張鐵軍，劉昌孝*

? 專 論 ?

新形勢下中藥新藥研發(fā)的思路與策略

張鐵軍1, 2, 3，劉昌孝1, 2, 3*

1. 天津藥物研究院，天津 300301 2. 釋藥技術(shù)與藥物代謝國家重點(diǎn)實驗室，天津 300301 3. 天津市中藥質(zhì)量標(biāo)志物重點(diǎn)實驗，天津 300301

中藥新藥研發(fā)中的中藥創(chuàng)新研發(fā)是中藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展和科技進(jìn)步的源泉，是關(guān)乎國計民生、解決臨床重大疾病預(yù)防與治療重大問題的關(guān)鍵途徑。自1985年我國實行新藥審評辦法以來，中藥新藥研發(fā)通過多年的努力，取得了顯著的進(jìn)展。2020年3月30日，國家市場監(jiān)督管理總局公布新的《藥品注冊管理辦法》，同年10月，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《中藥注冊分類及申報資料要求》，對中藥新藥研發(fā)提出了新的要求，也展示了新的發(fā)展機(jī)遇?；谥兴幮滤幍呐R床需求和市場環(huán)境以及新的中藥注冊要求，針對中藥創(chuàng)新研發(fā)及成果轉(zhuǎn)化過程中存在的關(guān)鍵瓶頸問題，提出新形勢下中藥新藥研發(fā)的總體思路、研發(fā)策略和技術(shù)路徑，以期為新形勢下的中藥新藥研發(fā)提供參考。

中藥新藥；總體思路；策略；技術(shù)路徑；質(zhì)量標(biāo)志物

發(fā)掘祖國醫(yī)藥瑰寶、傳承創(chuàng)新中醫(yī)藥精華，以科技創(chuàng)新推進(jìn)中藥研發(fā)和產(chǎn)業(yè)發(fā)展，研制出“有效、優(yōu)質(zhì)”的中藥新藥，是解決和保障臨床疾病治療需求的根本目的。自1985年我國實行新藥審評辦法以來，中藥新藥研發(fā)通過多年的努力，取得了明顯的進(jìn)展，但是，長期以來，由于缺乏總體思路統(tǒng)領(lǐng)，一方面呈現(xiàn)低水平重復(fù)現(xiàn)象；另一方面上游的基礎(chǔ)研究成果成藥性不強(qiáng)，不能很好地向下游轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)化效率低。同時，新藥注冊要求日趨嚴(yán)格，中藥新藥注冊上市的品種甚或出現(xiàn)斷層，已經(jīng)嚴(yán)重影響中藥產(chǎn)業(yè)的科技創(chuàng)新和中藥新藥的臨床應(yīng)用。近年來，國家陸續(xù)出臺中藥科技產(chǎn)業(yè)支持政策，2020年3月30日，國家市場監(jiān)督管理總局公布新的《藥品注冊管理辦法》，10月國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《中藥注冊分類及申報資料要求》，對中藥新藥研發(fā)提出了新的要求。特別是在今年突發(fā)的新冠疫情的抗疫過程中，彰顯了中醫(yī)藥在重大疾病防治中不可或缺的重要作用，也為中藥新藥研發(fā)帶來新的發(fā)展機(jī)遇。

中藥新藥研發(fā)是一項系統(tǒng)工程，涉及上游基礎(chǔ)研究、應(yīng)用基礎(chǔ)研究和下游的應(yīng)用研究，需要整合多學(xué)科的知識進(jìn)行總體設(shè)計。同時，作為臨床疾病預(yù)防和治療的重要手段，中藥新藥研發(fā)需要遵循自身的規(guī)律和特點(diǎn)，體現(xiàn)臨床優(yōu)勢和價值。因此，針對中藥創(chuàng)新研發(fā)及成果轉(zhuǎn)化過程中存在的關(guān)鍵瓶頸問題，開展理論、模式研究和關(guān)鍵技術(shù)攻關(guān)，構(gòu)建中藥創(chuàng)新研發(fā)的理論、科學(xué)模式與共性技術(shù)體系，對于滿足臨床用藥需求、提高我國中藥行業(yè)原始創(chuàng)新能力以及促進(jìn)產(chǎn)業(yè)發(fā)展均具有重大戰(zhàn)略意義。

1 總體思路

中藥新藥研發(fā)應(yīng)以總體思路統(tǒng)領(lǐng)，體現(xiàn)“綱舉目張”。以總體思路統(tǒng)領(lǐng)選題、科研設(shè)計和整個研究工程，抓住以質(zhì)量為主線的全產(chǎn)業(yè)鏈的質(zhì)量追蹤體系假設(shè)，才能把握大局，“一以貫之”，實現(xiàn)最終目的。

1.1 面向國家重大戰(zhàn)略需求

中藥新藥研發(fā)關(guān)乎國民健康、醫(yī)療事業(yè)和產(chǎn)業(yè)發(fā)展，因此，中藥新藥研發(fā)首先要面向國家的重大戰(zhàn)略需求，解決臨床迫切問題，滿足提高國民醫(yī)療健康水平的需要?？芍攸c(diǎn)關(guān)注以下幾個方面。

1.1.1 重大常見疾病 常見重大疾病一直是國家新藥創(chuàng)制支持和鼓勵的重點(diǎn)方向，自“十一五”以來，國家“重大新藥創(chuàng)制”“重點(diǎn)研發(fā)計劃”等重大科技項目中，分別將心血管疾病、惡性腫瘤、代謝類疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、免疫性疾病等重大疾病列為重點(diǎn)支持領(lǐng)域。中藥新藥研發(fā)應(yīng)對這些領(lǐng)域給予更多的關(guān)注。

1.1.2 難治性疾病 難治性疾病對人類健康的威脅亦很大，開發(fā)有效的治療藥物，解決難治性疾病的治療問題，符合國家重大戰(zhàn)略需求，是中藥新藥研發(fā)的重要方向。

