時(shí)晶，倪敬年，司蕓芳，魏明清，張學(xué)凱，李婷，田浩林，黃強(qiáng)，梁俊杰，王永炎，田金洲

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100700；2.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700）

阿爾茨海默病（AD）是一個(gè)連續(xù)疾病譜概念，生物學(xué)改變、臨床癥狀呈現(xiàn)漸進(jìn)發(fā)展過程，可以區(qū)分為臨床前期、輕度認(rèn)知損害期及癡呆期，而癡呆又進(jìn)一步分為始動期（早期）、進(jìn)展期（中期）和惡化期（晚期）[1]。隨著人口老齡化，癡呆患病人數(shù)不斷增加，而治療手段卻非常有限。AD的Aβ級聯(lián)假說催生多項(xiàng)針對Aβ的藥物開發(fā)，如γ-水解酶抑制劑Semagacestat和免疫治療藥物Bapineuzumab[2-3]。研究結(jié)果證實(shí)此類藥物可以改變與AD相關(guān)的生物標(biāo)志物，卻不能改善臨床癥狀，AD仍然是一個(gè)無法治愈的疾病。中醫(yī)藥治療使用非常廣泛，也有很多改善癥狀的臨床報(bào)道，但缺乏系統(tǒng)的研究。在中醫(yī)古籍中，AD常被歸為健忘或癡呆，不同階段表現(xiàn)為不同證候表型。臨床調(diào)查顯示癡呆常見的證候包括脾腎虧虛、痰濁蒙竅、瘀血阻絡(luò)、陰虛內(nèi)熱等，在AD疾病發(fā)展過程中表現(xiàn)為啟動于腎虛，進(jìn)展于痰、瘀、火，終末期則表現(xiàn)為毒盛虛極的證候演變規(guī)律[4]。因此，補(bǔ)腎法成為中醫(yī)治療AD的主要方法，文章對補(bǔ)腎法中藥治療AD的臨床試驗(yàn)進(jìn)行了系統(tǒng)評價(jià)，總結(jié)規(guī)律，以期促進(jìn)AD中藥療法的合理使用。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：采用了隨機(jī)對照設(shè)計(jì)方案，研究對象為AD所致癡呆，試驗(yàn)組的干預(yù)措施為補(bǔ)腎類中藥制劑，或者聯(lián)合常規(guī)西藥；對照組的干預(yù)措施為中成藥或常規(guī)西藥。結(jié)局指標(biāo)涉及有效率、認(rèn)知功能、日常生活能力或精神行為癥狀。閱讀標(biāo)題和摘要進(jìn)行初步的文獻(xiàn)篩選，并閱讀全文進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，排除以下情況：重復(fù)文獻(xiàn)、綜述類文獻(xiàn)、病例系列、實(shí)驗(yàn)研究、以評價(jià)西藥或少數(shù)民族醫(yī)藥為目的的研究、藥效學(xué)研究、影像學(xué)研究及其他研究，或干預(yù)措施不涉及補(bǔ)腎法、研究對象為非AD、治療療程少于12周。

1.2 文獻(xiàn)檢索方法 在CNKI數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)進(jìn)行的檢索，標(biāo)題檢索詞“癡呆+阿爾茨”和“丸+膠囊+片+湯”，摘要中包含“隨機(jī)”，截止時(shí)間為2019年5月22日。檢索過程中不限制文章發(fā)表的時(shí)間。根據(jù)檢索返回的系統(tǒng)評價(jià)引用文獻(xiàn)補(bǔ)充部分研究。同時(shí)檢索了 PubMed，使用“Alzheimer’s”[TI]，“herb*”[TIAB]或“Chinese medicine”[TIAB]進(jìn)行篇名及摘要檢索，并限制研究類型為“Clinical trial”。

1.3 數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價(jià) 數(shù)據(jù)由兩位作者完成，提取并用Excel進(jìn)行記錄，提取信息包括作者、發(fā)表年份、基線簡易精神狀態(tài)檢查（MMSE）得分、干預(yù)措施和對照措施、樣本例數(shù)、治療療程、結(jié)局指標(biāo)及不良反應(yīng)。依據(jù)RevMan 5.3說明進(jìn)行文獻(xiàn)偏倚評估。療效指標(biāo)包括MMSE、阿爾茨海默病評定量表-認(rèn)知部分（ADAS-cog）、日常生活能力（ADL）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)RevMan 5.3進(jìn)行Meta分析，采用逆方差法。以均數(shù)差（MD）為效應(yīng)指標(biāo)，并估計(jì)了效應(yīng)指標(biāo)的平均差異及95%置信區(qū)間。異質(zhì)性評價(jià)使用卡方和I2統(tǒng)計(jì)量，將檢驗(yàn)水準(zhǔn)定為P＜0.10。若I2≤50%，認(rèn)為異質(zhì)性可以接受，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，若P＜0.10，I2＞50%，則分析異質(zhì)性來源，并采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，對于不適合進(jìn)行合并分析的情況，給出研究數(shù)據(jù)的結(jié)果描述。

