陽(yáng)長(zhǎng)明，陳 霞，趙 巍，韓 煒，張永文，李計(jì)萍，周思源

基于源頭控制的中藥制劑質(zhì)量研究

陽(yáng)長(zhǎng)明，陳 霞#，趙 巍，韓 煒，張永文，李計(jì)萍，周思源*

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局 藥品審評(píng)中心，北京 100022

中藥制劑的研究設(shè)計(jì)、中藥材質(zhì)量、飲片炮制加工以及中藥制劑生產(chǎn)過程控制是影響中藥制劑質(zhì)量的關(guān)鍵因素，也是中藥制劑質(zhì)量控制的源頭。通過對(duì)中藥制劑質(zhì)量控制現(xiàn)狀的分析，對(duì)《中藥新藥用藥材質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《中藥新藥用飲片炮制研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》3個(gè)指導(dǎo)原則主要內(nèi)容的介紹和解讀，提出基于源頭控制的中藥制劑質(zhì)量研究思路，即重視中藥制劑的研究設(shè)計(jì)，重視作為中藥制劑原料的中藥材質(zhì)量，重視飲片炮制加工及重視制劑生產(chǎn)過程控制，構(gòu)建符合中藥特點(diǎn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系，控制中藥制劑的質(zhì)量。

中藥制劑；源頭控制；研究設(shè)計(jì)；中藥材質(zhì)量；飲片炮制加工；生產(chǎn)過程控制；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系

中藥制劑由于成分復(fù)雜、基礎(chǔ)研究薄弱、有效成分不明確、作用機(jī)制不清楚等原因，其質(zhì)量控制長(zhǎng)期以來成為了中藥制劑的難點(diǎn)和關(guān)鍵問題，如何基于中藥特點(diǎn)開展中藥制劑質(zhì)量研究一直是業(yè)界研究探討的重要內(nèi)容。近日國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布了《中藥新藥用藥材質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《中藥新藥用飲片炮制研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》3個(gè)指導(dǎo)原則?[1]，這是首次針對(duì)中藥新藥用藥材、飲片和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究制定專門的指導(dǎo)原則。指導(dǎo)原則明確應(yīng)基于中藥新藥研究設(shè)計(jì)的需要，加強(qiáng)對(duì)源頭藥材、飲片炮制加工以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究，強(qiáng)調(diào)建立從藥材、飲片到制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系，以反映中藥制劑生產(chǎn)過程中藥用物質(zhì)從源頭到制劑的傳遞過程，完善中藥制劑質(zhì)量整體控制體系，提高中藥新藥質(zhì)量。本文通過對(duì)中藥制劑質(zhì)量控制現(xiàn)狀的分析，對(duì)《中藥新藥用藥材質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等指導(dǎo)原則主要內(nèi)容的介紹和解讀，提出基于源頭控制的中藥制劑質(zhì)量研究思路，即重視中藥制劑的研究設(shè)計(jì)，重視作為中藥制劑原料的中藥材質(zhì)量，重視飲片炮制加工及重視制劑生產(chǎn)過程控制，構(gòu)建符合中藥特點(diǎn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系，控制中藥制劑的質(zhì)量。

1 中藥制劑質(zhì)量控制現(xiàn)狀

中藥制劑是在中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論指導(dǎo)下，將來源于植物、動(dòng)物、礦物的中藥材/飲片作為原料制成的藥物。自古以來就有“膏丹丸散，神仙難辨”的說法。傳統(tǒng)的中藥制劑質(zhì)量控制主要依賴于感官評(píng)價(jià)的方法手段，除簡(jiǎn)單的性狀、氣味等經(jīng)驗(yàn)鑒別外，缺乏有效的檢驗(yàn)方法與手段，沒有建立檢驗(yàn)質(zhì)量的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，其質(zhì)量主要依靠藥材的道地性、制劑工藝的經(jīng)驗(yàn)性以及傳統(tǒng)醫(yī)藥行業(yè)的道德規(guī)范約束來控制，這個(gè)階段有學(xué)者稱之為感官評(píng)價(jià)階段?[2]或經(jīng)驗(yàn)管理階段?[3]。