1.1.3 重大健康事件 重大健康事件的防控是舉國體制疾病防控的重要內(nèi)容。近年來，感染性疾病頻發(fā)，已成為對人類健康的重大威脅，特別是今年以來，新冠疫情的全球爆發(fā)，形成全球聯(lián)合抗疫新模式，并且，抗疫期間中醫(yī)藥發(fā)揮的重要作用，也為未來中藥新藥的開發(fā)和“雙循環(huán)”格局下的市場路徑提供了新的機(jī)遇。

1.2 堅持以臨床需求為核心的原則[1]

作為祖國醫(yī)學(xué)的重要組成部分，中藥是源于臨床并應(yīng)用于臨床，是中藥新藥研發(fā)的重要特點(diǎn)。實施從源于臨床的中藥作為開發(fā)起點(diǎn)，經(jīng)過藥學(xué)和生物學(xué)研究形成中藥新藥，再經(jīng)臨床試驗，以循證中藥學(xué)研究，獲得更優(yōu)的臨床證據(jù)，然后實現(xiàn)其臨床價值。堅持以臨床需求為核心的原則具需求有以下幾方面的涵義。

1.2.1 滿足臨床需求 中藥新藥研究的目的是滿足臨床用藥需求，基于該目的的新藥研究必須以臨床需求為導(dǎo)向。臨床需求主要反映在以下幾個方面：①疾病的發(fā)病率及流行病學(xué)特點(diǎn)；②針對現(xiàn)行干預(yù)手段和臨床方案存在的問題；③患者的臨床獲益訴求；④體現(xiàn)與同類藥物的比較優(yōu)勢。通過中藥新藥開發(fā)，解決以上問題，為臨床提供有效的治療藥物。

1.2.2 體現(xiàn)臨床價值 應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)原則和方法肯定新藥的核心價值是臨床價值。藥品是人類用于防病治病的主要工具，針對特定的疾病臨床上采取不同的干預(yù)手段和治療藥物。從根本意義上講，所有藥物都是用于治療疾病的，但不同藥物會承擔(dān)不同的角色，發(fā)揮不同的作用，聯(lián)合用藥也多見于臨床方案。如中藥在腫瘤的放化療中的減毒增效、抗哮喘藥物的糖皮質(zhì)激素＋β受體激動劑的協(xié)同增效，以及我國抗擊新冠疫情中的中醫(yī)藥方案等。不論任何新藥，必須滿足和體現(xiàn)在現(xiàn)有療法和藥物中新藥的特有的臨床價值。

1.2.3 針對用藥習(xí)慣和方式 不可否認(rèn)，臨床用藥和臨床方案存在固有認(rèn)識和用藥習(xí)慣，這些用藥原則和方式體現(xiàn)在臨床方案中，如腫瘤“三階梯療法”、放化療與中藥輔助用藥、抗炎與β受體激動劑治療咳喘等。事實上，針對特定的疾病，中藥與化學(xué)藥各具不同特點(diǎn)和優(yōu)勢，是發(fā)揮各自作用的不同角色。在一定程度上，基于臨床經(jīng)驗，已形成固有的臨床認(rèn)知和用藥習(xí)慣。因此，新藥研發(fā)過程中應(yīng)對現(xiàn)有的臨床方案和用藥習(xí)慣給予高度的重視。

1.2.4 凸顯中藥臨床優(yōu)勢 與化學(xué)藥相比，中醫(yī)藥在某些方面存在獨(dú)特的優(yōu)勢，同樣，在另一些方面，也存在弱勢和不足。中藥新藥研發(fā)要始終突出中醫(yī)藥特色，辨證論治、揚(yáng)長避短、凸顯優(yōu)勢是中藥新藥研發(fā)的必須遵循的原則，首先要選擇中醫(yī)臨床優(yōu)勢病種進(jìn)行新藥開發(fā)；第二，突出中醫(yī)藥的臨床作用特點(diǎn)和比較優(yōu)勢；最后，基于中醫(yī)理論對疾病的認(rèn)識和藥物干預(yù)原則（治則）進(jìn)行臨床定位、處方選擇和科研設(shè)計。

1.2.5 注重臨床證據(jù) 中藥新藥基于中醫(yī)理論，源于臨床經(jīng)驗。新藥研發(fā)中臨床證據(jù)至關(guān)重要。特別是復(fù)方中藥，其主要來源于經(jīng)典古方、現(xiàn)代臨床經(jīng)驗方（包括醫(yī)院制劑）和民間驗方。復(fù)方新藥選擇應(yīng)考慮以下因素：①中醫(yī)藥臨床優(yōu)勢病種；②處方來源的人種藥理學(xué)經(jīng)驗及背景、醫(yī)療實踐活動的背景，針對人群體質(zhì)特點(diǎn)，處方沿革與應(yīng)用源流；③醫(yī)家的醫(yī)學(xué)流派、傾向、特長；④處方所用藥味的本草源流，一脈相承、沿革與變遷特點(diǎn)；⑤現(xiàn)代人群體質(zhì)特點(diǎn)及其發(fā)病、傳化及轉(zhuǎn)歸規(guī)律；⑥組方、藥味的藥理作用特點(diǎn)；⑦配伍原理；⑧現(xiàn)代臨床應(yīng)用資料。

1.2.6 以臨床導(dǎo)向的科研設(shè)計

（1）基于臨床功效的表達(dá)方式制備工藝設(shè)計：提取純化及制劑工藝是中藥新藥研發(fā)的重要內(nèi)容，其工藝設(shè)計應(yīng)基于臨床功效的表達(dá)方式，即處方的功效表達(dá)路徑。目前中藥新藥研發(fā)存在許多誤區(qū)，往往更多關(guān)注于藥味的化學(xué)成分而忽視了處方的整體性；只看到藥味的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)而忽視了“性、味”及其物質(zhì)基礎(chǔ)在處方配伍及臨床功效中的作用，因而背離了中醫(yī)理論及方-證對應(yīng)治則的初衷。因此，中藥新藥研發(fā)的工藝設(shè)計應(yīng)基于中醫(yī)理論對疾病的認(rèn)識，以“病-證-方-藥-工-劑”遞進(jìn)關(guān)聯(lián)思維，從處方有效性獲取的角度，進(jìn)行科學(xué)合理地提取純化及制劑工藝設(shè)計、工藝路線篩選和工藝參數(shù)優(yōu)化，最后確定合理的提取純化和制劑工藝。

