李夢，李國忠，鐘鏑

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科一科，哈爾濱 150001)

特異性促炎癥消退介質(zhì)(specialized pro-resolving lipid mediator，SPM)是指生物體從外界攝取的ω-3多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid，PUFA)在體內(nèi)代謝后生成的一類脂質(zhì)小分子[1]，在炎癥過程中發(fā)揮抗炎、抗感染和促進(jìn)炎癥消退的作用。炎癥消退過程是指機(jī)體從抵御抗原侵入的防御狀態(tài)恢復(fù)到組織再生階段的一系列過程，如果出現(xiàn)炎癥消退障礙可導(dǎo)致慢性炎癥[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，SPM介導(dǎo)的炎癥消退障礙可能參與了多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)的發(fā)病，并且可能與疾病活動性相關(guān)[3]。本文對近年來SPM在炎癥過程中的作用及其與MS的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，旨在為炎癥性疾病發(fā)病機(jī)制的研究提供新思路，并為臨床治療提供新的靶點(diǎn)。

1 SPM

人們逐漸認(rèn)識到，炎癥消退的機(jī)制是依賴于SPM從促炎到促消退形式的生物合成轉(zhuǎn)變，這一過程具有主動性和時(shí)間依賴性。這些SPM由飲食中的PUFA代謝而來，主要包括ω-3脂肪酸花生四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸和二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid，DHA)[4]。有研究證實(shí)，口服足劑量的海洋魚油(含PUFA)可顯著提高外周血SPM含量，并可對外周血多種細(xì)胞重新編程[5]。SPM成員包括消退素(resolvin，Rv)家族、脂氧素(lipoxin，Lx)家族、保護(hù)素家族和最新發(fā)現(xiàn)的maresin家族[1，6]。正常炎癥消退階段主要以脂質(zhì)介質(zhì)的“類別轉(zhuǎn)換”為特點(diǎn)，在細(xì)胞內(nèi)下調(diào)負(fù)責(zé)產(chǎn)生促炎癥脂質(zhì)的酶，如前列腺素和白三烯，而上調(diào)負(fù)責(zé)產(chǎn)生SPM的酶。SPM的特殊之處在于，它們在不抑制免疫反應(yīng)的情況下發(fā)揮促分解和抗炎作用。許多SPM以受體依賴的方式發(fā)揮作用。目前，已經(jīng)鑒定出5種可以和SPM結(jié)合的G蛋白偶聯(lián)受體：脂氧素A4受體、消退素D受體1、消退素D受體2、消退素E受體1和白三烯B4受體1[7]。其他可與SPM結(jié)合的受體仍有待研究。雖然有研究提示，受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)對SPM的促分解作用是必要的，但其下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑仍不完全清楚。

2 SPM在炎癥消退過程中的作用

研究發(fā)現(xiàn)，炎癥消退不是在炎癥終止階段的一個(gè)被動過程，而是一個(gè)由SPM介導(dǎo)的主動生化代謝過程[8]。SPM在炎癥過程中能夠起到阻止組織損傷的作用，已經(jīng)得到多項(xiàng)研究證實(shí)[9-11]。它們可促進(jìn)骨的愈合和再生、傷口愈合和組織再生，卻不能促進(jìn)纖維化和瘢痕形成。SPM可增強(qiáng)中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞對細(xì)菌等病原微生物的吞噬作用[5]。SPM對炎癥刺激因子有著強(qiáng)大的調(diào)節(jié)作用，能加速炎癥刺激因子的清除和阻止促炎狀態(tài)的復(fù)發(fā)，并且參與干細(xì)胞的增殖與分化，因此其創(chuàng)造了一個(gè)組織“預(yù)再生”的微環(huán)境[12]。在人外周血、支氣管肺泡灌洗液、痰、呼吸凝析物、淚液、脾、淋巴結(jié)、大腦及腦脊液等部位都已發(fā)現(xiàn)SPM[13-14]，但在不同部位產(chǎn)生SPM的特異性細(xì)胞尚不明確。SPM的合成可能是“跨細(xì)胞合成”，即一種細(xì)胞產(chǎn)生無活性的前體，遞交給另一種細(xì)胞將其轉(zhuǎn)化為有活性的介質(zhì)[15]。這個(gè)過程可能在炎癥啟動和消退時(shí)細(xì)胞與細(xì)胞間的聯(lián)系中起到重要作用。