隨著中藥制劑從傳統(tǒng)的“前堂后坊”或“前店后廠”的手工業(yè)生產(chǎn)到現(xiàn)代工業(yè)化生產(chǎn)的轉(zhuǎn)變，中藥制劑從傳統(tǒng)劑型發(fā)展到現(xiàn)在的膠囊劑、顆粒劑、口服液、滴丸劑等多種現(xiàn)代劑型，取得了很大的進(jìn)步，中藥制劑生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)的專業(yè)化、規(guī)模化特征逐漸顯現(xiàn)。與此同時(shí)隨著醫(yī)藥行政管理監(jiān)督體系和檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)的建立，其質(zhì)量控制方法也從傳統(tǒng)的性狀鑒別、理化鑒別發(fā)展到建立相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)通過對(duì)化合物的定性、定量分析來控制中藥制劑質(zhì)量。自1985年頒布《藥品管理法》以及《新藥審批辦法》實(shí)施以來，中藥復(fù)方新藥研究在相關(guān)法規(guī)、技術(shù)要求中就有了相應(yīng)的技術(shù)規(guī)定，伴隨著《中國(guó)藥典》和部頒標(biāo)準(zhǔn)的不斷補(bǔ)充修訂，中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)向著微觀內(nèi)在成分檢測(cè)的方法發(fā)展，開始用化學(xué)和儀器分析方法對(duì)中藥制劑成分進(jìn)行鑒別和含量測(cè)定。自此中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)基本上是沿著化學(xué)藥物、天然藥物的方向發(fā)展，基于指標(biāo)性化學(xué)成分或活性成分，建立以光譜、色譜為主的檢測(cè)方法來進(jìn)行定性和定量的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)模式?[4]。

現(xiàn)行質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)雖然對(duì)中藥制劑有一定的質(zhì)量控制意義，但由于中藥制劑成分復(fù)雜，作用機(jī)制不明確等特點(diǎn)，這種基于單一或幾個(gè)指標(biāo)性成分的質(zhì)量控制模式存在專屬性差，與中藥制劑的安全性、有效性的關(guān)聯(lián)差，難以反映中藥制劑整體質(zhì)量特征等缺陷?[5]。加之以質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制中藥制劑質(zhì)量這種終端檢驗(yàn)控制模式對(duì)質(zhì)量起決定性作用的生產(chǎn)工藝等方面的信息與要求重視不夠，且隨著藥材野生資源的不斷衰竭，作為中藥制劑原料的藥材存在品種混亂、摻偽、染色、重金屬超標(biāo)、農(nóng)藥殘留等問題，這些都嚴(yán)重影響著中藥制劑的質(zhì)量?[6]。中藥研究者開始研究中藥制劑形成過程中與質(zhì)量有關(guān)的影響因素，對(duì)其加以控制，“中藥制劑研究設(shè)計(jì)”?[7-9]、“生產(chǎn)過程控制”?[10-13]、“源頭控制”?[14-16]等觀念也逐步形成。但關(guān)于源頭控制的討論往往局限于中藥制劑所用原料中藥材或中藥飲片，而忽略了直接賦予、決定中藥制劑質(zhì)量的研究設(shè)計(jì)、生產(chǎn)過程控制所具有的源頭作用和地位。

2 《中藥新藥用藥材質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等指導(dǎo)原則主要內(nèi)容

《中藥新藥用藥材質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《中藥新藥用飲片炮制研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》3個(gè)指導(dǎo)原則的制定旨在為中藥新藥用藥材的質(zhì)量控制研究、飲片炮制研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究提供指導(dǎo)，建立完善符合中藥特點(diǎn)的中藥藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則體系。

2.1 中藥新藥用藥材質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則

《中藥新藥用藥材質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》提出藥材質(zhì)量控制研究應(yīng)尊重傳統(tǒng)，鼓勵(lì)傳承傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)，鼓勵(lì)應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)表征傳統(tǒng)質(zhì)量評(píng)價(jià)經(jīng)驗(yàn)和指標(biāo)；應(yīng)基于中藥新藥研究設(shè)計(jì)的需要，研究影響藥材及制劑質(zhì)量穩(wěn)定的關(guān)鍵因素和風(fēng)險(xiǎn)控制點(diǎn)，滿足制劑質(zhì)量控制的需要；應(yīng)加強(qiáng)藥材的基原、產(chǎn)地、種植養(yǎng)殖、采收加工、包裝貯藏等生產(chǎn)全過程質(zhì)量控制，鼓勵(lì)運(yùn)用現(xiàn)代信息技術(shù)建立藥材追溯體系，保證藥材來源可追溯；應(yīng)處理好藥材合理利用與資源保護(hù)的關(guān)系，開展資源評(píng)估，保證藥材資源的可持續(xù)利用。