（2）基于臨床病-證結(jié)合建立藥效學(xué)模型和評價指標(biāo)：“辨證論治”是中醫(yī)理論的精髓和中藥臨床運(yùn)用的特點(diǎn)，“病-證”結(jié)合是中藥新藥研發(fā)的臨床定位方式，而“功能＋主治”是中藥作用的一般表述方式。因此，中藥新藥藥效學(xué)評價方法應(yīng)反映以上3方面的特點(diǎn)?；谥嗅t(yī)對疾病的認(rèn)識，在動物模型的建立上，既要符合疾病的特點(diǎn)，又要反映中醫(yī)證候特點(diǎn)；在評價指標(biāo)上，既要有治療疾病的客觀指標(biāo)，又要有反映藥物功能的客觀指標(biāo)；同時，從中藥配伍理論出發(fā)，盡量挖掘中藥多組分復(fù)雜體系在不同靶點(diǎn)、通路和功效網(wǎng)絡(luò)的協(xié)同作用，以反映組方的作用特點(diǎn)和比較優(yōu)勢，提供新藥研發(fā)的充分實驗依據(jù)。

（3）基于中藥有效性表達(dá)特點(diǎn)的質(zhì)量控制方法的建立[2-5]：中藥質(zhì)量控制方法的合理性主要取決于質(zhì)控指標(biāo)與其安全性、有效性的關(guān)聯(lián)度。中藥有效性的表達(dá)方式非常復(fù)雜，單一指標(biāo)的質(zhì)控方法顯然差強(qiáng)人意。劉昌孝院士[2]針對中藥生物屬性、制造過程及配伍理論等自身醫(yī)藥體系的特點(diǎn)，整合多學(xué)科知識，提出“中藥質(zhì)量標(biāo)志物”的核心質(zhì)量概念，以此統(tǒng)領(lǐng)中藥質(zhì)量研究，進(jìn)一步密切中藥有效性-物質(zhì)基礎(chǔ)-質(zhì)量控制指標(biāo)成分的關(guān)聯(lián)度。中藥質(zhì)量標(biāo)志物的提出，有利于建立中藥全程質(zhì)量控制及質(zhì)量溯源體系。質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂是中藥新藥研發(fā)的重要內(nèi)容，中藥質(zhì)量標(biāo)志物的理論和方法與中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的原則與目標(biāo)一致，以中藥質(zhì)量標(biāo)志物概念統(tǒng)領(lǐng)，有利于科學(xué)有效的控制中藥新藥的安全性和有效性，提高質(zhì)控水平，并有利于建立基于“一致性”的質(zhì)量控制體系。

（4）基于中藥臨床干預(yù)方式和特點(diǎn)的臨床試驗方案設(shè)計：中藥新藥源于臨床，最后還要回歸臨床，臨床始終是中藥新藥研發(fā)的核心環(huán)節(jié)。同時，中藥新藥有別于化學(xué)藥，從其自身特點(diǎn)出發(fā)，并以尋求比較優(yōu)勢為目的，中藥新藥的臨床定位及其實驗方案的設(shè)計就顯得十分重要。循證中醫(yī)藥研究20年的發(fā)展，學(xué)習(xí)和借鑒已有的成功的中藥新藥臨床研究設(shè)計理念和經(jīng)驗，肯定會有利于提高臨床研究的質(zhì)量和效率。因此，臨床方案設(shè)計的入選病例標(biāo)準(zhǔn)、療效判定標(biāo)準(zhǔn)和客觀指標(biāo)應(yīng)盡量反映中醫(yī)藥的治療特點(diǎn)。同時，基于新藥的臨床價值、作用特點(diǎn)以及臨床應(yīng)用方式，實現(xiàn)臨床經(jīng)驗-非臨床藥效學(xué)研究-臨床方案設(shè)計和臨床研究的聯(lián)動，通過“轉(zhuǎn)化”和“逆轉(zhuǎn)化”研究，發(fā)現(xiàn)新藥的臨床特點(diǎn)，聚焦臨床定位。

1.3 以企業(yè)需求和市場為導(dǎo)向

中藥新藥在制藥企業(yè)實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，制藥企業(yè)是新藥選題立項、科研投入的主體，是新藥研發(fā)價值驅(qū)動的原動力。新藥研發(fā)要以企業(yè)需求和市場為導(dǎo)向，企業(yè)的規(guī)模、經(jīng)營理念、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、產(chǎn)品管線、市場品牌、商業(yè)渠道等都是決定新藥選項的重要因素。研發(fā)機(jī)構(gòu)應(yīng)與企業(yè)形成研發(fā)理念的共識，同時，應(yīng)落實上游研發(fā)成果向下游轉(zhuǎn)化的順利銜接，并做好上市后的繼續(xù)提供持續(xù)的技術(shù)支持。此外，新藥研發(fā)一定要考慮藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)因素，從資源、成本等方面，與現(xiàn)有療法、同類藥物進(jìn)行“性價比”的分析，為患者、企業(yè)雙方獲益提供保證。

1.4 基于新藥研發(fā)全過程和藥品全生命周期進(jìn)行科研設(shè)計

中藥新藥研究是一項涉及多學(xué)科的理論知識和集成的共性關(guān)鍵技術(shù)的系統(tǒng)工程，是以藥品生產(chǎn)和臨床應(yīng)用為最終目的的多學(xué)科結(jié)合的應(yīng)用用基礎(chǔ)研究和應(yīng)用研究，任何一個環(huán)節(jié)的缺失和不匹配都會導(dǎo)致整個項目的夭折和產(chǎn)業(yè)化失敗，充分體現(xiàn)“木桶效應(yīng)”的特點(diǎn)。

