戰(zhàn)軍，王平，陳亞麗

1 主持人

四川大學(xué)華西第二醫(yī)院婦科王晉教授

2 病例匯報(bào)人

四川大學(xué)華西第二醫(yī)院婦產(chǎn)科戰(zhàn)軍醫(yī)師

3 病例摘要

患者，女，23歲，已婚未育。因“左側(cè)卵巢畸胎瘤剝除術(shù)后4年，彩超提示雙側(cè)附件囊性占位3+月”于2020年3月12日入院。4年前患者受涼后出現(xiàn)劇烈頭痛，呈持續(xù)性，表現(xiàn)為整個(gè)頭部脹痛，無高熱寒戰(zhàn)，無昏迷嘔吐等，3天后患者出現(xiàn)精神行為異常，表現(xiàn)為興奮不安，重復(fù)言語，容易與人發(fā)生糾紛。蹲位使用手機(jī)時(shí)突然暈倒，呼之不應(yīng)，口吐白沫，雙眼向上凝視，四肢抽動(dòng)，小便失禁，約5 min后患者恢復(fù)意識(shí)，于華西醫(yī)院急診科就診。生命體征：T:37.1℃，P：112次/min，R：20次/min，BP：119/82 mmHg。體格檢查：患者神志清楚，對(duì)答準(zhǔn)確切題，內(nèi)科查體未及異常，神經(jīng)系統(tǒng)查體：煩躁，自言自語，查體不配合。輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù):9.04×109/L，中性粒細(xì)胞百分比:81.7%，淋巴細(xì)胞百分比11.1%，單核細(xì)胞百分比7.1%，HB 123 g/L，PLT 220×109/L，頭顱CT未見異常，隨機(jī)血糖：7.8 mmol/L，腦脊液常規(guī)檢查提示：有核細(xì)胞40×106/L，腦脊液生化未見異常。收入神經(jīng)內(nèi)科病房。入院診斷：雙側(cè)大腦皮質(zhì)病變？精神行為異常待診：病毒性腦炎？自身免疫性腦炎？

入院后患者病情進(jìn)行性加重，出現(xiàn)譫妄，高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)檢查不配合，左側(cè)巴氏征、查氏征陽(yáng)性。查糖化血紅蛋白、腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)、腫瘤標(biāo)志物、甲狀腺功能、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)均未見異常。胃液隱血試驗(yàn)陰性。婦科彩超：左側(cè)附件區(qū)混合性占位。復(fù)查腦脊液常規(guī)：有核細(xì)胞18×106/L，腦脊液生化未見異常。腦脊液涂片染色未查見隱血菌、細(xì)菌及真菌。腹部CT提示左側(cè)附件增大，內(nèi)見鈣化灶。給予抗病毒、抗癲癇、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等治療，經(jīng)上述治療4天后患者神經(jīng)精神癥狀加重，仍出現(xiàn)四肢強(qiáng)直，牙關(guān)緊閉，雙眼向上凝視，眼瞼有抵抗意，不伴惡心、嘔吐，自此考慮患者抗N-甲基-D-天冬氨酸(N Methyl D Aspartate ，NMDA)受體腦炎可能性大，入院后第9天患者抗NMDA檢查結(jié)果回示：NMDA-R-Ab強(qiáng)陽(yáng)性，抗NMDA受體腦炎診斷明確，給予丙種球蛋白第1次治療?；颊卟∏檫M(jìn)行性加重，頻繁抽搐，意識(shí)昏迷，入院后第15天給予氣管插管呼吸機(jī)輔助呼吸，于入院后第24天行氣管切開，并予鎮(zhèn)靜、抗癲癇、抗生素預(yù)防感染等治療，患者癥狀仍未明顯改善，于入院后第36天給予丙種球蛋白第2次治療，效果欠佳，于入院第45天行剖腹探查：左側(cè)卵巢囊腫剝除術(shù)。術(shù)中見：左側(cè)卵巢增大呈(6×8×9) cm3，內(nèi)含一(6×7×7) cm3囊腫，囊壁光滑，內(nèi)含大量脂肪、毛發(fā)、軟骨等成分，另含一0.7 cm小囊腫，內(nèi)為黃色脂肪樣組織，術(shù)中予完整剝除，右側(cè)卵巢外觀未見異常。術(shù)后病理診斷示成熟性囊性畸胎瘤。術(shù)后患者轉(zhuǎn)入神經(jīng)內(nèi)科ICU繼續(xù)治療，給予控制癲癇、抗生素預(yù)防感染等對(duì)癥支持治療。患者術(shù)后第7天仍有癲癇發(fā)作，對(duì)癥治療后緩解。術(shù)后第13天因患者持續(xù)低熱給予丙種球蛋白第3次治療，術(shù)后第23天患者體溫再次升高，最高達(dá)38.5 ℃，反復(fù)癲癇大發(fā)作，給予地西泮聯(lián)合丙戊酸鈉持續(xù)靜脈泵入患者仍有癲癇發(fā)作，術(shù)后第25天加用奧卡西平，術(shù)后第33天患者神志恢復(fù)，意識(shí)內(nèi)容部分確實(shí)，配合康復(fù)訓(xùn)練后患者四肢活動(dòng)可，于術(shù)后第62天康復(fù)出院。出院診斷：抗NMDA受體腦炎，左側(cè)卵巢畸胎瘤，雙肺肺炎，右腎結(jié)石。出院后繼續(xù)服用托吡酯膠囊50 mg po bid，奧卡西平450 mg po bid，左乙拉西坦片1 g po bid，復(fù)合維生素B片2片 po tid至術(shù)后半年停藥。