該指導(dǎo)原則針對(duì)藥材生產(chǎn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和關(guān)鍵質(zhì)控點(diǎn)，從藥材基原與藥用部位、產(chǎn)地、種植養(yǎng)殖、采收與產(chǎn)地加工、包裝與貯藏及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等方面提出藥材質(zhì)量控制研究的具體要求。中藥材應(yīng)保證基原和藥用部位準(zhǔn)確，應(yīng)進(jìn)行基原鑒別及與易混淆品區(qū)別的研究；根據(jù)藥材的生長(zhǎng)習(xí)性、臨床用藥經(jīng)驗(yàn)和傳統(tǒng)習(xí)慣、藥材質(zhì)量、資源狀況及種植養(yǎng)殖條件等合理選擇藥材產(chǎn)地并固定產(chǎn)地保證藥材質(zhì)量相對(duì)穩(wěn)定；在種植養(yǎng)殖方面，明確種子種苗的來源，鼓勵(lì)選用道地產(chǎn)區(qū)種質(zhì)或優(yōu)良品種繁育的種子種苗，保證質(zhì)量穩(wěn)定，藥材種植/養(yǎng)殖過程中應(yīng)盡量減少農(nóng)藥/獸藥等的使用以及可能被重金屬及有害元素、真菌毒素等污染的風(fēng)險(xiǎn)等，并根據(jù)藥材的特點(diǎn)和生長(zhǎng)物候期，確定生長(zhǎng)年限、采收期和采收方法；藥材的產(chǎn)地加工一般應(yīng)遵循傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)，根據(jù)藥材的特點(diǎn)和制劑需要，研究確定適宜的產(chǎn)地加工方法，明確關(guān)鍵工藝參數(shù)，根據(jù)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)的需要，鼓勵(lì)研究采用高效、集約化的產(chǎn)地加工技術(shù)，避免造成藥材的二次污染或質(zhì)量下降。藥材的包裝和貯藏應(yīng)能夠保護(hù)藥材的質(zhì)量并使其便于流通。

2.2 中藥新藥用飲片炮制研究技術(shù)指導(dǎo)原則

《中藥新藥用飲片炮制研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》提出飲片炮制研究應(yīng)繼承傳統(tǒng)炮制經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)，守正創(chuàng)新；應(yīng)滿足中藥新藥設(shè)計(jì)的需要，根據(jù)藥材的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、生產(chǎn)設(shè)備等研究確定炮制工藝參數(shù)及質(zhì)量要求；根據(jù)中藥新藥研究設(shè)計(jì)的需要，藥材、飲片及中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)關(guān)聯(lián)性的研究結(jié)果，建立完善的飲片標(biāo)準(zhǔn)，體現(xiàn)與安全性、有效性的關(guān)聯(lián)；對(duì)炮制過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和風(fēng)險(xiǎn)控制點(diǎn)加強(qiáng)研究和控制，加強(qiáng)飲片炮制的全過程質(zhì)量控制，鼓勵(lì)建立飲片追溯體系，信息追溯應(yīng)能覆蓋飲片生產(chǎn)全過程，實(shí)現(xiàn)來源可查、去向可追。

該指導(dǎo)原則針對(duì)炮制工藝、炮制用輔料、飲片標(biāo)準(zhǔn)、包裝與貯藏等方面提出飲片質(zhì)量控制研究的具體要求。炮制工藝應(yīng)根據(jù)中醫(yī)藥理論、臨床用藥及中藥新藥研究設(shè)計(jì)的需要，在繼承傳統(tǒng)工藝的基礎(chǔ)上，對(duì)藥材進(jìn)行凈制、切制、炮炙、干燥等炮制具體工藝研究，確定工藝參數(shù)、生產(chǎn)設(shè)備等，并進(jìn)行工藝驗(yàn)證；炮制用輔料需外購(gòu)的應(yīng)選用傳統(tǒng)工藝制備的產(chǎn)品，需自行制備的應(yīng)按飲片炮制規(guī)范、藥材/飲片標(biāo)準(zhǔn)收載的制備方法制備，加強(qiáng)過程控制，建立完善符合藥用要求的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，保證炮制用輔料的質(zhì)量穩(wěn)定；飲片標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)突出中藥炮制特色，反映飲片質(zhì)量特點(diǎn)，體現(xiàn)與藥材、中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)聯(lián)性；飲片的包裝與貯藏應(yīng)便于保存和使用，根據(jù)飲片特性及結(jié)合實(shí)際生產(chǎn)加工經(jīng)驗(yàn)，確定合適的包材和貯藏條件。