中藥新藥研發(fā)涉及選題定位-新藥發(fā)現(xiàn)-成藥性研究-臨床前研究-臨床評價-產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)化-上市后臨床價值的深入挖掘以及先進(jìn)制造全過程的多個環(huán)節(jié)。新藥研發(fā)要以整體視角、普遍聯(lián)系的思維進(jìn)行科研設(shè)計，關(guān)注各環(huán)節(jié)的關(guān)聯(lián)關(guān)系和傳遞規(guī)律。臨床前研究涉及選題定位、特點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、成藥性評價、非臨床的有效性和安全性評價以及工藝質(zhì)量等核心環(huán)節(jié)。由于其涉及多學(xué)科理論知識和關(guān)鍵技術(shù)，因此需要建立系統(tǒng)的創(chuàng)新體系，實現(xiàn)知識和技術(shù)的整合、貫通和傳遞。

從藥品全生命周期的角度，中藥新藥的形成涉及中藥基原植物-藥材-飲片-提取物-制劑-藥物傳輸與體內(nèi)過程直至發(fā)揮臨床療效的遞進(jìn)過程。以整體視角認(rèn)識藥物形成過程，可將藥物形成過程分為中藥原料形成過程、藥物制備過程以及藥物體內(nèi)過程，整個過程是一個中藥有效性及其物質(zhì)基礎(chǔ)的傳遞過程；而按新藥研發(fā)的流程認(rèn)識，整個過程又是知識的貫通整合過程。中藥原料形成過程，也是中藥有效物質(zhì)形成過程，應(yīng)基于中藥生物有機(jī)體在個體發(fā)育和系統(tǒng)發(fā)育過程中遺傳和變異的特點(diǎn)和規(guī)律，以系統(tǒng)生物學(xué)進(jìn)行統(tǒng)領(lǐng)和認(rèn)識；中藥的藥物制備過程是復(fù)雜化學(xué)體系的復(fù)雜多樣的變化過程，也是中藥有效性及其物質(zhì)基礎(chǔ)組合、傳遞、變化過程，應(yīng)以化學(xué)系統(tǒng)觀認(rèn)識和統(tǒng)領(lǐng)；藥物體內(nèi)過程是中藥的物質(zhì)基礎(chǔ)傳遞、暴露及有效性的表達(dá)過程，應(yīng)以中醫(yī)理論和系統(tǒng)論的觀點(diǎn)認(rèn)識和統(tǒng)領(lǐng)。

2 研發(fā)策略

按照新的藥品注冊分類，中藥新藥分為中藥創(chuàng)新藥、中藥改良型新藥、古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑、同名同方藥4類，根據(jù)不同類別新藥臨床價值特點(diǎn)、技術(shù)要求以及注冊要求，不同研發(fā)和生產(chǎn)主體應(yīng)針對性制定研發(fā)策略[6-9]。

2.1 中藥創(chuàng)新藥的研發(fā)對策

2.1.1 來源于天然植物、動物、礦物提取物的中藥創(chuàng)新藥 按照新的中藥新藥注冊分類，該類新藥屬于中藥新藥1.2類，與以往注冊分類比較，應(yīng)屬于原新藥注冊分類1類和5類，即通常所指有效成分和有效部位新藥范疇。該類新藥的研發(fā)，需要集中突出“創(chuàng)新性”的特點(diǎn)。

（1）課題來源：無論是源于中藥、民族藥還是民間藥的天然產(chǎn)物，傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗都是重要的線索和依據(jù)；其次，由于天然產(chǎn)物的生物合成具有特定的規(guī)律，植物種群及其親緣關(guān)系、次生代謝產(chǎn)物的地理、生態(tài)依賴性等都是新藥發(fā)現(xiàn)和選題的重要線索；當(dāng)然，醫(yī)學(xué)體系特長、流行病學(xué)和優(yōu)勢病種也是新藥選題是需要關(guān)注的因素。最后，由于該類創(chuàng)新藥沒有中藥配伍的優(yōu)勢，所以必須直面化藥，體現(xiàn)比較優(yōu)勢和臨床價值。該類新藥研發(fā)周期長、投入大、創(chuàng)新程度要求高，企業(yè)應(yīng)根據(jù)自身的發(fā)展要求合理定位。

（2）新藥篩選：靶點(diǎn)與表型結(jié)合的篩選方法應(yīng)該是該類新藥的篩選方法。根據(jù)適應(yīng)癥的需要、純度及不同的研發(fā)階段，可以選擇性的有所側(cè)重。

（3）成藥性評價：成藥性評價是創(chuàng)新藥研發(fā)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，一個好的候選藥物必須滿足成藥性要求才有可能開發(fā)成一個中藥新藥。長期以來，由于對成藥性評價重視不夠，上游的基礎(chǔ)研究不能向下游應(yīng)用開發(fā)有效轉(zhuǎn)化，致使大量新藥研發(fā)階段性成果夭折，因此，需要加強(qiáng)成藥性研究，面向臨床價值與產(chǎn)業(yè)化實施進(jìn)行成藥性評價。

（4）有效性與安全性：有效性方面成藥性評價應(yīng)針對臨床價值和與現(xiàn)有藥物進(jìn)行比較，通常需采取與疾病相關(guān)的整體動物模型，以“金指標(biāo)”推斷出其臨床優(yōu)勢和作用特點(diǎn)。

（5）制備工藝的可實現(xiàn)性：制備工藝應(yīng)針對工業(yè)過程，實現(xiàn)小試-中試-大生產(chǎn)全過程的物質(zhì)傳遞的一致性和工藝參數(shù)放行。同時應(yīng)考慮資源、成本、環(huán)保等因素，保證項目能夠產(chǎn)業(yè)化實施。

（6）藥劑學(xué)實現(xiàn)的可行性：根據(jù)藥物的體內(nèi)過程和擬定的藥物傳輸途徑，進(jìn)行物理藥劑學(xué)和生物藥劑學(xué)研究，解決相關(guān)技術(shù)問題，落實制劑學(xué)的可實現(xiàn)性。

2.1.2 復(fù)方中藥新藥 復(fù)方是中藥臨床應(yīng)用的主要形式，最能體現(xiàn)中藥的配伍理論和協(xié)同作用優(yōu)勢。因此，復(fù)方中藥新藥是中藥創(chuàng)新藥的主要內(nèi)容。復(fù)方新藥的研發(fā)應(yīng)集中體現(xiàn)中醫(yī)理論特點(diǎn)，凸顯中藥配伍優(yōu)勢。

