林海雪，王麗娟

1 不同情況下妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的處理

1.1 意外發(fā)現(xiàn)的妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的處理

根據(jù)FIGO及NCCN指南，GTN是目前唯一無需組織病理學(xué)證據(jù)即可做出臨床診斷的一種婦科惡性腫瘤。典型的GTN常可通過對患者的臨床病史、超聲檢查和hCG水平綜合分析確診，但有時(shí)不典型病例與不全流產(chǎn)、胎盤殘留、異位妊娠等疾病難以鑒別，需要通過手術(shù)(包括刮宮術(shù)、開腹手術(shù)、宮腔鏡手術(shù)、腹腔鏡手術(shù)、宮腹腔鏡聯(lián)合手術(shù))取得組織學(xué)標(biāo)本或切除病灶后才能明確診斷[5]。對于這類患者，如術(shù)中高度懷疑GTN，可在術(shù)中將標(biāo)本送冰凍病理檢查。如能明確診斷，則術(shù)后根據(jù)分期和評(píng)分盡快給予合適的化療。如術(shù)中不能明確診斷，待術(shù)后石蠟切片診斷后，盡快進(jìn)行后續(xù)處理。

由于術(shù)前存在診斷的不確定性，因此術(shù)前跟患者及家屬的充分溝通非常重要。需著重交代以下幾個(gè)方面：① 術(shù)中冰凍病理的局限性。雖然各級(jí)醫(yī)院病理科之間存在差異，但術(shù)中冰凍病理與最終石蠟切片診斷的符合率多在70%左右，因此要客觀看待術(shù)中冰凍病理結(jié)果。② 如術(shù)后病理診斷為胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(placental-site trophoblastic tumor，PSTT)或上皮樣滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(epithelioid trophoblastic tumor，ETT)，由于這兩種類型腫瘤治療的特殊性，可能需要二次手術(shù)行全子宮切除術(shù)或其他轉(zhuǎn)移病灶切除，有高危因素者需輔助化療。③ 病理診斷明確為GTN后，充分的評(píng)估非常重要，根據(jù)GTN的FIGO分期和基于預(yù)后因素的WHO評(píng)分系統(tǒng)給患者準(zhǔn)確的分期和評(píng)分，作為后續(xù)選擇恰當(dāng)化療方案的依據(jù)。

1.2 急診妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的處理

主要包括兩種情況：① 子宮病灶或轉(zhuǎn)移瘤破裂，出現(xiàn)危及生命的出血。② 顱內(nèi)病灶出血導(dǎo)致顱內(nèi)壓增高，瀕臨形成腦疝。

1.2.1 子宮病灶或轉(zhuǎn)移瘤破裂 子宮病灶或轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生大出血，危及生命者應(yīng)行急診手術(shù)，也可通過選擇性子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)控制GTN病灶大出血，或者二者結(jié)合。有研究表明，選擇性子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)能成功控制92.7%陰道大出血GTN患者的病情，且在后續(xù)化療中未再出現(xiàn)陰道流血[6]。大部分患者出現(xiàn)病灶破裂前尚未開始治療，也有患者在開始化療后因腫瘤組織快速破壞而導(dǎo)致病灶破裂。

術(shù)前需充分備血，開通中心靜脈通道，補(bǔ)液通暢。術(shù)中可根據(jù)患者是否有保留生育功能的要求及術(shù)中病灶情況，決定行子宮病灶切除術(shù)、全子宮切除術(shù)或轉(zhuǎn)移瘤病灶切除術(shù)。無卵巢癌家族史患者，如尚未絕經(jīng)，卵巢外觀正常，可以保留卵巢[7]。

如術(shù)前尚未明確診斷者，術(shù)后根據(jù)病理情況決定后續(xù)處理，同“意外發(fā)現(xiàn)GTN的處理”。也有研究提示，如術(shù)中未將病灶完全切除，只是做了止血的縫合處理，殘留腫瘤病灶較大。為避免標(biāo)準(zhǔn)化療方案導(dǎo)致的大量腫瘤細(xì)胞壞死、再次發(fā)生子宮破裂，可以先用低劑量的EP方案誘導(dǎo)化療2～3周期，然后再用標(biāo)準(zhǔn)化療方案進(jìn)行治療。這一方案通常應(yīng)用于超高危患者，可以將此類患者的死亡率從7.8%降至0.7%[8]。