2.3 中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究技術(shù)指導(dǎo)原則

《中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》遵循中藥研究的特點(diǎn)，體現(xiàn)中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究、制定與安全性、有效性相關(guān)聯(lián)的原則，基于中藥新藥研究的全生命周期管理和具有階段性的特點(diǎn)，提出中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的基本原則和要求。

該指導(dǎo)原則強(qiáng)調(diào)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)能反映中藥制劑的質(zhì)量，并與藥物的安全性、有效性相關(guān)聯(lián)；應(yīng)構(gòu)建從飲片、中間產(chǎn)物到制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系，體現(xiàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的關(guān)聯(lián)性，反映中藥制劑生產(chǎn)過程中定量或質(zhì)量可控的藥用物質(zhì)從源頭飲片到成品的傳遞過程和規(guī)律；應(yīng)結(jié)合制劑的處方組成、有效成分或指標(biāo)成分、輔料以及劑型特點(diǎn)開展針對(duì)性研究，反映制劑特點(diǎn)，加強(qiáng)整體質(zhì)量評(píng)價(jià)，鼓勵(lì)進(jìn)行浸出物、指紋圖譜、多指標(biāo)含量測(cè)定等檢測(cè)方法的研究；應(yīng)具有階段性的特點(diǎn)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)隨著新藥研究的不斷推進(jìn)而逐步完善，明確臨床試驗(yàn)前、臨床試驗(yàn)期間、新藥上市前以及藥品上市后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的側(cè)重點(diǎn)。

3 基于源頭控制的中藥制劑質(zhì)量研究思路

基于源頭控制的中藥制劑質(zhì)量研究就是應(yīng)遵循中醫(yī)藥理論指導(dǎo)，重視中藥制劑的研究設(shè)計(jì)，重視作為中藥制劑原料的中藥材質(zhì)量，重視飲片炮制加工及制劑生產(chǎn)過程控制，根據(jù)中藥制劑研究設(shè)計(jì)需要，建立從藥材、飲片、中間產(chǎn)物到制劑的符合中藥特點(diǎn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系，從源頭滿足制劑質(zhì)量控制的需要，保證中藥制劑質(zhì)量。

3.1 重視中藥制劑的研究設(shè)計(jì)

中藥制劑的研究設(shè)計(jì)過程是對(duì)中藥制劑進(jìn)行質(zhì)量設(shè)計(jì)、質(zhì)量賦予、質(zhì)量完善的過程?[17]。對(duì)于中藥制劑這種影響因素多、生產(chǎn)過程長(zhǎng)，而且其質(zhì)量賦予存在未知或不明確因素的產(chǎn)品，只有在產(chǎn)品設(shè)計(jì)中考慮并確定了產(chǎn)品質(zhì)量形成過程中與質(zhì)量有關(guān)的或需要進(jìn)行質(zhì)量控制的影響因素，才能形成對(duì)中藥復(fù)方制劑質(zhì)量控制的基礎(chǔ)。這也是一種由既往檢驗(yàn)控制質(zhì)量、生產(chǎn)過程控制質(zhì)量等被動(dòng)的質(zhì)量控制模式轉(zhuǎn)變成從源頭開始的主動(dòng)設(shè)計(jì)模式。

中藥制劑應(yīng)基于“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的思路和理念開展質(zhì)量研究工作。對(duì)于中藥制劑的質(zhì)量控制要體現(xiàn)在產(chǎn)品的立項(xiàng)研究、劑型選擇、設(shè)計(jì)研究中，在從藥材基原、種植、炮制加工，原輔料供應(yīng)，到中藥制劑的生產(chǎn)、檢驗(yàn)、貯藏、流通與使用等環(huán)節(jié)的全過程，均要從保證產(chǎn)品的安全有效質(zhì)量可控方面，以“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的思路和理念開展中藥制劑質(zhì)量控制研究。從基礎(chǔ)研究入手，使其質(zhì)量賦予能有的放矢；從源頭入手，嚴(yán)格控制藥材、原輔料質(zhì)量；從生產(chǎn)過程入手，嚴(yán)格控制每一個(gè)生產(chǎn)環(huán)節(jié)；從穩(wěn)定性角度，保證產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定和使用安全有效；并需重視研究的關(guān)聯(lián)性與系統(tǒng)性，從質(zhì)量控制的角度研究和分析工藝、制劑處方、穩(wěn)定性、非臨床安全性、臨床研究等各個(gè)環(huán)節(jié)，將工藝研究、處方研究、穩(wěn)定性研究、非臨床安全性研究、臨床研究等各項(xiàng)研究成果反映在產(chǎn)品設(shè)計(jì)及產(chǎn)品質(zhì)量控制中?[7]。