在選題方面，應(yīng)選擇中醫(yī)藥臨床優(yōu)勢病種，針對臨床治療需求、現(xiàn)有療法和現(xiàn)有藥物，提出臨床治療問題，聚焦治療領(lǐng)域和選題方向。

復(fù)方中藥新藥的處方來源一般包括古方、臨床經(jīng)驗方（包括院內(nèi)制劑）、民間方。應(yīng)體現(xiàn)以下優(yōu)勢和要求：①醫(yī)家經(jīng)驗和臨床特長；②臨床證據(jù)；③成藥性的可行性（如藥味多少、處方劑量、原料合規(guī)、工藝實現(xiàn)可行性、產(chǎn)業(yè)化）等。

2.2 改良型新藥

改良型新藥是指改變上市后中藥的給藥途徑、劑型，且具有臨床優(yōu)勢和特點(diǎn)，或增加功能主治的制劑。改良型新藥應(yīng)具有“必要”與“合理”性依據(jù)。

現(xiàn)有很多藥物多存在或多或少的問題，需要從改變劑型、給藥途徑、改變制備工藝和增加新的適應(yīng)癥等方面進(jìn)行改良，以提高療效、降低毒性，提高臨床價值。

2.3 經(jīng)典名方新藥

經(jīng)典名方新藥是中藥新藥注冊分類的3.1類，按照新藥注冊要求，“一致性”是最重要的要求。即經(jīng)典名方新藥與古方用法物質(zhì)基準(zhǔn)的“一致”，實質(zhì)上是經(jīng)典名方制劑與古代經(jīng)典名方湯劑有效性的一致。經(jīng)典名方制劑的開發(fā)應(yīng)把握以下幾個關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

（1）古方關(guān)鍵信息的考證[10-12]：傳統(tǒng)醫(yī)藥經(jīng)驗是經(jīng)典名方新藥研發(fā)的依據(jù)與基石。是建立在經(jīng)典名方的處方藥味、炮制方法、用量、煎煮方法以及服用劑量的基礎(chǔ)之上。古方關(guān)鍵信息的考證尤其要重視古方當(dāng)時歷史年代的藥材基原品種、用藥習(xí)慣、炮制方法以及度量衡的變化，并且反映醫(yī)家從事醫(yī)療活動的地域特征以及疾病人群的體質(zhì)特點(diǎn)。同時，也要用發(fā)展的視角厘清古方沿革應(yīng)用的演變過程。明確新藥研發(fā)的核心依據(jù)。

（2）關(guān)鍵質(zhì)量屬性的提煉：經(jīng)典名方新藥不同于創(chuàng)新型新藥和改良型新藥，其不強(qiáng)調(diào)“優(yōu)效”，而是要求“一致”，即經(jīng)典名方“新藥制劑”與古代經(jīng)典名方“湯劑”安全性、有效性的一致。而“關(guān)鍵質(zhì)量屬性”最能反映安全性與有效性的本質(zhì)內(nèi)涵，又是新藥研發(fā)過程中“一致性”評價最有效的抓手。重視關(guān)鍵質(zhì)量屬性的提煉是保證“一致性”的關(guān)鍵。關(guān)鍵質(zhì)量屬性的提煉應(yīng)基于中醫(yī)理論，從疾病的病因病機(jī)出發(fā)，根據(jù)醫(yī)家的譴藥組方法理，分析組方各藥味的功能作用，在此基礎(chǔ)上，關(guān)聯(lián)與功能作用相關(guān)的藥理作用及其可能的物質(zhì)基礎(chǔ)，逐步聚焦到能反映關(guān)鍵質(zhì)量屬性的化學(xué)物質(zhì)。

（3）基于一致性和制造全過程優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品的生產(chǎn)[13-15]：傳統(tǒng)制法獲得“湯劑”與現(xiàn)代工業(yè)大生產(chǎn)制備的顆粒劑存在天然的鴻溝，需要在工藝路線、工藝參數(shù)以及設(shè)備條件等方面，通過科學(xué)細(xì)致的研究，才能架起之間的橋梁，滿足經(jīng)典名方新藥“一致性”要求。同時，經(jīng)典名方新藥要求生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品，因此需要建立全過程的優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品生產(chǎn)制造和質(zhì)量控制體系。

3 技術(shù)路徑

3.1 基于傳統(tǒng)藥物經(jīng)驗和系統(tǒng)與進(jìn)化植物學(xué)理論的中藥新藥先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)技術(shù)

中藥和天然藥物主要來源于植物的次生代謝產(chǎn)物，按照系統(tǒng)與進(jìn)化植物學(xué)理論，植物藥形成不但與其個體發(fā)育過程密切相關(guān)，其化學(xué)成分的類型還可追溯到與其系統(tǒng)發(fā)育過程，如種系發(fā)生、起源與演化、分布與散播途徑、共祖近度、進(jìn)化速率、地質(zhì)歷程、生態(tài)歷程等。并且存在以下規(guī)律：①單元發(fā)生的類群具有共同的祖先（祖種），大多數(shù)屬是一個自然的類群。②屬內(nèi)各成員之間的差異無不打上地質(zhì)歷程和生態(tài)歷程的烙印。③與祖種親緣關(guān)系近的類群含有該屬的原始化學(xué)成分，分布于屬的起源中心或原始種保存地；與祖種親緣關(guān)系較遠(yuǎn)的類群含有該屬的新生（進(jìn)化）化學(xué)成分，分布于屬的進(jìn)化中心或多樣性中心或分布區(qū)邊緣。④近緣類群隨地理梯度和生態(tài)梯度具有各式各樣的替代現(xiàn)象。