1.2.2 顱內(nèi)病灶出血 急診開顱手術(shù)是挽救瀕臨腦疝形成患者生命的最后手段，通過開顱減壓及腫瘤切除，可避免腦疝形成，從而為腦轉(zhuǎn)移患者爭取治療時(shí)間。

術(shù)前婦產(chǎn)科醫(yī)生要加強(qiáng)與腦外科醫(yī)生的溝通，使其認(rèn)識(shí)到GTN的特殊性，即使已經(jīng)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移、瀕臨腦疝，仍然有手術(shù)指征。如有條件，GTN多學(xué)科合作團(tuán)隊(duì)中應(yīng)有腦外科醫(yī)生的參與。術(shù)后應(yīng)盡早開始多藥聯(lián)合化療，不僅能夠挽救患者的生命，還有治愈的可能。對于腦轉(zhuǎn)移患者，2018年FIGO指南[9]及2020年第1版NCCN指南[10]均指出將EMA/CO方案中甲氨蝶呤輸注劑量增加至1 g/m2有助于藥物通過血腦屏障。有些中心在使用EMA/CO方案的CO時(shí)或使用EP/EMA方案的EP時(shí)可能會(huì)給予甲氨蝶呤12.5 mg鞘內(nèi)注射[11]。還有些中心會(huì)在化療同時(shí)給予全腦放療，總劑量為3 000 cGy，每日給予200 cGy的分割劑量，或者給予立體定向放療或γ刀放療來治療化療后仍殘存的腦轉(zhuǎn)移[12]。EMA/CO方案化療失敗者大多可以用TE/TP方案或EP/EMA方案挽救。FIGO指南還提到，在中國，以5-FU為基礎(chǔ)的FAEV方案也是一個(gè)有效的挽救治療方案。

對于一些大型的住宅樓的建設(shè)更是由于暖通空調(diào)設(shè)備等所需要的材料的復(fù)雜性，就更需要管理人員注意這個(gè)問題了。暖通材料的質(zhì)量是直接影響暖通設(shè)備的。購買的暖通材料必須符合國家的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，在安裝之前必須要仔細(xì)的檢查和嚴(yán)格的規(guī)范。其中各種閥門和鍍鋅鋼板等輔料的質(zhì)量情況更是需要注意的。因?yàn)檫@幾種在暖通管道的工程建設(shè)中直接影響著其質(zhì)量。此外，還要加強(qiáng)對保溫材料進(jìn)場的檢查，對施工前技術(shù)交底和施工中的檢查要嚴(yán)格監(jiān)控，總而保證暖通空調(diào)設(shè)備材料質(zhì)量。

1.3 病灶局限于子宮的妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的初始處理

對于經(jīng)充分評(píng)估、病灶局限于子宮的葡萄胎后GTN低危型患者，NCCN指南及2020年4月最新版的歐洲滋養(yǎng)細(xì)胞疾病治療組織(the European Organisation for Treatment of Trophoblastic diseases，EOTTD)妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病治療和轉(zhuǎn)診的臨床實(shí)踐指南均指出，可以考慮再次擴(kuò)宮和刮宮或全子宮切除術(shù)。有研究表明對低危型患者行子宮切除術(shù)治愈率可達(dá)82%[4]。因此，如患者年齡較大，且無生育要求，可與患者討論這一治療方案。

手術(shù)治療后，應(yīng)定期監(jiān)測。如出現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶，或組織病理學(xué)診斷為絨毛膜癌，或hCG持續(xù)升高(平臺(tái)或上升)，推薦直接按照GTN處理。

1.4 妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤耐藥病灶的處理

1.4.1 耐藥病灶位于子宮 病灶局限于子宮且對化療耐藥或復(fù)發(fā)者，可在化療過程中手術(shù)切除子宮。滋養(yǎng)細(xì)胞具有親血管性，最常侵犯宮旁血管叢，行子宮切除術(shù)時(shí)可能會(huì)促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞的血行擴(kuò)散。所以，術(shù)中應(yīng)盡可能避免擠壓子宮及以任何可能的方式減少手術(shù)操作步驟，以降低此風(fēng)險(xiǎn)。此外，包括北京協(xié)和醫(yī)院在內(nèi)的一些機(jī)構(gòu)主張?jiān)谑中g(shù)前使用輔助化療以根除任何隱匿性轉(zhuǎn)移并減少手術(shù)時(shí)腫瘤擴(kuò)散的可能性[2，13]。如果能夠在手術(shù)前使血hCG降至接近正常水平是最理想的[14]，但目前血hCG降至何范圍進(jìn)行手術(shù)患者最大受益尚未統(tǒng)一。

