方劑代表方——黃連解毒湯，能通過調(diào)控TLR4受體，阻斷炎癥因子表達(dá)，從源頭阻斷導(dǎo)致MODS發(fā)生的“炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)“[26]。此外，臨床研究發(fā)現(xiàn)，黃連解毒湯不僅能抑制膿毒癥/MODS患者炎癥反應(yīng)進(jìn)展，還具有改善其凝血功能，降低血乳酸水平，穩(wěn)定體內(nèi)微循環(huán)灌注等作用[27-28]。在中藥注射劑方面，具有清熱解毒作用中成藥注射劑如熱毒寧、痰熱清，同樣能降低膿毒癥休克患者體內(nèi)炎癥因子水平，一定程度上改善患者預(yù)后[29-30]。總的來說，清熱法治療膿毒癥/膿毒癥休克是通過調(diào)控炎癥因子水平，降低全身炎癥反應(yīng)程度，從而減少炎癥反應(yīng)對(duì)各個(gè)臟器系統(tǒng)的損傷，延緩病情向MODS發(fā)展。

膿毒癥發(fā)生時(shí)，腸道菌群比例和數(shù)量的改變以及腸道菌群的移位引起的炎癥瀑布反應(yīng)被認(rèn)為是膿毒癥病情進(jìn)展的重要因素之一[31]。通里攻下法能蕩滌腸道，使實(shí)邪積滯排出，改善臟器血流灌注，減少內(nèi)毒素的易位，從而使臟器功能得到恢復(fù)。臨床研究表明，通里攻下法的代表方大承氣湯能增加膿毒癥休克患者的胃腸蠕動(dòng)、改善胃腸功能，清除腸道的內(nèi)毒素和致病菌，保護(hù)腸道屏障功能，還能降低炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放[32-33]。此外，動(dòng)物研究表明，大承氣湯能降低膿毒癥合并肺損傷大鼠體內(nèi)漿炎癥因子及內(nèi)毒素水平，改善肺血管通透性[34]。而對(duì)于MODS大鼠，大承氣湯可以通過調(diào)控大鼠小腸平滑肌細(xì)胞中抑制凋亡基因Bcl-2的表達(dá)，使細(xì)胞凋亡較少，從而維持胃腸平滑肌細(xì)胞形態(tài)學(xué)完整性，顯著改善MODS大鼠胃腸梗阻的癥狀[35]。

4 結(jié)語

綜上所述，《傷寒論》里熱厥的本質(zhì)應(yīng)為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中膿毒癥休克。而“厥應(yīng)下之”，提示我們熱厥的治療應(yīng)以清熱或攻下為主。無論是從熱厥或膿毒癥休克中醫(yī)的病因病機(jī)上，還是從現(xiàn)代藥理學(xué)及臨床研究上，清熱法與攻下法均是治療膿毒癥休克的主要而有效的方法。但由于膿毒癥休克病因病機(jī)復(fù)雜，臨床應(yīng)根據(jù)患者情況辨證施治，在清熱法或通下法的基礎(chǔ)上輔以益氣固脫或活血化瘀等療法，以取得更佳的臨床療效?！秱摗穼?duì)于熱厥病的論述，為中醫(yī)治療膿毒癥休克提供了重要的指導(dǎo)意義。