中藥復(fù)方制劑“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”要既重視產(chǎn)品研發(fā)設(shè)計(jì)時(shí)的質(zhì)量賦予，又重視產(chǎn)品生產(chǎn)的過程控制，重視依據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量特性研究所確定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢驗(yàn)控制，從而對(duì)中藥復(fù)方制劑起到切實(shí)的質(zhì)量控制。

3.2 重視作為中藥制劑原料的中藥材質(zhì)量

藥材或飲片是中藥制劑研發(fā)和生產(chǎn)的原料，所謂“藥材好，藥才好”，其質(zhì)量是影響中藥制劑安全、有效和質(zhì)量可控的關(guān)鍵因素。尤其對(duì)于療效確切的中藥復(fù)方這種“多成分制劑”，與其希望通過化學(xué)成分的研究揭示其物質(zhì)基礎(chǔ)，不如寄希望于通過藥材源頭控制來保證中藥復(fù)方制劑質(zhì)量的均一、穩(wěn)定，以此控制中藥復(fù)方制劑質(zhì)量?[7]。

對(duì)于投料用藥材是栽培品種，種子種苗是藥材生產(chǎn)的基礎(chǔ)，對(duì)藥材的產(chǎn)量和質(zhì)量有決定性的影響，鼓勵(lì)選用來源于道地產(chǎn)區(qū)種質(zhì)或優(yōu)良品種繁育的種子種苗，鼓勵(lì)參照中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求進(jìn)行藥材種植養(yǎng)殖、采收加工和包裝貯藏等，盡量減少外源性污染物的引入，藥材的采收、產(chǎn)地與加工方法應(yīng)尊重傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)，堅(jiān)持質(zhì)量?jī)?yōu)先、兼顧產(chǎn)量的原則。對(duì)于野生品種，應(yīng)特別關(guān)注藥材資源，保證后續(xù)大生產(chǎn)的穩(wěn)定供應(yīng)。藥材的基原是保證藥材質(zhì)量的基礎(chǔ)，所用藥材的基原須鑒定并明確到種、變種或栽培品種。應(yīng)綜合考慮藥材的生長(zhǎng)習(xí)性、臨床用藥經(jīng)驗(yàn)和傳統(tǒng)習(xí)慣等合理選擇藥材產(chǎn)地、采收及產(chǎn)地加工。

中藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)盡可能反映其質(zhì)量屬性，傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)鑒別方法在評(píng)價(jià)中藥材質(zhì)量?jī)?yōu)劣方面有一定優(yōu)勢(shì)，這種方式比單一化學(xué)成分評(píng)價(jià)要全面，鼓勵(lì)應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)表征傳統(tǒng)質(zhì)量評(píng)價(jià)經(jīng)驗(yàn)和指標(biāo)。如應(yīng)根據(jù)中藥制劑質(zhì)量設(shè)計(jì)的要求，鼓勵(lì)研究建立多指標(biāo)檢驗(yàn)檢測(cè)方法，如浸出物測(cè)定、指紋或特征圖譜、大類成分含量測(cè)定、多指標(biāo)成分含量測(cè)定，以整體控制藥材質(zhì)量；還應(yīng)增加安全性項(xiàng)目，建立外源性污染物如農(nóng)獸藥、重金屬及有害元素、真菌毒素、二氧化硫等相關(guān)的檢測(cè)項(xiàng)目并制定限度要求。