對于迫切希望保留生育功能的患者，如果病灶局限于宮腔內(nèi)，可以行清宮術(shù)以減少腫瘤負(fù)荷、縮短療程數(shù)。如果病灶位于子宮肌層，可以行選擇性子宮肌層病灶切除術(shù)。選擇該術(shù)式必須滿足以下條件[2，3，13，15-16]：① 保留生育功能的愿望強(qiáng)烈；② 血清hCG水平盡可能低；③ 子宮病灶局限；④ 影像學(xué)未發(fā)現(xiàn)子宮外轉(zhuǎn)移證據(jù)；⑤ 有其他部位轉(zhuǎn)移，但在術(shù)前經(jīng)化療已得到控制。術(shù)中如果看不到或無法觸及病變，可在子宮腔內(nèi)注入生理鹽水后用無菌探頭進(jìn)行超聲檢查，以確定病變的邊緣[17]。Feng F等[2]報(bào)道，術(shù)中可在子宮肌層內(nèi)靠近手術(shù)切緣位置注射甲氨蝶呤，以最大程度地減少因手術(shù)操作而引起腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的可能性。為評(píng)估手術(shù)切緣，術(shù)中應(yīng)送冰凍切片。術(shù)后繼續(xù)完成化療，定期監(jiān)測血hCG。有研究評(píng)估GTN患者行子宮病灶切除術(shù)的安全性及妊娠結(jié)局，發(fā)現(xiàn)全部患者在手術(shù)加化療后都達(dá)到完全緩解，妊娠率和活產(chǎn)率分別為83.8%和77.4%，僅有3.85%患者在3～26個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)[18]。

1.4.2 耐藥病灶位于肺部 肺部是GTN最常見的轉(zhuǎn)移部位。絕大多數(shù)患者經(jīng)化療藥物治療后效果較好，少數(shù)出現(xiàn)耐藥及復(fù)發(fā)病灶者，需要手術(shù)干預(yù)。

早在1965年Thomford等[19]就提出了肺部轉(zhuǎn)移灶切除的指征：① 技術(shù)上可行；② 患者能夠耐受手術(shù)；③ 原發(fā)灶已經(jīng)控制；④ 排除了胸部以外的轉(zhuǎn)移灶。1980年Tomoda等[20]提出了可以達(dá)到成功肺部耐藥病灶切除的標(biāo)準(zhǔn)：① 患者適合手術(shù)；② 原發(fā)灶已控制；③ 沒有廣泛播散轉(zhuǎn)移的證據(jù)；④ 病灶位于一側(cè)肺部；⑤ 尿液hCG<1 000 mIU/mL。其他的一些預(yù)測結(jié)局良好的指標(biāo)包括[21]：① 術(shù)前血清hCG<1 500 mIU/mL；② 孤立肺部病灶；③ 患者對術(shù)前化療反應(yīng)好；④ 肺部手術(shù)后血hCG在2周內(nèi)降至正常。然而，并不是所有的肺部結(jié)節(jié)都有活性病灶。因此，有時(shí)可能需要在術(shù)前行PET-CT確認(rèn)病灶性質(zhì)，了解是有活性的腫瘤組織還是壞死組織或纖維結(jié)節(jié)[22]。也有學(xué)者提出術(shù)前血hCG水平盡可能控制在正?；蛘呓咏Ｋ絒14]。因此，必須嚴(yán)格掌握手術(shù)的指征。

為防止腫瘤術(shù)中擴(kuò)散，需在手術(shù)前后給予化療。有學(xué)者指出，如出現(xiàn)大咳血，可靜滴縮宮素，使血管收縮，并立即予全身化療，必要時(shí)止血后再考慮行肺葉切除[23]。術(shù)中盡量切凈肺部耐藥病灶。研究表明，盡管GTN是一個(gè)化療敏感性疾病，但是如果手術(shù)未達(dá)到R0切除，而是有殘留病灶，即使術(shù)后輔助化療，其治療結(jié)局也遠(yuǎn)差于能夠達(dá)到R0切除的患者。不管對于何種病理類型的GTN，也不管是急診手術(shù)還是擇期手術(shù)，完全切凈病灶都可以使患者獲益[24]。因此，擇期手術(shù)的患者，術(shù)前應(yīng)當(dāng)通過影像學(xué)評(píng)估，將手術(shù)對象限定在有孤立病灶或者手術(shù)可以完全切除病灶的患者。術(shù)后繼續(xù)完成化療，定期監(jiān)測血hCG。