摘 要：結(jié)合當(dāng)前高校圖書館的服務(wù)情況，在分析“互聯(lián)網(wǎng)+”的基本特性的基礎(chǔ)上，從多方面論述并探討了“互聯(lián)網(wǎng)+”環(huán)境下高校圖書館存在的問題，據(jù)此提出了有針對性的多方面對策，希望能對今后“互聯(lián)網(wǎng)+”下的高校圖書館發(fā)展所有幫助。

(二)固定資產(chǎn)采購是資產(chǎn)管理的重要內(nèi)容之一。固定資產(chǎn)的金額數(shù)量比較高，對于事業(yè)單位而言，固定資產(chǎn)管理的質(zhì)量決定了其資產(chǎn)管理的總質(zhì)量。但是在購買固定資產(chǎn)之后，很多固定資產(chǎn)的安裝以及后期的領(lǐng)用和入庫驗(yàn)收等流程都出現(xiàn)了處理不規(guī)范的現(xiàn)象。最后，很多固定資產(chǎn)在盤點(diǎn)的時(shí)候，都出現(xiàn)了數(shù)量差錯(cuò)、資產(chǎn)去向不明和內(nèi)部控制力度不夠的情況。固定資產(chǎn)的會計(jì)科目有固定的明細(xì)賬目，但是很多固定資產(chǎn)在購入或者是在接受捐贈時(shí)，都沒有記清楚其明細(xì)賬目。固定資產(chǎn)折舊問題也是經(jīng)常被忽略，固定資產(chǎn)的賬面金額無法準(zhǔn)確反映財(cái)務(wù)和運(yùn)營的真實(shí)情況，這是當(dāng)前資產(chǎn)管理中較為常見的情況。

2 結(jié)果

補(bǔ)腎化痰法聯(lián)合多奈哌齊對AD患者M(jìn)MSE、ADL具有增效作用，見表3。補(bǔ)腎化痰組178例，對照組179例，治療12周～6月。沒有安慰劑對照研究，多數(shù)為補(bǔ)腎化痰法聯(lián)合多奈哌齊與單純多奈哌齊治療的比較。1篇文獻(xiàn)以腦復(fù)康為對照，1篇文獻(xiàn)以多奈哌齊為對照，均顯示優(yōu)于對照組的結(jié)果，因無同類研究未進(jìn)行Meta分析。

補(bǔ)腎健脾法可以改善AD的MMSE和ADL（表3）。有3篇文獻(xiàn)使用ADAS-cog作為療效指標(biāo)，因存在較大的異質(zhì)性（I2=95%）且經(jīng)敏感性分析不能改善，未進(jìn)行Meta分析。

從圖4可以看出，當(dāng)添加3 g單質(zhì)Fe粉和Fe釘時(shí)熒光區(qū)未發(fā)生明顯改變，F(xiàn)420強(qiáng)度稍微減弱，類蛋白和NADH強(qiáng)度基本沒變化，說明一定濃度的Fe粉和Fe釘對厭氧產(chǎn)甲烷沒有促進(jìn)作用。添加400 mg/L的Fe2+后，F(xiàn)420熒光區(qū)強(qiáng)度明顯加強(qiáng)，同時(shí)類蛋白強(qiáng)度和NADH強(qiáng)度明顯增強(qiáng)。

2.5 補(bǔ)腎類中藥治療AD的安全性 15篇文獻(xiàn)報(bào)告了安全性數(shù)據(jù)，9篇文獻(xiàn)報(bào)告了不良反應(yīng)，包括感冒、腦梗死、腹瀉、肝功能異常、關(guān)節(jié)痛、頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、失眠、便秘、嗜睡、藥疹、無力、尿頻、椎體外系反應(yīng)。無嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)道。15篇文獻(xiàn)共計(jì)患者1 232例，其中治療組621例，對照組611例，最常見不良反應(yīng)為惡心，治療組出現(xiàn)7例，占1.13%，對照組出現(xiàn)13例，占2.13%。