患者出院后4年間定期于神經(jīng)內(nèi)科及我院婦科隨訪，未再發(fā)神經(jīng)精神癥狀，婦科檢查及B超均無陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)。3月前患者再次于我院婦科門診就診，行婦科檢查提示左附件區(qū)稍增厚，經(jīng)陰道婦科彩超提示左附件區(qū)(2.2×1.4×1.8) cm3囊性占位，2+月前復(fù)查婦科彩超提示：右卵巢上查見大小約(0.9×1.0×0.8)cm3占位，左卵巢上查見大小(2.5×2.1×2.2) cm3囊性占位。輔助檢查：2020年3月20日糖類腫瘤標(biāo)志物CA19-9、CA125、胚胎抗原類腫瘤標(biāo)志物甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)結(jié)果均未提示異常。

4 多學(xué)科討論

劉凌(神經(jīng)內(nèi)科教授)：患者青年女性，4年前因神經(jīng)系統(tǒng)癥狀入院后，檢查排除感染及急性腦炎等疾病，腹部CT及婦科彩超均提示左側(cè)附件區(qū)占位，患者抗NMDA受體檢查結(jié)果回示：NMDA-R-Ab強(qiáng)陽(yáng)性，抗NMDA受體腦炎診斷明確?？筃MDA受體腦炎是最常見的自身免疫性腦炎之一，與卵巢畸胎瘤相關(guān)，其確切發(fā)病率尚不清楚。文獻(xiàn)報(bào)道該疾病主要在成年女性和非高加索人群中發(fā)病，43%患者合并卵巢畸胎瘤。具體發(fā)病機(jī)制不明，可能與畸胎瘤組織中的神經(jīng)成分影響NR1及NR2谷氨酸NMDA受體，影響患者的免疫表達(dá)及干擾患者免疫耐受?？筃MDA受體腦炎臨床癥狀與精神分裂癥、精神譜系障礙或物質(zhì)性精神病相似，臨床表現(xiàn)和非序貫多相過程的變化往往導(dǎo)致漏診及誤診。該患者目前婦科及影像學(xué)檢查考慮卵巢畸胎瘤，合并卵巢畸胎瘤的抗NMDA受體腦炎患者手術(shù)剝除囊腫后卵巢畸胎瘤復(fù)發(fā)的病例罕見，國(guó)內(nèi)外僅有零星報(bào)道，部分患者抗NMDA受體腦炎復(fù)發(fā)后合并卵巢畸胎瘤再發(fā)，部分患者即使卵巢畸胎瘤再發(fā)，但未合并抗NMDA受體腦炎，具體發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，不能排除與卵巢成熟性畸胎瘤多病灶、前次剖腹探查術(shù)中未發(fā)現(xiàn)未處理相關(guān)。

王晉(超聲科醫(yī)生)：該患者3月前于我院行婦科彩超，左側(cè)附件區(qū)可見囊性影，2月前復(fù)查婦科彩超，雙附件區(qū)均探及囊性影，影像后方不伴有聲影，成熟性卵巢囊性畸胎瘤影像特點(diǎn)分3型：① 混合型：可見高強(qiáng)回聲或無回聲，具有典型成熟畸胎瘤聲像圖特征；② 類實(shí)質(zhì)型：表現(xiàn)為半月形或圓形增強(qiáng)回聲，伴有后方聲影；③ 單純型：囊壁增強(qiáng)效應(yīng)，囊內(nèi)為液性暗區(qū)，壁稍厚，常為單房。該患者囊壁呈增強(qiáng)效應(yīng)，囊內(nèi)為液性暗區(qū)，壁稍厚，不符合卵巢巧克力囊腫囊壁厚表面不光滑的超聲表現(xiàn)，結(jié)合該患者無痛經(jīng)病史，因此考慮該患者卵巢成熟性畸胎瘤可能性大。