1.5 特殊類型妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的處理

PSTT和ETT是相對化療耐藥的GTN，因此手術(shù)干預(yù)在其治療中扮演著非常重要的角色。PSTT和ETT的治療方案主要取決于是否有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及是否合并有高危因素。FIGO 指南指出對于大多數(shù)患者，子宮切除術(shù)是主要的治療手段，即使對于轉(zhuǎn)移病灶，手術(shù)也有重要的作用。NCCN指南中對于病灶局限者，推薦行全子宮切除術(shù)和淋巴結(jié)切除術(shù)，是考慮到即使臨床I期的患者，其發(fā)生盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率大概為5%～15%[10]。對于局限性子宮病灶患者，可以在不進(jìn)行輔助化療的情況下通過切除子宮達(dá)到治愈[25]。對于有孤立轉(zhuǎn)移病灶者，應(yīng)當(dāng)行轉(zhuǎn)移病灶切除術(shù)，同時(shí)化療。對于無轉(zhuǎn)移但合并有任何不良預(yù)后因素者也應(yīng)考慮化療。有研究認(rèn)為，最重要的不良預(yù)后因素為FIGO IV期[26]及距前次妊娠時(shí)間間隔≥2年[27]。然而，亦有研究認(rèn)為，對于距前次妊娠時(shí)間間隔>4年[25]或>120月[26]才是ETT預(yù)后不良因素。其他不良預(yù)后相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括：年齡較大、病灶較大、深部浸潤、腫瘤壞死、有絲分裂指數(shù)>5/10高倍視野、β-hCG水平>1 000 IU/L[26，28-29]。

2 幾種需要說明的情況

2.1 耐藥和復(fù)發(fā)的定義

目前對于GTN化療耐藥及復(fù)發(fā)的定義，各指南及文獻(xiàn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一。EOTTD指南將以下情況定義為復(fù)發(fā)：① 治療全部結(jié)束且hCG水平正常后再次升高；② hCG水平連續(xù)2次(至少間隔1周)均升高；③ 排除妊娠。關(guān)于耐藥的定義，NCCN指南[10]認(rèn)為：① 連續(xù)3程(6周)化療或2程(4周)化療，hCG水平呈平臺(tái)(<10%)；② 連續(xù)2程(4周)化療或1程(2周)化療，hCG上升(≥10%)。而FIGO指南未給出明確定義。北京協(xié)和醫(yī)院的定義較為積極，認(rèn)為1個(gè)療程化療后，hCG 未呈指數(shù)下降，則提示耐藥可能，連續(xù)2程化療，hCG水平未呈指數(shù)下降則考慮耐藥[30]。EOTTD指南給出了較為詳細(xì)的定義，排除引起hCG持續(xù)性低水平升高的其他原因后，以下情況應(yīng)考慮耐藥：① 原發(fā)耐藥：初治2個(gè)療程后，如hCG水平上升，則需更換方案；如hCG水平處于平臺(tái)(<10%)，則繼續(xù)第3療程，若仍處于平臺(tái)，則更換方案。② 獲得性耐藥：初始治療有反應(yīng)，但之后hCG水平處于平臺(tái)(<10%)至少2個(gè)療程(4周)或上升至少1個(gè)療程(2周)[31]。

2.2 隨訪

2.2.1 低危型妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤患者 NCCN指南[10]推薦，治療結(jié)束hCG正常后，每月監(jiān)測1次 hCG，持續(xù)1年，同時(shí)推薦口服避孕藥避孕。EOTTD建議[31]，為提供后續(xù)隨訪的基線資料，應(yīng)該對先前已知的轉(zhuǎn)移部位行影像學(xué)檢查。對于治療后hCG正常但影像學(xué)有異常(尤其是肺部病灶)的患者不建議繼續(xù)治療，因?yàn)閔CG是反映腫瘤活動(dòng)的可靠指標(biāo)。之后每次妊娠都應(yīng)監(jiān)測hCG，并送胎盤病理檢查。

2.2.2 高危型及超高危型妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤患者 NCCN指南推薦隨訪計(jì)劃與低危型GTN相同。EOTTD指南建議，每周監(jiān)測1次hCG，共6周；后改為每月1次，共12個(gè)月；然后降低監(jiān)測頻率。目前的證據(jù)表明，治療結(jié)束7年后再復(fù)發(fā)非常罕見，因此建議至少隨訪5年[31]。治療結(jié)束時(shí)行PET-CT檢查作為殘留病灶或變化的基線資料，為后續(xù)復(fù)發(fā)提供病灶定位。