2.1 SPM負(fù)向調(diào)節(jié)DC的成熟和功能抗原特異性的免疫應(yīng)答起始于適應(yīng)性免疫細(xì)胞識別抗原。DC作為專業(yè)APC，在適應(yīng)性免疫應(yīng)答中監(jiān)測生理環(huán)境。DC要發(fā)揮其功能，必須經(jīng)歷激活和成熟，通過共刺激分子表達(dá)降低其吞噬能力和增強(qiáng)其抗原處理能力[16]。SPM可負(fù)向調(diào)節(jié)DC的成熟和功能，主要影響DC遷移和產(chǎn)生細(xì)胞因子的能力，而這2項(xiàng)能力又是DC正確提呈抗原和啟動T細(xì)胞應(yīng)答的關(guān)鍵。此外，SPM在炎癥中以DC為靶點(diǎn)促進(jìn)炎癥消退可能代表著一種新的機(jī)制，通過這種機(jī)制細(xì)胞可以在有害刺激被去除后減少炎癥發(fā)展和抗原提呈，同時(shí)也限制淋巴細(xì)胞啟動和促進(jìn)機(jī)體恢復(fù)穩(wěn)態(tài)[1]。

2.2 SPM可調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞型和細(xì)胞因子的產(chǎn)生T細(xì)胞分為CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞，CD4+T細(xì)胞又通常分為4種亞型：Th1、Th2、Th17和Treg。細(xì)胞亞群的活化和分化對于炎癥消退至關(guān)重要。許多疾病狀態(tài)，包括MS和哮喘等都與T細(xì)胞分化不良和功能失調(diào)有關(guān)[17]。研究發(fā)現(xiàn)，消退素D1(resolvin D1，RvD1)、消退素D2(resolvin D2，RvD2)和maresin 1能阻止幼稚T細(xì)胞分化為Th1和Th17亞型，并促進(jìn)Treg的產(chǎn)生[18]，而Treg能夠產(chǎn)生細(xì)胞因子如TGF-β來控制炎癥[19]。在動物模型中也觀察到SPM使T細(xì)胞系分化向Treg偏移。在MS小鼠模型中，RvD1治療能夠增加Treg數(shù)量，并且降低Th1和Th17數(shù)量[20]。然而，SPM中不同家族對T細(xì)胞的影響還需進(jìn)一步研究。

2.3 SPM和PUFA影響B(tài)細(xì)胞功能B細(xì)胞的主要功能是產(chǎn)生抗體，但它還可作為APC產(chǎn)生細(xì)胞因子直接刺激固有免疫應(yīng)答和獲得性免疫應(yīng)答。補(bǔ)充SPM或PUFA能夠促進(jìn)B細(xì)胞產(chǎn)生抗體[21]，改變B細(xì)胞細(xì)胞因子的產(chǎn)生[22]，影響B(tài)細(xì)胞分化和限制細(xì)胞向IgE系自發(fā)轉(zhuǎn)化[21，23]。SPM對B細(xì)胞的強(qiáng)效作用，使其未來有望成為有效的體液免疫佐劑[24]。

2.4 SPM增強(qiáng)巨噬細(xì)胞促炎癥消退作用在炎癥期間，由多種炎性因子組成的微環(huán)境可刺激巨噬細(xì)胞分化為不同表型而發(fā)揮不同作用：當(dāng)炎癥起始階段巨噬細(xì)胞暴露于經(jīng)典激活(M1)刺激時(shí)，其獲得促炎表型M1，激活并產(chǎn)生促炎分子；當(dāng)炎癥消退階段暴露于替代性活化(M2)刺激時(shí)，其獲得抗炎表型M2，M2表型巨噬細(xì)胞可以增強(qiáng)胞葬作用，過表達(dá)甘露糖受體，增加對甘露糖基化配體的清除，過表達(dá)MHC Ⅱ和減少促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生[25]。巨噬細(xì)胞對炎癥過程中產(chǎn)生的凋亡細(xì)胞、微生物和組織碎片的清除過程稱為胞葬作用，這一過程在炎癥消退中至關(guān)重要[26]。SPM通過激活G蛋白偶聯(lián)受體來改變巨噬細(xì)胞的形態(tài)，使其準(zhǔn)備好吞噬微生物、凋亡細(xì)胞和壞死細(xì)胞，從而增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的胞葬作用[2，27]。胞葬作用中凋亡的中性粒細(xì)胞又可直接促進(jìn)SPM的產(chǎn)生，此外，由多種信號物質(zhì)組成的微泡攜帶SPM的前體，其通過跨細(xì)胞生物合成作用也可促進(jìn)巨噬細(xì)胞SPM的產(chǎn)生。在此過程中，SPM既是胞葬作用的調(diào)節(jié)劑，又是胞葬作用的效應(yīng)物；SPM還可減少在炎癥中聚集的巨噬細(xì)胞數(shù)量，使其更多轉(zhuǎn)化為促炎癥分解的M2亞型[28]。SPM可促進(jìn)巨噬細(xì)胞抗炎因子IL-10的產(chǎn)生，減少多種促炎因子的產(chǎn)生[29]。

