李治璽，周穎玲，楊小紅，彭冠凱，孟巍，何明光

(1.中山大學(xué)中山眼科中心眼底外科，眼科學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣州 510060；2.廣東省人民醫(yī)院心內(nèi)科，廣州 510000；3.廣東省人民醫(yī)院眼科，廣州 510000；4.廣州慧視眼科有限公司，廣州 510000；5.中山大學(xué)中山眼科中心防盲辦，眼科學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣州 510060)

冠心病是全球致死率最高的疾病[1]，且大多數(shù)心臟疾病都屬于冠心病[2]。因此，對(duì)于如何盡早預(yù)測(cè)和判斷冠心病的高危人群極為重要。準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)模型對(duì)于降低冠心病高危人群的患病風(fēng)險(xiǎn)具有重大價(jià)值，但在臨床中仍缺乏較為全面和精準(zhǔn)的模型。之前有學(xué)者[3-8]分析冠心病患者的臨床數(shù)據(jù)，得出池化隊(duì)列方程、弗雷明漢和系統(tǒng)性冠狀動(dòng)脈風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方程等心血管疾病患病風(fēng)險(xiǎn)的計(jì)算公式。這些模型雖然取得了重大突破，但準(zhǔn)確性仍待提高，并且模型包含很多有創(chuàng)的抽血檢查，如血糖和血脂等，使這些模型難以大規(guī)模推廣。

視網(wǎng)膜的圖像可以通過(guò)極為簡(jiǎn)單、快捷、無(wú)創(chuàng)的方法取得。近期有研究[9-12]表明：視網(wǎng)膜情況可能反映心臟的狀態(tài)，其主要體現(xiàn)在血管的粗細(xì)程度、血管彎曲度及微血管改變。然而，目前的研究多局限在相關(guān)性研究，缺乏利用眼部特征的冠心病診斷模型構(gòu)建研究。人工智能技術(shù)可智能識(shí)別醫(yī)學(xué)影像信息，近年來(lái)智能圖片識(shí)別已取得突破性成果，將該技術(shù)應(yīng)用于醫(yī)學(xué)疾病的判定也是研究熱點(diǎn)之一[13-14]。

因此，本研究利用人工智能技術(shù)構(gòu)建了一個(gè)基于眼底彩照的冠心病的智能診斷系統(tǒng)，檢測(cè)模型性能，以探究眼底彩照和人工智能在診斷或預(yù)測(cè)冠心病中的應(yīng)用價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)收集

本研究遵循赫爾辛基宣言，并獲得中山眼科中心倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。由于本研究回顧性分析的完全匿名化的眼底彩照，故醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)免知情同意簽署。收集2013—2014年來(lái)自廣東省人民醫(yī)院和中山眼科中心530名患者共2 117張眼底彩照，其中冠心病217例共909張眼底彩照，包括107例心絞痛患者和110例心肌梗死患者。

擴(kuò)瞳后收集每名受試者雙眼共4張眼底彩照像(Cannon CR-2相機(jī))，每只眼分別收集1張以視盤為中心和1張以黃斑為中心的眼底彩照。眼底彩照的排除標(biāo)準(zhǔn)：1)屈光介質(zhì)混濁，眼底彩照超過(guò)50%的區(qū)域不能清晰成像；2)有眼部外傷病史；3)有其他眼部疾病，如糖尿病視網(wǎng)膜病變、老年黃斑變性、近視視網(wǎng)膜病變、或青光眼等情況；4)因身體或精神原因不能配合檢查。

1.2 圖像處理與模型構(gòu)建

根據(jù)臨床診斷將眼底彩照劃分為有、無(wú)冠心病，每1張經(jīng)過(guò)標(biāo)注的眼底彩照先預(yù)處理，將像素值初始化為0～1，大小調(diào)整為299×299，隨后圖像在水平方向平移0～3°或隨機(jī)旋轉(zhuǎn)90°、180°或270°進(jìn)行數(shù)據(jù)擴(kuò)增。將數(shù)據(jù)按照9:1劃分為訓(xùn)練集和驗(yàn)證集，采用Inception-V3的模型進(jìn)行訓(xùn)練。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用STATA 14.0軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料采用S-W檢驗(yàn)檢測(cè)其是否呈正態(tài)分布，如符合正態(tài)性，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，兩組間均數(shù)差異采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；如不符合正態(tài)性，則使用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。以準(zhǔn)確率、一致性、敏感性、特異性和受試工作特性曲線下面積(area under the curve，AUC)評(píng)價(jià)模型的性能。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