3.3 重視飲片炮制加工的質(zhì)量控制

飲片炮制是中藥材加工的一項(xiàng)重要技術(shù)，中藥材原料采收后需經(jīng)過一系列的凈選、切制、干燥、炮炙等飲片加工過程制成飲片，而飲片炮制具有影響中藥的臨床療效甚至改變藥性等作用。在開展中藥制劑質(zhì)量研究時(shí)，應(yīng)重視飲片產(chǎn)地加工及炮制技術(shù)的質(zhì)量研究和控制，尊重傳統(tǒng)的炮制技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)。根據(jù)中藥制劑質(zhì)量設(shè)計(jì)的需要研究確定飲片加工炮制工藝參數(shù)及質(zhì)量要求，按照規(guī)范化的炮制技術(shù)進(jìn)行嚴(yán)格的凈制、切制和炮炙處理。對(duì)炮制過程中導(dǎo)致飲片及制劑質(zhì)量波動(dòng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和風(fēng)險(xiǎn)控制點(diǎn)加強(qiáng)研究和控制，建立飲片生產(chǎn)全過程的中藥飲片質(zhì)量保障體系。傳承創(chuàng)新炮制工藝技術(shù)和飲片質(zhì)量評(píng)價(jià)技術(shù)，對(duì)于確保中藥臨床療效至關(guān)重要。在加強(qiáng)中藥材質(zhì)量控制的前提下，研究建立完善的飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，檢測(cè)項(xiàng)目的設(shè)立應(yīng)關(guān)注與安全性、有效性的關(guān)聯(lián)。若采用特殊方法炮制或具有“生熟異治”特點(diǎn)的飲片應(yīng)建立區(qū)別于生品的專屬性質(zhì)控方法。關(guān)注飲片中外源性污染物、毒性成分等安全性檢查項(xiàng)目的研究。

3.4 重視制劑生產(chǎn)過程控制

中藥制劑生產(chǎn)過程（包括飲片炮制加工過程）決定中藥制劑安全有效的物質(zhì)基礎(chǔ)，是中藥制劑質(zhì)量賦予的關(guān)鍵內(nèi)容，對(duì)中藥制劑具有特別重要的意義，一定程度上可以說中藥制劑質(zhì)量源于生產(chǎn)過程控制。在控制原料藥材質(zhì)量的前提下，應(yīng)探索相應(yīng)的生產(chǎn)過程技術(shù)使藥材的關(guān)鍵質(zhì)量屬性傳遞至成品制劑中。

中藥生產(chǎn)過程由一系列單元操作組成，包括提取分離純化等制劑前處理、制劑成型等?[13]，每一項(xiàng)單元操作工藝參數(shù)的變化都可能影響到最終產(chǎn)品的質(zhì)量，生產(chǎn)過程控制應(yīng)建立完善的質(zhì)量保證體系，研究建立全面反映中藥制劑質(zhì)量的檢測(cè)項(xiàng)目和評(píng)價(jià)指標(biāo)，構(gòu)建從飲片、中間產(chǎn)物到制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系，建立質(zhì)量可追溯體系，體現(xiàn)飲片、中間產(chǎn)物及制劑的特點(diǎn)及其與安全有效性的內(nèi)在聯(lián)系。質(zhì)量控制選擇的指標(biāo)應(yīng)該是全面、科學(xué)、客觀，并盡可能是可量化的，能夠客觀反映相關(guān)工藝過程的變化（靈敏、特異性的），能夠反映藥物質(zhì)量的整體性、一致性和藥效物質(zhì)的傳遞規(guī)律，保證工藝過程可控?[17-18]，使中藥生產(chǎn)過程朝著確定的方向發(fā)展，達(dá)到提高中藥制劑質(zhì)量的目的。

4 討論及建議

4.1 3個(gè)指導(dǎo)原則的頒布有利于促進(jìn)和提高中藥制劑質(zhì)量研究

《中藥新藥用藥材質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《中藥新藥用飲片炮制研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》3個(gè)指導(dǎo)原則遵循了中醫(yī)藥理論和傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)，強(qiáng)調(diào)基于源頭控制的思想，基于中藥新藥研究設(shè)計(jì)的需要，以質(zhì)量源于設(shè)計(jì)、全過程質(zhì)量控制、整體質(zhì)量評(píng)價(jià)和分階段研究的科學(xué)理念開展中藥新藥質(zhì)量研究。3個(gè)指導(dǎo)原則圍繞中藥新藥研發(fā)和生產(chǎn)的各個(gè)環(huán)節(jié)整體上闡述了從藥材、飲片到制劑的全過程質(zhì)量控制體系的構(gòu)建，有利于構(gòu)建符合中藥特點(diǎn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系，從源頭滿足制劑質(zhì)量控制的需要，加強(qiáng)對(duì)作為中藥制劑原料的飲片的質(zhì)量控制，加強(qiáng)和促進(jìn)對(duì)中藥制劑生產(chǎn)過程的質(zhì)量控制，保障中藥制劑的質(zhì)量。