3 SPM在MS中的作用

3.1 Rv和MSPoisson等[20]研究發(fā)現(xiàn)，RvD1在緩解期和慢性活動期實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎(experimentally allergic encephalomyelitis, EAE)小鼠中含量降低，RvD1口服治療可抑制自身反應(yīng)性T細(xì)胞的產(chǎn)生，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型的極化而阻止免疫應(yīng)答。此后，Wang等[30]也發(fā)現(xiàn)，RvD1在MS患者發(fā)作期腦脊液中含量降低。然而，在一項(xiàng)配對研究中，有學(xué)者將10對復(fù)發(fā)緩解型MS(relapsing-remitting MS，RRMS)患者按年齡和性別匹配，分為高活動性組和低活動性組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RvD1在高活動性MS患者中顯著升高，提示RvD1含量可能與MS疾病活動性相關(guān)。小膠質(zhì)細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病中的重要作用已被多項(xiàng)研究證實(shí)。Xu等[31]在小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，RvD1通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞TNF-α、IL-1β和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的產(chǎn)生和釋放，NF-κB的核移位和MAPK通路，從而抑制LPS誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥。綜上，RvD1在MS中抑制炎癥作用的觀點(diǎn)較統(tǒng)一，但RvD1在MS病理過程中的含量變化存在爭議，在疾病不同時(shí)期，其含量的變化趨勢可能亦不相同，可作為以后的研究方向。

3.2 Lx和MSLx作為SPM中的一個(gè)家族，在炎癥性疾病中可抑制白細(xì)胞募集、中性粒細(xì)胞趨化和中性粒細(xì)胞黏附在內(nèi)皮細(xì)胞上[32]。Lx對白三烯的合成有負(fù)向調(diào)節(jié)作用，有助于炎癥的消退[33]。研究發(fā)現(xiàn)，Lx和白三烯在體內(nèi)含量的平衡影響著炎癥的發(fā)展，因此有學(xué)者提出假說：Lx作為抑炎因子，其水平的降低以及白三烯、前列腺素E2等促炎因子水平的升高參與了MS的發(fā)病，MS持續(xù)進(jìn)展可能是炎癥消退發(fā)生障礙所致[3]。因人血、尿和腦脊液中可以檢測到Lx，故可以通過檢測患者疾病不同時(shí)期體液中Lx水平來進(jìn)一步研究其在MS中的意義。在10對RRMS患者配對研究中，脂氧素A4(lipoxin A4，LxA4)水平在高活動性和低活動性患者急性期腦脊液中無明顯差異，但研究發(fā)現(xiàn)，代表LxA4通路的標(biāo)志物15-羥基二十碳四烯酸水平在高活動性患者腦脊液中升高，因此作者指出，不能排除LxA4在檢測時(shí)間點(diǎn)已經(jīng)被代謝的可能性，從而使LxA4水平被低估[34]。Lx在MS活動期水平變化趨勢是否參與發(fā)病機(jī)制尚不明確，需在疾病進(jìn)展過程中多時(shí)間點(diǎn)檢測來進(jìn)一步研究。

3.3 保護(hù)素、maresin和MS在MS配對研究中發(fā)現(xiàn)，在高活動性和低活動性患者腦脊液中，只有高活動性組能夠檢測出保護(hù)素D1的水平[34]。在神經(jīng)疼痛方面，保護(hù)素D1可通過激活巨噬細(xì)胞的G蛋白偶聯(lián)受體37而促進(jìn)巨噬細(xì)胞的吞噬作用，以及抑制IL-10的產(chǎn)生來緩解炎癥性的神經(jīng)疼痛[35]，由MS造成的患者神經(jīng)痛是否完全來源于此機(jī)制仍不明確。maresin是近年來被發(fā)現(xiàn)的一類新的SPM，主要由巨噬細(xì)胞通過DHA生物合成而來，具有共軛雙鍵，有抗炎和促分解活性[36]。目前保護(hù)素和maresin在MS患者和動物模型中的研究數(shù)據(jù)尚少，其家族中各成員在MS中的作用需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)探究。

4 結(jié)語

SPM作為一類脂質(zhì)，在機(jī)體內(nèi)可通過改變多種免疫細(xì)胞功能而促使炎癥消退，使機(jī)體恢復(fù)正常的生理狀態(tài)。MS作為一種慢性炎癥性疾病，目前尚無有效的治愈方法。近年來發(fā)現(xiàn)，SPM家族中Rv、Lx和保護(hù)素與MS疾病活動性和嚴(yán)重程度等相關(guān)，其是否有望成為MS抗炎或預(yù)防復(fù)發(fā)的治療靶點(diǎn)有待進(jìn)一步研究。SPM在其他炎癥性疾病如牙周炎、消化道炎癥性疾病和肺部炎癥性疾病等中也發(fā)揮促炎癥消退作用，SPM或其前體可能成為治療這類疾病過度炎癥反應(yīng)的新靶點(diǎn)，這為臨床治療這些疾病帶來新的方向。