魏宏，段鐘平，孟君，龐秋梅*

隨著“二孩”政策的放開，需要抗病毒治療的有生育要求的婦女越來越多，替諾福韋降低乙肝病毒量的高效性和低耐藥性[1-2]及妊娠期B類藥物安全性優(yōu)勢[3-4]，使孕期全程胎兒暴露于替諾福韋抗病毒藥物的孕婦群體增多。替諾福韋存在腎毒性和降低骨密度的不良反應(yīng)，長期口服替諾福韋是否對母體的腎功能有影響，孕早期宮內(nèi)胎兒暴露于替諾福韋抗病毒藥，是否影響近期新生兒的體格生長發(fā)育和骨密度導(dǎo)致骨折發(fā)生，孕期全程用藥對母兒是否安全引起關(guān)注，本文就此展開回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2018年1月至2019年12月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院分娩的足月單胎妊娠無其他合并癥的138例乙肝患者，孕前1年開始口服替諾福韋至孕期全程的孕婦54例為觀察組。選取同期孕24～28周開始服用抗病毒藥物的乙肝孕婦84例為對照組，納入標(biāo)準(zhǔn)：分娩前相關(guān)資料齊全、在我院產(chǎn)科建檔、能按方案要求繼續(xù)母嬰隨訪、夫妻雙方自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：母親合并丙肝、艾滋病、梅毒感染，合并妊娠期高血壓、糖尿病，母親使用激素或免疫抑制劑。

1.2 數(shù)據(jù)收集及檢測方法

1.2.1 孕婦腎功能指標(biāo) 兩組分別于孕36周采用羅氏8000型自動生化儀檢測孕婦的血清磷、腎小球濾過率、肌酐、尿蛋白。

1.2.2 嬰兒體格生長發(fā)育指標(biāo) 頭圍：經(jīng)眉弓上緣、枕骨結(jié)節(jié)左右對稱環(huán)繞頭一周的長度；身長：嬰兒取臥位，測量頭部、脊柱及下肢長度的總和；體重：嬰兒秤上測重量。

1.2.3 出生缺陷發(fā)生 孕期超聲篩查及出生時體檢。

1.2.4 新生兒期不良事件發(fā)生 胎兒丟失，新生兒發(fā)生骨折事件。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料及母體腎功能比較

兩組患者年齡、孕周、孕36周檢測的血清磷、血清肌酐、腎小球濾過率、尿蛋白陽性發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 兩組一般資料及母體腎功能指標(biāo)比較

2.2 兩組患者新生兒體格發(fā)育比較

兩組新生兒出生時頭圍、身長、體重比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見下頁表2。

表2 新生兒出生時體格發(fā)育指標(biāo)

2.3 新生兒不良事件

無胎兒丟失及新生兒出生缺陷，新生兒發(fā)生骨折事件僅孕晚期抗病毒組發(fā)生1例，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

對于任何抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，目前尚無有關(guān)人體在子宮內(nèi)暴露于此類藥物安全性的長期數(shù)據(jù)。然而，短期數(shù)據(jù)令人放心[5-6]，出臺的各大指南：慢性乙型肝炎防治指南 (2015 年更新版)、2017年歐洲肝病學(xué)會指南及《替諾福韋酯治療慢性HBV感染臨床應(yīng)用專家共識》[7-9]指出:替諾福韋可在充分知情同意的前提下用于妊娠期 HBV感染母嬰垂直傳播阻斷及妊娠期HBV感染活動的抗病毒治療。替諾福韋已在產(chǎn)科臨床廣泛應(yīng)用，成為妊娠期抗病毒的一線用藥。

替諾福韋在腎毒性和降低骨密度有其不利方面，替諾福韋損傷腎臟的近曲小管[10]，導(dǎo)致其壞死、塌陷和空泡形成，長期服用的患者中，可能會出現(xiàn)低磷血癥，可減少骨基質(zhì)合成和骨礦物質(zhì)的沉積，同樣腎臟功能受損影響25-(OH)D的羥基化，造成1，25-(OH)D生成障礙[11]，嚴(yán)重時可造成維生素D缺乏癥。多種原因的腎臟損害，可引起低磷酸鹽血癥，肌酐水平升高，腎小球濾過率降低，甚至高乳酸血癥[12]，導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂，引起范可尼綜合征[13]，導(dǎo)致骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松及骨折[14]。所以孕期全程抗病毒的孕婦口服替諾福韋是否會損傷母體的腎功能是我們很關(guān)心的問題。本研究顯示孕前1年開始至孕期全程口服抗病毒藥物的孕婦血磷、肌酐、腎小球濾過率無顯著變化，初步顯示其對腎功能的安全性。

目前關(guān)于乙肝孕婦口服替諾福韋對新生兒體格生長發(fā)育、出生缺陷、骨密度的影響相關(guān)研究很少，多來源于替諾福韋抗HIV治療的數(shù)據(jù)研究提示胎兒的生長和發(fā)育通常不會受影響[15-18]。Siberry G K等[19]隨訪了2011年4月至2013年7月美國14家臨床中心HIV感染患者中，孕期暴露于替諾福韋的母親與未暴露于替諾福韋的母親所分娩的新生兒，發(fā)現(xiàn)兩組患者的孕周、平均身長和體重比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒妊娠登記系統(tǒng)中，報告至該登記系統(tǒng)的出生缺陷患病率與無藥物干預(yù)的出生缺陷患病率無差異。在嚙齒類動物、猴或恒河獼猴中，目前尚未發(fā)現(xiàn)替諾福韋具有致畸性[20]。一項系統(tǒng)評價納入的研究對接受替諾福韋的HIV感染(26項研究)和HIV未感染(7項研究)的妊娠期或泌乳期女性的結(jié)局進(jìn)行了評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，含替諾福韋的方案與不含替諾福韋的方案相比，二者妊娠的發(fā)生率、死產(chǎn)或妊娠丟失、小于37孕周的早產(chǎn)、低出生體重(<2 500 g)或極低出生體重(<1 500 g)、小于胎齡兒、出生缺陷、嬰兒(>14日齡)或母體的死亡率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[5]。本文提示觀察組胎兒在器官分化最敏感的時候暴露于替諾福韋，新生兒頭圍、身長、體重、出生缺陷及新生兒骨折不良事件與對照組的比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

綜上所述，孕早期宮內(nèi)胎兒暴露于替諾福韋抗病毒藥，孕期全程抗病毒是否安全，目前需進(jìn)一步研究。本文通過對母體腎功能的監(jiān)測指標(biāo)、新生兒體格生長發(fā)育水平及出生缺陷等不良事件的研究，評價妊娠期替諾福韋抗病毒治療對母體和新生兒影響，結(jié)論顯示孕期全程使用替諾福韋抗病毒治療對母親的腎功能和胎兒的生長發(fā)育無影響，初步顯示對母兒安全性良好。由于本研究樣本量較小，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量驗證上述結(jié)論，為母嬰阻斷干預(yù)后出生嬰兒的長期安全性及相關(guān)疾病制定進(jìn)一步的干預(yù)策略，為異常嬰兒早防早治提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，希望有更多的研究論證孕期全程抗病毒的安全性。