藏醫(yī)藥臨床實踐和藏藥材主產(chǎn)地的青藏高原，具有獨(dú)特的地質(zhì)特點(diǎn)和植物區(qū)系特色。在大陸漂移過程中，歐亞板塊與印度板塊撞擊致使喜馬拉雅山脈隆起和青藏高原抬升，因而青藏高原具有獨(dú)特的地質(zhì)特點(diǎn)和植物區(qū)系特色。藏醫(yī)藥經(jīng)驗基于藏族人群體質(zhì)和病理特點(diǎn)，重點(diǎn)針對流行病學(xué)的地區(qū)和人群的多發(fā)病，基于疾病的認(rèn)識和藥物干預(yù)原則，其譴藥組方又帶有明顯的醫(yī)學(xué)體系色彩。該地區(qū)是南、北古陸和古地中海的交接處，既有東亞植物區(qū)系成分，又有不少古地中海和中亞成分，既有第三紀(jì)以前的孑遺成分，又不斷出現(xiàn)新生類型，同時保留了演化過程的中間類型，新老兼?zhèn)?、各方交匯，垂直分布明顯，有許多替代現(xiàn)象。青藏高原植物區(qū)系特點(diǎn)明顯，在新藥發(fā)現(xiàn)過程中具有重要的價值。

在新藥發(fā)現(xiàn)過程中結(jié)合親緣關(guān)系學(xué)、植物區(qū)系地理學(xué)理論、生源途徑假說以及民族民間藥物學(xué)經(jīng)驗，可進(jìn)一步明確新藥的目標(biāo)植物類群及其地理定位，最后聚焦活性成分和功效的地理定位，避免盲目性，提高新藥發(fā)現(xiàn)效率。

3.2 基于“全息指紋技術(shù)”的中藥新藥提取純化技術(shù)

針對中藥復(fù)雜體系特點(diǎn)，以“病-證-方-藥-物-效”六位一體的遞進(jìn)性關(guān)聯(lián)思維為依據(jù)，建立以全息指紋圖譜技術(shù)為核心、整合中醫(yī)理論與藥效學(xué)評價的中藥提取優(yōu)化方法，多個中藥新藥的研制。

基于中醫(yī)理論和復(fù)方中藥復(fù)雜體系作用原理特點(diǎn)和多成分、多靶點(diǎn)的特性，針對目前中藥復(fù)方提取方法局限性和技術(shù)瓶頸，本課題組提出了源于臨床療效的中藥復(fù)雜體系活性物質(zhì)群的有效獲取策略；構(gòu)建了“病-證-方-藥-物-效”六位一體的遞進(jìn)性關(guān)聯(lián)思維及可溯源的中藥復(fù)雜體系活性物質(zhì)群分析評價方法，以及可追蹤的中藥制備工藝系統(tǒng)；并在國內(nèi)率先開展以活性篩選為導(dǎo)向的工藝路線篩選策略，結(jié)合多指標(biāo)成分和指紋圖譜評價技術(shù)開展了超臨界萃取、大孔樹脂純化、生物轉(zhuǎn)化等現(xiàn)代提取制備技術(shù)在中藥中應(yīng)用研究，并建立了相應(yīng)的關(guān)鍵技術(shù)。

經(jīng)過多年的技術(shù)攻關(guān)，通過應(yīng)用現(xiàn)代分析技術(shù)構(gòu)建復(fù)方體系的全息指紋譜表征譜，采用化學(xué)計量學(xué)方法對工藝過程和關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行辨析，優(yōu)化中藥提取工藝參數(shù)，建立了科學(xué)合理中藥制備工藝體系。

3.3 基于臨床需求和藥物體內(nèi)過程的制劑技術(shù)

中藥制劑是中藥有效成分的載體和進(jìn)入體內(nèi)的基本形式，是中醫(yī)藥理論、中藥功效信息的具體表現(xiàn)形式。中藥化學(xué)物質(zhì)組體內(nèi)暴露及其動力學(xué)行為使其發(fā)揮療效的基礎(chǔ)，本課題組提出基于“物質(zhì)-藥代-功效”為核心的的中藥創(chuàng)新研發(fā)理論與關(guān)鍵技術(shù)，為中藥新藥研發(fā)和中藥大品種的二次開發(fā)提供了新的研究模式。

對于多組分中藥現(xiàn)代制劑及釋藥技術(shù)，目前國際上均無實質(zhì)性突破。中藥現(xiàn)代制劑具有自身的特點(diǎn)，需要解決中藥復(fù)雜化學(xué)體系的提取純化制備、藥物傳輸途徑與體內(nèi)暴露方式、多組分物質(zhì)體內(nèi)代謝、藥物動力學(xué)及生物效應(yīng)規(guī)律的研究和評價等技術(shù)難題。同時，中藥多組分釋藥技術(shù)以及制劑工藝還要滿足工業(yè)化生產(chǎn)的實際需要，以實現(xiàn)制劑的工程化產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)化。此外，在中藥的常規(guī)劑型上也存在一些共性關(guān)鍵技術(shù)問題，如軟膠囊囊殼老化崩解遲緩問題、注射劑穩(wěn)定性問題、揮發(fā)性成分的穩(wěn)定性問題、中藥制劑的吸濕性問題、水難溶性藥物的溶解性問題等。這些共性技術(shù)問題已成為制約中藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展和技術(shù)創(chuàng)新的瓶頸。

鑒于中藥產(chǎn)業(yè)的現(xiàn)實情況，迫切需要以中藥制劑關(guān)鍵技術(shù)及產(chǎn)品創(chuàng)新為核心，建立公共技術(shù)平臺和中藥現(xiàn)代制劑研究與開發(fā)技術(shù)體系，開發(fā)一系列中藥制劑共性關(guān)鍵技術(shù)，并使上游技術(shù)順暢向下游應(yīng)用轉(zhuǎn)化，加快和推進(jìn)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新藥開發(fā)，提高我國中藥行業(yè)的整體科研水平，不斷增強(qiáng)行業(yè)的自主創(chuàng)新能力和國際競爭力，加速推進(jìn)中藥制劑的現(xiàn)代化國際化進(jìn)程。

3.4 基于中藥質(zhì)量標(biāo)志物（Q-Marker）的質(zhì)量評價技術(shù)[16-20]