陳亞麗(婦科主治醫(yī)師)：患者4年前因抗NMDA受體腦炎合并左側(cè)卵巢畸胎瘤行經(jīng)腹左側(cè)卵巢畸胎瘤剝除術(shù)，術(shù)中及術(shù)后病理檢查均提示卵巢成熟性囊性畸胎瘤?；颊咝g(shù)后定期婦科隨訪，均無陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，本次入院前兩次婦科彩超均查見附件區(qū)囊性占位，結(jié)合患者腫瘤標(biāo)志物及影像學(xué)檢查考慮卵巢畸胎瘤，卵巢成熟性囊性畸胎瘤是最常見的卵巢生殖細(xì)胞腫瘤，占育齡期女性卵巢腫瘤的90%，占青春期女性卵巢腫瘤的60%。一般單側(cè)卵巢發(fā)病，但13.2%的患者雙側(cè)卵巢同時(shí)受累，剝除術(shù)后可以再發(fā)。結(jié)合該患者既往病史，可考慮行手術(shù)探查，患者B超提示雙附件區(qū)均存在卵巢畸胎瘤，故術(shù)中應(yīng)仔細(xì)檢查，避免遺留微小畸胎瘤。

遂于2020年3月16日對(duì)該患者行腹腔鏡探查，術(shù)中見左卵巢近卵巢固有韌帶處查見一大小約(2×2.5×2) cm3囊腫，囊腫內(nèi)含頭發(fā)、脂肪、頭節(jié)；右卵巢上見一直徑約0.8 cm囊腫，其內(nèi)含頭發(fā)、脂肪。術(shù)后病理檢查提示為成熟性囊性畸胎瘤，符合成熟性畸胎瘤的診斷。

王平(婦科教授)總結(jié)發(fā)言：抗NMDA受體腦炎是目前唯一確認(rèn)與卵巢畸胎瘤相關(guān)的自身免疫性腦炎之一[1]，是由抗NMDA抗體作用于細(xì)胞外表面抗NMDA受體引起的一系列神經(jīng)精神癥狀，臨床表現(xiàn)多樣，部分患者會(huì)出現(xiàn)前驅(qū)性癥狀如頭痛、發(fā)熱或病毒感染樣癥狀，隨后出現(xiàn)多階段的癥狀進(jìn)展，包括異常精神表現(xiàn)，如焦慮、行為怪異、幻覺、妄想、思維紊亂等，失眠，記憶障礙，意識(shí)水平下降，癲癇發(fā)作，頻繁出現(xiàn)的運(yùn)動(dòng)障礙如口面部運(yùn)動(dòng)障礙、舞蹈手足徐動(dòng)癥樣運(yùn)動(dòng)、肌張力障礙、角弓反張，自主神經(jīng)功能障礙如高熱、血壓波動(dòng)、心動(dòng)過緩、心動(dòng)過速、心跳驟停，肺通氣不足，局灶性神經(jīng)功能缺損，語言功能障礙、失語、構(gòu)音障礙、模仿語言等，極少出現(xiàn)孤立性精神癥狀[2]，抗NMDA受體腦炎的確切發(fā)病率尚不清楚。約有43%患者合并卵巢畸胎瘤[3]，無典型臨床癥狀，本文患者發(fā)病時(shí)年齡為18歲，前期癥狀表現(xiàn)為劇烈頭痛等類急性腦炎的癥狀，與既往文獻(xiàn)報(bào)道的年齡及前驅(qū)癥狀相符合，婦科彩超及腹部CT均提示左側(cè)附件區(qū)畸胎瘤，但是因?yàn)橐酝摷膊《酁閭€(gè)案報(bào)告，神經(jīng)內(nèi)科及婦產(chǎn)科醫(yī)師對(duì)該疾病認(rèn)識(shí)有限，初步診斷未考慮抗NMDAR腦炎。