補(bǔ)腎活血法聯(lián)合多奈哌齊對AD患者M(jìn)MSE、ADAS-cog、ADL具有增效作用，見表3。補(bǔ)腎活血組289例，對照組289例，治療12周～6月。2篇補(bǔ)腎活血法與腦復(fù)康比較，異質(zhì)性大未進(jìn)行Meta分析；3篇以多奈哌齊為對照，敏感性分析去除1項(xiàng)研究。補(bǔ)腎活血法聯(lián)合多奈哌齊與多奈哌齊比較的研究具有理想的研究同質(zhì)性。2篇以ADL為結(jié)局的補(bǔ)腎活血法與多奈哌齊頭對頭比較研究，異質(zhì)性大未進(jìn)行Meta分析。3篇研究補(bǔ)腎活血法聯(lián)合多奈哌齊治療對AD神經(jīng)精神問卷（NPI）的改善作用，因敏感性分析去除1項(xiàng)研究。

第一，高校要根據(jù)時(shí)代發(fā)展對學(xué)生的新要求進(jìn)行教育理念的轉(zhuǎn)變，讓學(xué)校的教育跟上時(shí)代需求。在對大學(xué)生的思想教育工作中，教育者要具有先進(jìn)的教育理念和超前意識，摒棄傳統(tǒng)的“填鴨式”教學(xué)，積極向“向雙互動”交流方式轉(zhuǎn)變。

圖1 補(bǔ)腎法對AD認(rèn)知功能（MMSE）的影響

WHO調(diào)查了近年來29個(gè)發(fā)展中國家的普通孕婦中子癇前期發(fā)病率0.02%～7.67%，平均發(fā)病率為2.16%。針對正常孕婦的子癇前期試驗(yàn)，發(fā)病率不高。Valio等[15]研究了妊娠35～37周的3 953例單胎普通孕婦，最終只有65例發(fā)展為子癇前期。一些針對高危孕婦進(jìn)行的研究中，子癇前期的發(fā)病率明顯上升[11]。本研究中的研究對象為子癇前期高危孕婦，271例病人中有11例發(fā)病，明顯提高了sFlt-1、PLGF對于子癇前期的預(yù)測價(jià)值。早期診斷子癇前期，盡早對于高危孕婦進(jìn)行干預(yù)及監(jiān)管，減少不良圍產(chǎn)期母嬰結(jié)局的發(fā)生具有重要意義。

2.2 方法學(xué)質(zhì)量及偏倚 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果見表2。因單組納入研究數(shù)小于10項(xiàng)，未繪制漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

表3 補(bǔ)腎法治療AD的Meta分析

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 初步檢索返回文獻(xiàn)，中國知網(wǎng)864篇，萬方數(shù)據(jù)庫859篇，PubMed數(shù)據(jù)庫15篇，去除重復(fù)文獻(xiàn)后1 113篇文獻(xiàn)進(jìn)一步通過閱讀摘要，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)257篇。全文閱讀文獻(xiàn)856篇，排除非補(bǔ)腎法627篇，非AD 196篇，療程小于12周4篇，最終共納入29篇隨機(jī)對照試驗(yàn)，進(jìn)一步區(qū)分為補(bǔ)腎法10篇[5-14]、補(bǔ)腎健脾5篇[15-19]、補(bǔ)腎化痰5篇[20-24]、補(bǔ)腎活血9篇[25-33]。共納入2 291例患者，基線平均MMSE為16.64分，補(bǔ)腎法組MMSE平均得分16.03分，補(bǔ)腎健脾組為18.22分，補(bǔ)腎活血組為16.84分，補(bǔ)腎化痰組為15.66分。補(bǔ)腎組平均療程4.1個(gè)月，補(bǔ)腎健脾組4.2個(gè)月，補(bǔ)腎化痰組4.8個(gè)月，補(bǔ)腎活血組5個(gè)月。納入文獻(xiàn)特征見表1。

2.4 補(bǔ)腎法治療AD的有效性 補(bǔ)腎法治療具有改善AD認(rèn)知功能和日常生活能力的作用。補(bǔ)腎組271例，對照組262例，治療12～24周。補(bǔ)腎法能夠改善AD患者的認(rèn)知功能（MMSE評分），療效與腦復(fù)康、多奈哌齊相比沒有顯著性差異，見圖1。補(bǔ)腎法聯(lián)合多奈哌齊治療優(yōu)于多奈哌齊單一治療（MD=3.62，95%CI：0.83～6.40，P=0.01，I2=59%）。以 ADL 為療效指標(biāo)，納入病例補(bǔ)腎組148例，對照組141例，治療3個(gè)月～24周，結(jié)果顯示補(bǔ)腎法能夠改善AD患者的 ADL，療效優(yōu)于腦復(fù)康（MD=-2.59，95%CI：-4.28～ -0.90，P=0.003，I2=0%），補(bǔ)腎法聯(lián)合多奈哌齊治療優(yōu)于多奈哌齊單一治療（MD=-4.18，95%CI：-6.32～-2.03，P＜0.001，I2=0%）。