中藥質(zhì)量標(biāo)志物是中藥質(zhì)量控制新概念，與中藥的有效性高度關(guān)聯(lián)，并且具有整體、多元質(zhì)控的特點(diǎn)，著眼于中藥生產(chǎn)全過程的質(zhì)量傳遞和溯源，且專屬性更強(qiáng)。這些特點(diǎn)反映質(zhì)量控制的發(fā)展方向，符合中藥新藥研發(fā)的技術(shù)要求，應(yīng)成為中藥新藥質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的重要依據(jù)和技術(shù)方法?；谥兴庂|(zhì)量標(biāo)志物的中藥新藥質(zhì)量控制技術(shù)包括：質(zhì)量標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)和確定、多元質(zhì)量控制方法的建立、高覆蓋樣品分析、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立和質(zhì)量控制體系的建立。

3.5 有效性與安全性評價技術(shù)

非臨床有效性與安全性評價是新藥臨床前研究的重點(diǎn)，既是重要有效性評價提供重要的證據(jù)，也為發(fā)現(xiàn)新藥臨床作用特點(diǎn)提供重要的線索。大多源于中藥處方都具有一定的臨床應(yīng)用經(jīng)驗和有效性證據(jù)，這些證據(jù)是新藥非臨床有效性評價的重要依據(jù)，同時，在實驗設(shè)計時應(yīng)緊密結(jié)合中醫(yī)藥理論和處方特點(diǎn)、突顯比較優(yōu)勢。

3.6 產(chǎn)業(yè)化工程化技術(shù)

產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)化研究是中藥新藥研發(fā)的重要環(huán)節(jié)，也是實現(xiàn)科研價值的重要體現(xiàn)，從理論→實驗室→中試放大→產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化是一項系統(tǒng)工程。

中藥新藥產(chǎn)業(yè)化是實現(xiàn)科研成果轉(zhuǎn)化的最終標(biāo)志，在臨床和產(chǎn)業(yè)化的研究階段，當(dāng)劑型基本確定后，為了適應(yīng)大生產(chǎn)的要求，還需要一個工程化的研究，是實驗室小試走向規(guī)?；年P(guān)鍵步驟。

通過新藥品種的工程化轉(zhuǎn)化關(guān)鍵技術(shù)研究，特別是針對參數(shù)傳遞、質(zhì)量一致性以及制造過程的在線監(jiān)測、過程控制等產(chǎn)業(yè)化的核心內(nèi)容進(jìn)行技術(shù)攻關(guān)，形成了小試-中試-大生產(chǎn)的工程化技術(shù)模式，建立了系統(tǒng)、完整的從新藥研發(fā)到產(chǎn)業(yè)化實施的技術(shù)體系。

4 展望——迎接中藥創(chuàng)新發(fā)展的新時代

在我國，由中藥?化學(xué)藥和生物制品等組成藥物結(jié)構(gòu)格局（也稱“三套馬”車格局）,共同構(gòu)筑具有中國特色的藥品供給安全體系。提升中藥是我國藥品的重要組成部分的地位，也是我國藥品概念與范疇與世界上其他國家和地區(qū)相比較而形成的中國特色?2017年7月1日《中華人民共和國中醫(yī)藥法》[21]、2019年12月1日修改后的《中華人民共和國藥品管理法》[22]（以下簡稱《藥品管理法》）以及將于2020年7月1日新修訂《藥品注冊管理辦法》[23]的實施，將對中藥新藥的研發(fā)產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響，需要中藥新藥研發(fā)相關(guān)人員對既往研發(fā)模式及技術(shù)評價方法做出相應(yīng)改變，以適應(yīng)新形勢下的研發(fā)要求?特別修改后的《藥品管理法》中“國家支持以臨床價值為導(dǎo)向、對人的疾病具有明確或者特殊療效的藥物創(chuàng)新”以及貫穿藥品全生命周期管理理念，對準(zhǔn)確把握中藥新藥臨床定位以及風(fēng)險評估帶來了新的挑戰(zhàn)?

2020年6月2日中央召開專家座談會，習(xí)近平主席指出，中西醫(yī)結(jié)合、中西藥并用，是這次疫情防控的一大特點(diǎn)，也是中醫(yī)藥傳承精華、守正創(chuàng)新的生動實踐。要加強(qiáng)古典醫(yī)籍精華的梳理和挖掘，建設(shè)一批科研支撐平臺，改革完善中藥審評審批機(jī)制，促進(jìn)中藥新藥研發(fā)和產(chǎn)業(yè)發(fā)展。要加強(qiáng)中醫(yī)藥服務(wù)體系建設(shè)，提高中醫(yī)院應(yīng)急和救治能力。要強(qiáng)化中醫(yī)藥特色人才建設(shè)，打造一支高水平的國家中醫(yī)疫病防治隊伍。要加強(qiáng)對中醫(yī)藥工作的組織領(lǐng)導(dǎo)，推動中西醫(yī)藥相互補(bǔ)充、協(xié)調(diào)發(fā)展[24]。這次會議為古代經(jīng)典名方的開發(fā)起了喚醒的作用。

經(jīng)過3個月的準(zhǔn)備，于2020年11月6日國家藥品監(jiān)管管理局和國家中醫(yī)藥管理局聯(lián)合召開了古代經(jīng)典名方研發(fā)推進(jìn)作會[25]，會議明確提出提高對古代經(jīng)典名方研創(chuàng)工作的認(rèn)識，強(qiáng)化古代經(jīng)典名方研創(chuàng)總體規(guī)劃和頂層設(shè)計，深化古代經(jīng)典名方專家隊伍和服務(wù)機(jī)構(gòu)建設(shè)，細(xì)化古代經(jīng)典名方。希望以經(jīng)典名方研發(fā)為契機(jī)，突破中藥質(zhì)量瓶頸，推進(jìn)高臨床價值中藥制劑研發(fā)，發(fā)展中藥監(jiān)管科學(xué)，保障古代經(jīng)典名方科學(xué)、有序、高質(zhì)量發(fā)展。在新的歷史時期和形勢下，加快推進(jìn)古代經(jīng)典名方工作，是深入貫徹落實習(xí)近平總書記“傳承精華、守正創(chuàng)新”要求，落實《中華人民共和國中醫(yī)藥法》相關(guān)規(guī)定的具體舉措，對于發(fā)掘中醫(yī)藥寶藏的臨床價值、科學(xué)價值、經(jīng)濟(jì)價值，維護(hù)人民群眾生命安全和身體健康具有重要意義。