該病尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，有學(xué)者認(rèn)為，當(dāng)沒有條件檢測(cè)抗NMDA受體時(shí)，尤其是在發(fā)展中國(guó)家排除其他可能的原因后以臨床癥狀及其他實(shí)驗(yàn)室檢查做臨床確診[4]。2016年Graus等[4]于《Lancet Neurology》雜志發(fā)表抗NMDA受體腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)亞急性起病(病程<3個(gè)月) ，并符合下列臨床癥狀中的至少4 項(xiàng):① 行為(精神)異?；蛘J(rèn)知功能損害；② 意識(shí)水平下降；③ 自主神經(jīng)功能障礙或中樞性低通氣；④ 癲痛發(fā)作；⑤ 運(yùn)動(dòng)障礙、異動(dòng)癥或肌強(qiáng)直(異常姿勢(shì))；⑥ 語言功能障礙。(2)實(shí)驗(yàn)室檢查任意1項(xiàng)陽(yáng)性均可：腦脊液檢測(cè)發(fā)現(xiàn)寡克隆帶或者細(xì)胞增多；異常腦電圖。合并卵巢畸胎瘤的患者僅需滿足3項(xiàng)即可診斷，對(duì)于抗NMDA抗體陽(yáng)性患者，當(dāng)符合上述癥狀中的1項(xiàng)或以上，并排除其他診斷后可確診為抗NMDAR腦炎。值得注意的是，抗NMDA受體腦炎患者可能不遵循前面提到的癥狀，某些患者臨床癥狀符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，但抗體檢測(cè)始終陰性，甚至部分患者合并癲癇，從而使診斷復(fù)雜化[5]。本文中患者符合上述癥狀，且抗NMDA受體檢測(cè)呈陽(yáng)性，婦科彩超及腹部CT均提示左側(cè)卵巢畸胎瘤，因此診斷明確。但存在延期診斷，主要原因可能與患者發(fā)病時(shí)為夏季，而夏季以蚊蟲叮咬感染所致的急性腦炎多發(fā)，其次是急診科、神經(jīng)內(nèi)科及婦科醫(yī)師既往對(duì)該疾病不熟悉并且患者發(fā)病當(dāng)時(shí)尚無明確的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)可供參考。因此建議臨床醫(yī)生對(duì)急性腦炎為首發(fā)癥狀的患者應(yīng)考慮進(jìn)行抗NMDA抗體檢測(cè)，如無檢測(cè)條件，則以患者的臨床表現(xiàn)以及腦電圖及腦脊液檢查結(jié)果進(jìn)行排除性診斷后優(yōu)先考慮該病可能。

目前該病尚無統(tǒng)一的治療方案，存在以下爭(zhēng)議：

一、Titulaer等[6]建議合并卵巢畸胎瘤的抗NMDA受體腦炎患者首選腫瘤切除，而未合并卵巢畸胎瘤的患者首選免疫治療。李小毛[7]認(rèn)為選擇卵巢囊腫剝除還是輸卵管卵巢切除需考慮患者的病情、年齡、是否有生育要求等方面后綜合決定。對(duì)于良性畸胎瘤，癥狀較輕、進(jìn)展緩慢的患者更傾向于卵巢畸胎瘤剝除手術(shù)。但是部分學(xué)者建議，無論患者是否合并卵巢畸胎瘤都行輸卵管卵巢切除術(shù)，尤其是針對(duì)病情進(jìn)展迅速、臨床癥狀重需氣管插管或免疫治療無效的患者，認(rèn)為青少年女性畸胎瘤尤其是卵巢微畸胎瘤在影像學(xué)檢查及囊腫剝除術(shù)中難有陽(yáng)性表現(xiàn)，只有通過組織病理學(xué)檢查才能確定；而且行卵巢畸胎瘤剝除尤其是多囊多房的畸胎瘤術(shù)后可能殘留有功能的腫瘤組織。Masghati等[8]報(bào)道了1例基因表型完全相同的雙胞胎患者，影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)合并卵巢腫瘤，免疫治療對(duì)上述兩位患者均無效，其中1例患者在治療中死亡，而另外1例患者在免疫治療的同時(shí)行雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)，術(shù)后逐漸康復(fù)，在一定程度上印證了這一觀點(diǎn)，但該結(jié)論仍需大樣本前瞻性對(duì)照研究來進(jìn)行驗(yàn)證。