受試者年齡(64.9±9.2)歲；男420例，女120例；糖尿病患者87例，無(wú)糖尿病者443例。按9:1劃分訓(xùn)練集和驗(yàn)證集，1 903張眼底彩照用于模型構(gòu)建即訓(xùn)練集，214張用于模型測(cè)試，測(cè)試集和驗(yàn)證集的臨床特征見(jiàn)表1。在兩個(gè)數(shù)據(jù)集中，有無(wú)冠心病受試者的年齡和性別差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

在測(cè)試集中，該模型的準(zhǔn)確性為98.1%，一致率為98.6%，敏感性為100.0%，特異性為96.7%，AUC為0.988(95%CI：0.974～1.000，圖1)。

表1 訓(xùn)練集和驗(yàn)證集受試者的臨床特征Table 1 Clinical characteristics of participants in training and validation dataset

圖1 人工智能模型判定冠心病的ROC曲線Figure 1 ROC curve of artificial intelligence in diagnosis of coronary heart disease

3 討論

冠心病的常規(guī)檢查手段包括心電圖、血清生物標(biāo)志物、冠狀動(dòng)脈計(jì)算機(jī)化X線體層照相術(shù)(computed tomography，CT)血管成像、冠狀動(dòng)脈造影等。冠狀動(dòng)脈CT常被用來(lái)做冠心病的無(wú)創(chuàng)性篩查，但在醫(yī)療資源不足的地區(qū)或社區(qū)篩查常因缺乏昂貴的CT檢查設(shè)備而無(wú)法進(jìn)行。冠狀動(dòng)脈造影是診斷冠心病的金標(biāo)準(zhǔn)，但卻有創(chuàng)，且需要專業(yè)的心內(nèi)科醫(yī)生進(jìn)行操作，更重要的是0.2%～0.9%的患者會(huì)出現(xiàn)造影并發(fā)癥，如心律失常、假性動(dòng)脈瘤、動(dòng)脈瘺、心肌梗死和造影劑過(guò)敏等，因而難以推廣到大范圍的篩查和可疑病例的篩選中。本研究為診斷和預(yù)測(cè)冠心病提供了一種新思路，即采用簡(jiǎn)單、便捷、無(wú)創(chuàng)、費(fèi)用低廉的眼底彩照作為切入點(diǎn)，與前沿的人工智能技術(shù)相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)冠心病的診斷或預(yù)測(cè)。

本研究報(bào)道的冠心病智能預(yù)測(cè)模型采用深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)框架，并取得了良好的表型。近年來(lái)，也有少量使用眼底彩照判定或預(yù)測(cè)心腦血管疾病相關(guān)指標(biāo)的智能模型，但與本研究觀察的冠心病仍存在差異[15-16]。谷歌使用284 355例患者的眼底彩照數(shù)據(jù)構(gòu)建智能評(píng)估心腦血管危險(xiǎn)因素及心腦血管重大事件模型，其中重大心臟事件判定模型的AUC僅為0.70[15]。由于在該數(shù)據(jù)集中大多數(shù)為健康人群，有重大心臟事件的患者僅有631例，這也是造成該模型準(zhǔn)確率較低的原因之一。此外，Son等[16]使用20 130例患者的眼底彩照智能評(píng)估冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)分，AUC達(dá)到82.3%～83.2%。雖然本模型已獲得較高的準(zhǔn)確率，但需要未來(lái)用大樣本量的數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證該模型，排除過(guò)擬合的可能。

臨床上，眼底彩照常規(guī)用于眼底疾病診治，而并非檢測(cè)心血管疾病。視網(wǎng)膜眼底圖像反應(yīng)了視網(wǎng)膜血管的概況，而視網(wǎng)膜的血管可能反應(yīng)心血管的負(fù)荷狀態(tài)，當(dāng)心臟負(fù)荷較高時(shí)，會(huì)產(chǎn)生高血壓類似的血管改變，如視網(wǎng)膜血管僵硬增加和小靜脈改變，這些細(xì)微改變?cè)谘鄣讏D像中肉眼常常是難以識(shí)別的。但深度學(xué)習(xí)算法可在像素級(jí)別上發(fā)現(xiàn)并捕捉這些微小改變從而用于心血管疾病的診斷與預(yù)測(cè)。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)眼底彩照和人工智能技術(shù)結(jié)合構(gòu)建的智能系統(tǒng)用于冠心病的輔助診斷完全可行，特別是在我國(guó)心血管疾病患者群體龐大，醫(yī)療資源分布不均和基層?？漆t(yī)生的匱乏的環(huán)境下，利用眼底彩照和人工智能技術(shù)診斷或預(yù)測(cè)冠心病具有廣闊的應(yīng)用前景。