隨著藥品監(jiān)管科學(xué)發(fā)展，我國在中藥注冊監(jiān)管、質(zhì)量管理、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂、安全性評價、療效評價、循證中醫(yī)藥研究和上市后不良反應(yīng)監(jiān)測等方面的進(jìn)步和經(jīng)驗的積累。特別是中國加入世界衛(wèi)生組織（WHO）草藥產(chǎn)品注冊監(jiān)管聯(lián)盟（International Regulatory Cooperation for Herbal Medicines，IRCH），使中藥走向世界，出現(xiàn)如下轉(zhuǎn)變：（1）推進(jìn)以中藥標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)的國際區(qū)域或國際草藥標(biāo)準(zhǔn)的建立，為落實“一帶一路”倡議，為“一帶一路”沿線國家完善草藥標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)管體系，以標(biāo)準(zhǔn)為帶動，推進(jìn)中醫(yī)藥的國際化發(fā)展；（2）積極組織專家組和國內(nèi)科研機(jī)構(gòu)，參與WHO織草藥藥典的編寫；（3）以中國中醫(yī)藥循證醫(yī)學(xué)發(fā)展20年的經(jīng)驗及其中心的實力為基點(diǎn)，積極參與國際草藥循證研究工作；（4）落實“粵港澳大灣區(qū)發(fā)展規(guī)劃綱要”，加快在粵港澳大灣區(qū)建立草藥健康產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中心，與澳門的WHO傳統(tǒng)醫(yī)藥合作中心合作，推進(jìn)國際草藥產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的研究、制訂與推廣；（5）組織專家隊伍，積極參與到IRCH傳統(tǒng)藥物和草藥及相關(guān)產(chǎn)品的數(shù)據(jù)收集工作，識別和界定相關(guān)產(chǎn)品的法律類別及相應(yīng)的術(shù)語規(guī)范[26]。這些均有利于中藥參與國際合作和市場發(fā)展。

從這些信息，可以看到國家發(fā)展中藥的政策和舉措，將會為中醫(yī)藥研發(fā)、產(chǎn)業(yè)發(fā)展和臨床應(yīng)用的設(shè)計發(fā)展思路和策略提供政策和策略依據(jù)。

5 結(jié)語

中藥新藥研發(fā)是舉國體制下的中藥創(chuàng)新研究的重要內(nèi)容，需要政-產(chǎn)-學(xué)-研-用的緊密合作與聯(lián)動，建立共享創(chuàng)新研發(fā)合作平臺，解決常見重大疾病的防控問題，為臨床提供有效藥物，促進(jìn)中藥產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展。

同時，中藥新藥研發(fā)是一項系統(tǒng)工程，需要多學(xué)科的知識整合和多學(xué)科的合作，涉及新藥發(fā)現(xiàn)-成藥性評價-臨床前研究-臨床研究直至產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)的多個環(huán)節(jié)，涵蓋中藥生產(chǎn)的全產(chǎn)業(yè)鏈。需要整體設(shè)計、序貫研究，才能達(dá)到成功研發(fā)新藥并產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。

中藥新藥研發(fā)要突出中醫(yī)藥的自身特點(diǎn)，體現(xiàn)比較優(yōu)勢和臨床核心價值。面對新形勢的機(jī)遇與挑戰(zhàn)，中藥新藥研發(fā)還要加強(qiáng)技術(shù)創(chuàng)新，突破關(guān)鍵技術(shù)瓶頸，建立適合中藥特點(diǎn)的關(guān)鍵技術(shù)群系。同時，加強(qiáng)成藥性評價和新藥成果的轉(zhuǎn)化研究，不斷提高中藥新藥的轉(zhuǎn)化效率。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] 張鐵軍. 基于以臨床為核心的中藥新藥研發(fā)思路與創(chuàng)新策略 [J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2016, 47(9): 1136-1142.

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Ideas and strategies of new traditional Chinese medicine research and development under new situation

ZHANG Tie-jun1,2,3, LIU Chang-xiao1,2,3

1.Tianjin Institute of Pharmaceutical Research, Tianjin 300301, China 2.State Key Laboratory of Drug Delivery and Pharmacokinetics, Tianjin 300301, China 3.Tianjin Key Laboratory of Quality Marker of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 300301, China

The research and development (R&D) of innovation of new traditional Chinese medicine (TCM) are the source of Chinese medicines industry development and scientific and technological progress, which are also the key approaches to the national economy and people's livelihood and the prevention and treatment of major clinical diseases in clinic. Since the new drug evaluation method was implemented in 1985, the remarkable progress of research and development of new traditional Chinese medicine has been made through many years of efforts. On March 30, 2020, the State Administration for Market Regulation published the new, and the Nation Medical Product Administration issuedin October, 2020, which put forward new requirements for the R&D of new TCM and also demonstrated new development opportunities. Based on the clinical demand, market environment and new registration requirements of new TCM, aiming at the key bottleneck problems in the process of innovative R&D and achievement transformation of TCM, the overall idea, R&D strategy and technical path of new TCM under the new situation were put forward in order to provide reference for the R&D of new TCM.

new traditional Chinese medicine; overall idea; strategy; technical path; quality-markers

R28

A

0253 - 2670(2021)01 - 0001 - 08

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.01.001

2020-11-20

國家重大新藥創(chuàng)制專項（2018ZX09721004-006）；國家重點(diǎn)研發(fā)計劃資助項目（2019YFC1711201）

張鐵軍（1962—），男，研究員，主要從事中藥新藥、中藥質(zhì)量和中藥大品種二次開發(fā)研究。E-mail: zhangtj@tjipr.com

劉昌孝，男，中國工程院院士。E-mail: liucx@tjipr.com

[責(zé)任編輯 王文倩]