二、是否須行免疫治療以及免疫治療的時(shí)長(zhǎng)目前也尚無定論。迄今為止關(guān)于該病治療和結(jié)局的最大規(guī)模研究為1項(xiàng)回顧性研究[9]，該研究共納入577例患者，其中501例患者的治療效果和結(jié)局可評(píng)估，94%患者接受了腫瘤切除或免疫治療，53%的患者4周后癥狀改善，隨訪2年97%的患者預(yù)后良好。Josep等[10]建議治療該病除腫瘤切除外聯(lián)合使用甲潑尼龍(成人1g/d，靜脈注射，持續(xù)5日)和免疫球蛋白G(成人400 mg/kg/d，靜脈注射，持續(xù)5日)或血漿置換作為一線治療方案，治療后患者癥狀無改善則啟動(dòng)二線治療，包括利妥昔單抗(每周375 mg/m2，持續(xù)4周或每次1 g，共2次，間隔2周)或環(huán)磷酰胺(每月750 mg/m2，根據(jù)療效使用4～6個(gè)月)，也可二者聯(lián)用，或者利妥昔單抗聯(lián)合類固醇和靜脈注射用免疫球蛋白(intravenous immunogloblin，IVIG)或血漿置換作為替代方案，并且推薦臨床重癥、進(jìn)展迅疾的患者采用替代方案治療。部分患者的免疫抑制治療可能需1.5～2年。本例患者入院時(shí)神經(jīng)精神癥狀重，婦科彩超及腹部CT均提示左附件區(qū)畸胎瘤可能，患者腦電圖、腦脊液常規(guī)、生化未見異常、頭顱CT未提示占位及感染征象，給予抗病毒、抗癲癇、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等治療后患者神經(jīng)精神癥狀進(jìn)一步加重，此時(shí)應(yīng)考慮患者抗NMDA受體腦炎可能。該患者初期治療未進(jìn)行卵巢畸胎瘤剝除及足療程免疫球蛋白治療，而是等待至患者血清中抗NMDA受體抗體表達(dá)呈強(qiáng)陽(yáng)性且免疫治療無效的情況下行畸胎瘤剝除術(shù)，一定程度上延誤了該患者治療。行卵巢畸胎瘤剝除術(shù)后初期該患者病情改善不明顯，給予第三個(gè)療程的免疫球蛋白沖擊后患者癥狀逐漸改善，表明臨床癥重、進(jìn)展迅疾的患者治療過程中癥狀可能有反復(fù)，需多療程而非單療程的免疫球蛋白沖擊治療。

Titulae等[11]認(rèn)為合并卵巢畸胎瘤的抗NMDA受體腦炎患者在腫瘤切除后復(fù)發(fā)概率較未合并卵巢畸胎瘤患者小，通常復(fù)發(fā)時(shí)癥狀較首次發(fā)病時(shí)輕。傅佳鑫等[12]認(rèn)為復(fù)發(fā)高危因素包括：年齡<30歲、腫瘤直徑>8 cm、雙側(cè)卵巢腫瘤、腫瘤未切除或者延期切除、影像學(xué)未發(fā)現(xiàn)腫瘤、未使用或延期使用免疫治療。復(fù)發(fā)具體機(jī)制不明。有研究表明合并卵巢畸胎瘤的抗NMDA受體腦炎患者的畸胎瘤組織中含有發(fā)育不良的神經(jīng)元或增殖的神經(jīng)母細(xì)胞，隨著畸胎瘤的成熟，其表達(dá)的神經(jīng)元數(shù)量減少[13]。由此推測(cè)本例報(bào)道中，患者前次抗NMDA受體腦炎可能與成熟畸胎瘤組織中含有大量發(fā)育異常的神經(jīng)母細(xì)胞、神經(jīng)元引起血清中抗NMDA滴度強(qiáng)陽(yáng)性相關(guān)，而患者本次成熟性畸胎瘤組織中未見神經(jīng)成分，故未引起腦炎復(fù)發(fā)。另外，卵巢成熟性畸胎瘤多病灶的可能性大，該患者前次剖腹探查手術(shù)術(shù)中發(fā)現(xiàn)左側(cè)卵巢內(nèi)含一大一小兩個(gè)囊腫，右側(cè)畸胎瘤僅憑外觀正常未行探查，不能排除仍遺留有微小畸胎瘤的可能。

總之，抗NMDAR腦炎是一種嚴(yán)重的、潛在致命的疾病，常與精神分裂癥等精神疾病混淆，發(fā)病機(jī)制未明。近年來越來越多的醫(yī)師認(rèn)識(shí)到它的臨床表現(xiàn)，目前確診患者越來越多。對(duì)于疑似病例排除感染病因后應(yīng)考慮該病的可能，女性患者尤其強(qiáng)調(diào)卵巢畸胎瘤的評(píng)估，極早發(fā)現(xiàn)、盡早手術(shù)切除腫物并聯(lián)合一線藥物治療，避免延誤患者診治。