4.2 多途徑、多方法控制中藥制劑質(zhì)量

4.2.1 補(bǔ)充檢驗(yàn)方法及探索性研究成果 近年來國(guó)家藥品監(jiān)督管理局頒布的中藥補(bǔ)充檢驗(yàn)方法以及歷年開展國(guó)家藥品抽檢取得的探索性研究成果?[19-21]，在對(duì)各中成藥品種進(jìn)行檢驗(yàn)的同時(shí)十分重視原料藥材的質(zhì)量評(píng)價(jià)，都是基于源頭控制的質(zhì)量檢驗(yàn)研究工作，對(duì)中藥制劑質(zhì)量研究提供了很多建設(shè)性的意見和思路，有力地促進(jìn)了中藥制劑質(zhì)量的提高。針對(duì)中藥材生產(chǎn)、銷售及使用環(huán)節(jié)出現(xiàn)摻雜使假、摻偽染色、以假亂真、以次充好使藥材質(zhì)量無(wú)法保證以及針對(duì)使用這些藥材影響中藥制劑的有效性和安全性等問題，建議參照補(bǔ)充檢驗(yàn)方法和探索性研究成果對(duì)相關(guān)藥材及制劑產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量研究與控制，增加中藥材及制劑的質(zhì)量可控性，提高中藥質(zhì)量。

4.2.2 中藥質(zhì)量標(biāo)志物研究 中藥質(zhì)量標(biāo)志物是存在于中藥材和中藥產(chǎn)品（中藥飲片、中藥煎劑、中藥提取物、中成藥制劑等）中固有或加工制備過程中形成的、與中藥的功能屬性密切相關(guān)的化學(xué)物質(zhì)，作為反映中藥安全性和有效性的標(biāo)示性物質(zhì)進(jìn)行質(zhì)量控制?[22]。中藥質(zhì)量標(biāo)志物是探討中藥材、飲片、生產(chǎn)過程和制劑之間的內(nèi)在質(zhì)量傳遞關(guān)系，明確中藥有效性-物質(zhì)基礎(chǔ)-質(zhì)量控制標(biāo)志性成分的關(guān)聯(lián)關(guān)系，所建立的思維模式和研究方法著眼于物質(zhì)基礎(chǔ)的特有性、差異性、動(dòng)態(tài)變化和質(zhì)量的傳遞性、溯源性，有利于建立中藥全程質(zhì)量控制及質(zhì)量溯源體系?[23]，體現(xiàn)了基于源頭控制的研究思路。中藥質(zhì)量標(biāo)志物的提出為中藥質(zhì)量控制提出了新要求，同時(shí)也帶來了新的思路，對(duì)中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)和質(zhì)量控制水平的提高起到了積極的促進(jìn)作用。

4.2.3 中藥生物效應(yīng)檢測(cè)研究 生物效應(yīng)檢測(cè)是以藥物的生物效應(yīng)為基礎(chǔ)，利用整體動(dòng)物、離體組織、器官、微生物和細(xì)胞以及相關(guān)生物因子等為試驗(yàn)系，評(píng)價(jià)藥物有效性或毒性的方法，是繼性狀評(píng)價(jià)、化學(xué)評(píng)價(jià)之后，推動(dòng)中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)走進(jìn)臨床、關(guān)聯(lián)療效的關(guān)鍵舉措?[24]。

目前中藥質(zhì)量控制與藥品的有效性和安全性關(guān)聯(lián)性不強(qiáng)，難以充分反映中藥的整體質(zhì)量。生物效應(yīng)檢測(cè)能夠與常規(guī)理化方法相互補(bǔ)充，較好地反映中藥整體質(zhì)量，對(duì)于建立符合中藥特點(diǎn)且關(guān)聯(lián)臨床療效和安全性的質(zhì)量評(píng)價(jià)與控制體系以及提高中藥質(zhì)量控制水平具有重要意義。

