張?zhí)烊A，陳 波，遲德財，吉中杰

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院血管外科，黑龍江 哈爾濱 150086)

1 病歷摘要

本次研究經(jīng)過本院醫(yī)學倫理委員會同意。

病例1：患者男55歲。左無名指、小指紫紺，疼痛4 d。于2019年5月20日入我院風濕免疫科，追問病史，有高血壓病史18年，個人吸煙史20余年。入院查體：左手無名指、小指冰冷，紫紺(圖1A)，壓痛(+)，雙上肢橈動脈搏動良好、無差異。三維超聲檢查未見雙側(cè)鎖骨下動脈及上肢動脈狹窄。診斷為左手指重度缺血、動脈炎、高血壓??；當時入院時認為原因系動脈炎引起。經(jīng)抗血小板、激素等藥物及降壓藥治療3 d后，手指癥狀未見改善，遂請血管外科會診，考慮是動脈硬化閉塞癥微血管病變引起，建議改行擴血管、抗血小板治療，患者及家屬要求轉(zhuǎn)科，轉(zhuǎn)科3 d后，患者手指溫度改善，疼痛有所緩解，并要求出院。出院后口服己酮可可堿緩釋片(石藥集團歐意藥業(yè)有限公司)及降壓藥，病情穩(wěn)定，出院后隨訪20 d，手指溫度和顏色恢復正常，疼痛消失(圖1B)。

圖1 病例1患者治療前后對比

病例2：患者男，51歲。 因“進行性左足趾疼痛20 d、加重4 d伴潰瘍”入院?；颊?0 d突然出現(xiàn)左足趾冰冷、疼痛，未給予治療，之后癥狀逐漸加重，出現(xiàn)顏色改變，且出現(xiàn)左足第2足趾局部潰瘍癥狀，遂來醫(yī)院就診。查體：左足第1、2趾末梢發(fā)黑，第2足趾部分皮膚壞死，壞死部分與周圍界限清晰，無膿性液體滲出(圖2A)，壓痛明顯，活動輕度障礙，左足背動脈搏動尚可，余各趾活動感覺可； 淺表淋巴結不大，胸骨無壓痛，肝脾不大。 入院當天血常規(guī)白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)未見異常。雙下肢血管彩超無異常，雙下肢踝肱指數(shù)(ABI)>1(圖3)。入院后完善相關檢查，診斷明確后，予以擴血管，抗血小板治療5 d，患者因家事要求出院，出院時疼痛有所改善，出院后囑患者戒煙酒，口服己酮可可堿緩釋片(石藥集團歐意藥業(yè)有限公司)，出院后20 d，左足第2趾疼痛消失，黑色消退，潰瘍愈合，非手術治療有效，不予以手術截趾(圖2B)。

圖3 病例2患者踝肱指數(shù)

2 討論

據(jù)估計，在美國有超過200萬的患者接受截肢手術。非創(chuàng)傷性截肢的主要原因是外周動脈疾病(PAD)和糖尿病[1-2]。診斷PAD的標準測量是ABI，盡管ABI準確，但它不能很好地預測下肢預后。而微血管疾病(microvascular disease，MVD)作為一種全身現(xiàn)象，當伴發(fā)PAD的時候，患者截肢風險增高，這種增高是一種協(xié)同效應，而不是簡單的相加效應；且MVD與下肢預后無關，與糖尿病或PAD狀態(tài)無關[3-4]。盡管MVD可能是一個系統(tǒng)的過程，其發(fā)生機制尚不清楚，需要進一步研究[5]，但是近期的研究發(fā)現(xiàn)在一定程度上，冠狀動脈、大腦動脈或外周動脈床動脈粥樣硬化疾病的最初臨床表現(xiàn)與遺傳有關，與MVD的形成過程類似，MVD的出現(xiàn)可以獨立預測下肢的預后[6]。

針對本文中的2例MVD，如果采用介入下動脈注射尿激酶等溶栓劑，僅能通過橈動脈和小腿的脛前動脈、脛后動脈進行，介入手術費用高、且效果欠佳，穿刺點血腫、臟器出血等并發(fā)癥較多，對于經(jīng)濟條件差、恐懼手術的患者，找到良藥是刻不容緩的。

MVD的藥物治療類似于微血管缺血性心臟病，僅限于改變生活方式或現(xiàn)有的動脈粥樣硬化危險因素(即抗血小板藥物、降脂或降糖療法)和運動。雖然西洛他唑抗血小板藥物具有血管舒張?zhí)匦?，已被證明可改善步行距離，減少再狹窄，并在外科手術或腔內(nèi)血管重建術后1年截肢率明顯改善；但是西洛他唑在國人服藥后的副作用相對較大(特別是頭痛)。己酮可可堿也稱己酮可可豆堿，是甲基黃嘌呤的衍生物，也是一種非選擇性磷酸二酯酶抑制劑，能阻斷環(huán)磷酸腺苷轉(zhuǎn)變?yōu)閱瘟姿嵯佘?，它具有類似可可堿、 咖啡因和茶堿的特性，可改善血液流變學和擴展血管，具有擴張血管、增加患者機體血流量、降低血液黏滯度、改善血液循環(huán)等作用，也正因為如此，2015年《美國血管外科學會無癥狀性和間歇性跛行下肢動脈硬化閉塞癥診治指南》,2016年中華醫(yī)學會的《下肢動脈硬化閉塞癥診治指南》都明確指出己酮可可堿可以用于下肢動脈硬化閉塞癥的患者。不僅如此，有研究[7]證實，51例糖尿病患者在48個月內(nèi)口服己酮可可堿(1 200 mg/d)后，紅細胞變形能力明顯改善，血漿纖維蛋白原水平明顯降低；這些改善在48個月內(nèi)保持不變，長期使用己酮可可堿后，微血管(即視網(wǎng)膜病變和腎病)和大血管(即缺血性心臟病和周圍動脈閉塞性疾病)的并發(fā)癥均得到改善，且無不良反應發(fā)生。這些數(shù)據(jù)表明己酮可可堿可能在治療糖尿病血液流變學改變和腎臟疾病以及預防伴隨的退行性血管并發(fā)癥方面有重要作用。這與本文的2例病例的治療結果是一致的。同時筆者再次強調(diào)，無論MVD的存在或不存在，下肢動脈血運重建都是必要的；事實上，在下肢主干動脈(如股淺動脈、腘動脈等)灌注顯著減少的情況下，進行血管重建是避免截肢的關鍵部分。

綜上所述，己酮可可堿用于微血管疾病的治療療效是肯定的，是一種安全有效的方法，但尚需要大樣本遠期隨訪結果進一步驗證。