2.2.3 PSTT和ETT患者 關(guān)于ETT的隨訪，目前暫無證據(jù)支持最佳的隨訪計(jì)劃。因?yàn)镋TT不同于其他類型GTN，其血hCG水平一般較低，不適合作為隨訪標(biāo)志物。NCCN指南推薦應(yīng)用PET-CT進(jìn)行隨訪監(jiān)測，治療結(jié)束時(shí)及其后每6～12 個(gè)月檢測1 次，共 2～3 年[10]。EOTTD指南則將隨訪計(jì)劃更細(xì)致化，認(rèn)為若患者h(yuǎn)CG輕微升高或正常，應(yīng)考慮影像學(xué)隨訪。但若hCG明顯升高，則hCG監(jiān)測有價(jià)值，建議hCG水平正常后，每周監(jiān)測1次hCG，共6周；后改為每月1次，共12個(gè)月；后續(xù)降低檢測頻率，共隨訪至少10年[31]。

FIGO指南對GTN隨訪計(jì)劃未特殊交代。歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO)在2013年發(fā)布了妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病的診治與隨訪指南[32]，建議對于低危型和高危型GTN患者，化療結(jié)束后定期監(jiān)測hCG，第1年：每周監(jiān)測1次血hCG及尿hCG，持續(xù)6周；之后每2周監(jiān)測1次血hCG及尿hCG，持續(xù)至6個(gè)月；然后每2周監(jiān)測1次尿hCG，持續(xù)至1年。第2年：每個(gè)月監(jiān)測1次尿hCG。第3年：每2個(gè)月監(jiān)測1次尿hCG。以此類推，直到5年后為每半年監(jiān)測1次。

3 妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤圍術(shù)期處理面臨的挑戰(zhàn)

3.1 妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤未集中診治

GTN是經(jīng)過化療可達(dá)到治愈的疾病，化療在GTN治療中的地位根深蒂固。雖然在某些情況下，手術(shù)治療體現(xiàn)出了重要價(jià)值，但可能因?yàn)榧膊”旧淼暮币娦?、患者分散，及不同醫(yī)療中心對疾病認(rèn)識(shí)水平不盡相同，目前缺乏大樣本、多中心的前瞻性臨床研究支持手術(shù)的作用。

3.2 缺乏專業(yè)的多學(xué)科治療團(tuán)隊(duì)

需要手術(shù)治療的GTN患者，多數(shù)存在遠(yuǎn)處多發(fā)轉(zhuǎn)移灶(如肺轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移)，且與其他腫瘤轉(zhuǎn)移不同，GTN病灶容易出血，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)更大，術(shù)前、術(shù)后多數(shù)需要化療支持，這就需要婦科、胸科、腦外科、腹外科及麻醉科等多個(gè)?？茀f(xié)同，各醫(yī)院應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況，完善一套專業(yè)的GTN圍術(shù)期管理體系。

3.3 患者依從性的問題

GTN的診治最重要的一點(diǎn)就是要規(guī)范化治療。若初始治療不規(guī)范，就會(huì)增加后續(xù)化療耐藥及疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。耐藥及復(fù)發(fā)則會(huì)延長患者治愈時(shí)間，且有些耐藥及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶需要手術(shù)治療，手術(shù)前后多數(shù)需要聯(lián)合化療，手術(shù)并發(fā)癥加上化療不良作用，對于患者是雙重打擊，不僅增加不良反應(yīng)，且削減患者對治療的耐心。這就需要臨床醫(yī)生做好圍術(shù)期管理，盡量減少手術(shù)并發(fā)癥及化療不良作用，且對患者進(jìn)行宣教，解釋手術(shù)的重要性，提高患者的依從性。

4 小結(jié)

綜上所述，GTN雖然是一類以化療為主要治療手段的疾病，但是對于合適的患者，可選擇合適的手術(shù)類型及手術(shù)時(shí)機(jī)，同時(shí)，圍術(shù)期的處理需要多學(xué)科合作，制定規(guī)范化診療體系，才能夠明顯改善患者預(yù)后，提高治療效果。對于術(shù)后的患者，選擇恰當(dāng)?shù)幕煼桨?，定期隨訪，是治療成功的另一大保障。