2.3 AD常用補(bǔ)腎類中藥 對研究涉及的處方中藥進(jìn)行了分類統(tǒng)計(jì)，納入研究共涉及中藥79味，使用比率＞20%的中藥共14味，依次為地黃（68.9%）、菖蒲（58.6%）、茯苓（41.3%）、何首烏（41.3%）、人參（41.3%）、山茱萸（41.3%）、川芎（37.9%）、丹參（37.9%）、淫羊藿（37.9%）、遠(yuǎn)志（31.0%）、枸杞子（27.5%）、肉蓯蓉（27.5%）、甘草（24.1%）、菟絲子（20.6%）。補(bǔ)腎代表方為六味地黃丸，補(bǔ)腎健脾代表方為人參養(yǎng)榮湯，補(bǔ)腎化痰代表方為生慧湯，補(bǔ)腎活血代表方為補(bǔ)腎益智顆粒。

3 討論

AD目前仍然無法治愈，西藥治療具有癥狀改善作用，但長期療效不理想，癥狀改善期通常只維持9個(gè)月，而后癥狀持續(xù)進(jìn)展。隨著病情加重，癥狀表現(xiàn)復(fù)雜多樣，精神行為癥狀多發(fā)，給臨床治療和家庭護(hù)理帶來挑戰(zhàn)。根據(jù)AD發(fā)病的過程特點(diǎn)，作者提出了AD證候級聯(lián)假說，即發(fā)現(xiàn)AD從輕度向重度階段發(fā)展過程中證候演變具有時(shí)間特點(diǎn)，即“啟動于腎虛，進(jìn)展于痰瘀火，惡化于毒盛虛極”，因此認(rèn)為AD的全程管理應(yīng)使用基于證候演變特點(diǎn)的序貫療法，也稱為STEP療法[34-36]。STEP療法強(qiáng)調(diào)早期補(bǔ)腎，隨著病情加重聯(lián)合化痰、活血、瀉火、解毒等方法。

中醫(yī)對癡呆的詳細(xì)論述可以朔至明代張介賓《景岳全書》，主張“以速扶正氣為主”，給予七福飲或大補(bǔ)陰丸。至清代陳士鐸著《石室秘錄》提出“治呆無奇法，治痰即治呆”，在《辨證錄》提出了生慧湯或洗心湯等治療方法。而《醫(yī)林改錯(cuò)》提出“腦髓說”，逐漸開啟了活血化瘀法治療癡呆的方法。這些治法雖所說不同，但均具有其合理性。從AD的不同發(fā)展階段來看，不同的療法針對的發(fā)展階段及主治癥狀不盡相同，均具有一定合理性。補(bǔ)腎法、化痰法、活血法均具有一定改善AD癥狀的作用。

文章結(jié)果支持補(bǔ)腎法、健脾法對AD認(rèn)知癥狀具有改善作用。中醫(yī)認(rèn)為腎為先天、脾為后天，而“元神在腦”，元神失養(yǎng)即會出現(xiàn)健忘、不識人物、言語錯(cuò)亂等表現(xiàn)。腦為髓海，而腎主骨生髓，同時(shí)腦依賴于后天脾胃運(yùn)化的氣血濡養(yǎng)，因此，補(bǔ)腎與健脾在AD的早期均具有重要治療價(jià)值。

納入研究可以看出，中藥研究以中藥聯(lián)合常規(guī)西藥治療為主。補(bǔ)腎活血法及補(bǔ)腎化痰法的基線平均分分別為16.84、15.66分，低于補(bǔ)腎健脾組18.22分。可以看出，隨病情加重治療思路從單純補(bǔ)虛轉(zhuǎn)向補(bǔ)虛瀉實(shí)并舉。中醫(yī)的痰與瘀具有特定的定義，也提示相應(yīng)臨床癥狀，痰濁提示表情淡漠、沉默少語，瘀血提示妄聞妄見、妄思離奇。痰證或瘀證與AD的精神行為異常有關(guān)。有幾項(xiàng)研究在評估多奈哌齊聯(lián)合中藥對認(rèn)知功能（MMSE）的改善作用外，同時(shí)評估了補(bǔ)腎活血法改善NPI的作用，Meta分析結(jié)果支持補(bǔ)腎活血法改善AD患者NPI的作用。

綜上所述，在中醫(yī)分期和辨證基礎(chǔ)上，西藥治療的同時(shí)聯(lián)合補(bǔ)腎、健脾、化痰和活血法對AD認(rèn)知功能和日常生活能力具有增效作用，補(bǔ)腎活血法對AD的行為癥狀有益。中藥最常見不良反應(yīng)為惡心，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告。本結(jié)果的主要局限性包括原始研究潛在偏倚大，沒有安慰劑對照研究，部分納入研究異質(zhì)性大，同種療法具體用藥存在一定差異。