4.3 加強(qiáng)已上市中藥制劑的質(zhì)量控制研究

中藥具備長(zhǎng)期的人用歷史經(jīng)驗(yàn)，但由于成分復(fù)雜，基礎(chǔ)研究薄弱，中藥制劑的質(zhì)量研究具有漸進(jìn)性和階段性?[16,25]，生產(chǎn)企業(yè)作為藥品上市許可持有人，應(yīng)履行主體責(zé)任，在藥品上市后有必要對(duì)產(chǎn)品開展持續(xù)的質(zhì)量研究，繼續(xù)加強(qiáng)上市后產(chǎn)品的質(zhì)量控制研究，對(duì)野生藥材開展種植養(yǎng)殖研究，鼓勵(lì)參照中藥材生產(chǎn)質(zhì)量規(guī)范要求建立藥材種植養(yǎng)殖基地，保障藥材質(zhì)量穩(wěn)定和資源可持續(xù)利用。根據(jù)科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步、生產(chǎn)設(shè)備的更新，開展相應(yīng)的研究，提高中藥制劑生產(chǎn)過程控制水平。隨著對(duì)產(chǎn)品認(rèn)知的提高和科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，持續(xù)改進(jìn)產(chǎn)品生產(chǎn)工藝，質(zhì)量控制方法和手段，并不斷提高和完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，這些都應(yīng)作為藥品上市后全生命周期管理的重要工作，促進(jìn)產(chǎn)品質(zhì)量持續(xù)提升，提高中藥制劑的質(zhì)量可控性。

5 結(jié)語(yǔ)

中藥制劑的研究設(shè)計(jì)、中藥材質(zhì)量、飲片炮制加工以及中藥制劑生產(chǎn)過程控制是影響中藥制劑質(zhì)量的關(guān)鍵因素，也是中藥制劑質(zhì)量控制的源頭。中藥制劑質(zhì)量控制研究應(yīng)遵循中藥特點(diǎn)和研發(fā)規(guī)律，將中藥質(zhì)量控制特點(diǎn)與藥品質(zhì)量控制的一般要求有機(jī)結(jié)合，研究構(gòu)建完善符合中藥特點(diǎn)的質(zhì)量控制方法和策略?！吨兴幮滤幱盟幉馁|(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《中藥新藥用飲片炮制研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》體現(xiàn)了中藥質(zhì)量控制特點(diǎn)和基于源頭控制的中藥制劑質(zhì)量研究思路。上述3個(gè)指導(dǎo)原則的頒布，將有利于基于中藥新藥研究設(shè)計(jì)的需要，加強(qiáng)源頭中藥材或飲片質(zhì)量控制，重視將源頭質(zhì)量傳遞給制劑的生產(chǎn)過程，完善飲片、中間體及制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系的構(gòu)建，必將促進(jìn)中藥制劑質(zhì)量研究和中藥制劑高質(zhì)量發(fā)展。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局. 國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《中藥新藥用藥材質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》等3個(gè)指導(dǎo)原則的通告(2020年第31號(hào)) [EB/OL]. [2020-10-12]. http://www.cde.org.cn/news.do?method=view InfoCommon&id=8f11f5ed03d3ef1d.

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[25] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局. 國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《中藥新藥研究各階段藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》的通告(2020年第37號(hào)) [EB/OL]. [2020-11-04]. http:// www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id= 9492b31440407527.

Research on quality of traditional Chinese medicine preparations based on control of source

YANG Chang-ming, CHEN Xia, ZHAO Wei, HAN Wei, ZHANG Yong-wen, LI Ji-ping, ZHOU Si-yuan

Center for Drug Evaluation, National Medical Products Administration, Beijing 100022, China

The research and design of traditional Chinese medicine (TCM) preparations, quality of Chinese medicinal materials, processing of decoction pieces and production process control of TCM preparations are the key factors affecting the quality of TCM preparations and the source of quality control of TCM preparations. Through the analysis of the current situation of the quality control of TCM preparations, the main content of three guidelines for pharmaceutical research of TCM including,, and Gwere introduced and interpreted in this paper. The research idea of TCM preparations quality based on control of source was put forward. The quality research should attach importance to the design of TCM, quality of TCM materials, quality control of processing of decoction pieces and production technology of TCM preparations, so as to establish the quality standard system conforming to the characteristics of TCM and effectively control quality of TCM preparations.

traditional Chinese medicine preparations; quality control of source; research and design; quality of TCM materials; processing of decoction pieces; production process control; quality standard system

R288

A

0253 - 2670(2021)02 - 0321 - 06

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.02.002

2020-10-22

陽(yáng)長(zhǎng)明（1966—），男，博士，主任藥師，高級(jí)審評(píng)員，主要從事藥品技術(shù)審評(píng)工作。E-mail: yangchm@cde.org.cn

周思源，男，副主任，主要從事藥品技術(shù)審評(píng)工作。E-mail: zhousiyuan@cde.org.cn

#并列第一作者：陳 霞（1985—），女，助理研究員，主要從事藥品技術(shù)審評(píng)工作。Tel: (010)85242898 E-mail: chenx@cde.org.cn

[責(zé)任編輯 崔艷麗]