齊麗娜，陳炫好，金華，李晉，何俊，常艷旭

（天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津市現(xiàn)代中藥重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 301617）

連翹為木犀科植物連翹Forsythia suspensa（Thunb.）Vahl的干燥果實(shí)[1]，屬落葉灌木，全國范圍均有分布，主要產(chǎn)自中國河北、山西、陜西、山東、河南等地區(qū)[2]。連翹不僅觀賞價值高，也具有極大的藥用價值。早在《本草圖經(jīng)》中就有記載，連翹味苦，性微寒，歸肺、心、小腸經(jīng)，具有清熱解毒、消腫散結(jié)、疏散風(fēng)熱等功效，常用于治療風(fēng)熱感冒、溫病初起、溫?zé)崛霠I、高熱煩渴、熱淋尿閉、癰疽、瘰疬、乳癰、丹毒和腫毒[3]等疾病。

連翹化學(xué)成分眾多，包括苯乙醇苷類、木脂素類、酚酸類、黃酮類、萜類及揮發(fā)油、C6-C2天然醇及其苷類等[4]，其中苯乙醇苷類和木脂素類是連翹主要化學(xué)成分[5]?，F(xiàn)代藥理研究表明連翹主要具有抗炎、抑菌、抗病毒、抗氧化、保肝、抗腫瘤等活性[6-7]。2019年12月，連翹作為傳統(tǒng)中藥廣泛應(yīng)用在新型冠狀病毒肺炎的預(yù)防治療湯劑中，中藥方劑抗病毒療效顯著。為了進(jìn)一步闡明連翹治療新型冠狀病毒肺炎藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制，文章系統(tǒng)地綜述了連翹化學(xué)成分及藥理作用相關(guān)的研究進(jìn)展，為其更好地發(fā)揮抗病毒的臨床用途，以期為更廣泛的開發(fā)利用提供科學(xué)依據(jù)。

1 化學(xué)成分

連翹臨床應(yīng)用比較廣泛，例如連翹、金銀花、藿香等藥味配伍組成的蓮花清瘟膠囊具有清瘟解毒、宣肺泄熱[8]的功效。因連翹具有極高的藥用價值，目前已對其化學(xué)成分展開了全面研究。研究表明連翹化學(xué)成分主要包括苯乙醇苷類、木脂素類、酚酸類、黃酮類、萜類及揮發(fā)油、C6-C2天然醇及其苷類等，其中苯乙醇苷類和木脂素類是連翹含量較豐富的兩類化學(xué)成分。連翹主要化學(xué)成分以及類別見表1。

表1 連翹主要化學(xué)成分

1.1 苯乙醇苷類 苯乙醇苷類成分是一類由苯乙醇和糖基結(jié)合而成的苷類成分，在連翹果實(shí)中含量較豐富，是連翹的主要成分類型之一，具有抑菌、抗炎[9]等藥理活性。目前分離得到苯乙醇苷類成分包括連翹酯苷 A、B、C、D、E、F、G、H、I、J，毛柳苷，車前草苷A，木通苯乙醇苷A，木通苯乙醇苷B[10-11]等。其中連翹酯苷A為2020版《中國藥典》連翹含量測定的指標(biāo)性成分，規(guī)定本品按干燥品計(jì)算，青翹含連翹酯苷A（C29H36O15）不得少于3.5%；老翹含連翹酯苷A不得少于0.25%[12]。

1.2 木脂素類 木脂素類也是連翹的主要成分類型之一，是由兩分子C6-C3單元聚合而成的一類天然化學(xué)成分，具有抗炎、抗病毒、抗氧化、抑菌[13]等藥理活性。連翹果實(shí)中的木脂素類成分主要包括連翹苷、連翹脂素、牛蒡子苷元、松脂素、表松脂素、落葉松脂素、異落葉松脂素、Cedrusin、連翹蘭A、連翹蘭B、異橄欖脂素[14]等。其中連翹苷是2020版《中國藥典》連翹含量測定的指標(biāo)性成分，規(guī)定本品按干燥品計(jì)算，含連翹苷（C27H34O11）不得少于0.15%[12]。

1.3 酚酸類及其衍生物 從連翹果實(shí)中提取到的酚酸類及其衍生物主要包括沒食子酸、琥珀酸、對羥基苯乙醇、綠原酸、咖啡酸、咖啡酸甲酯、香草酸、異香草酸、原兒茶醛、對羥基苯乙酸、對羥基苯基乙酸甲酯、3，4-二羥基苯甲酸、1，2，4-苯三酚、丹參素甲酯、對香豆酸、對羥基苯甲酸、對羥基苯甲醇、阿魏酸[15-17]等。

1.4 黃酮類 黃酮類化合物在自然界中分布廣泛[18]。研究表明黃酮類化合物具有抗炎、抑菌、保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)[19]等藥理活性。從連翹花、葉、果實(shí)中分離的黃酮類化合物主要有蘆丁、山奈酚、翻白葉苷A、紫云英苷、橙皮苷、槲皮素、異槲皮素、異鼠李素、黃芩苷、金絲桃苷、木犀草素、木犀草苷、橙皮苷、Cleroindicin C[20]等，且有研究表明連翹葉及連翹花中黃酮含量較豐富。

1.5 萜類以及揮發(fā)油類 研究表明，連翹果實(shí)中揮發(fā)油含量豐富，主要為單萜、單萜醇、倍半萜、三萜及環(huán)烯醚萜類化合物[21]。已分離鑒定的主要有α-蒎烯、乙酸松油酯、4-萜品醇、β-蒎烯、龍腦等。連翹果實(shí)中萜類成分主要包括熊果酸、齊墩果酸、β-香樹脂醇乙酸酯、五?；ㄜ账帷讟艴ニ?、商陸種酸等[22-23]。

1.6 C6-C2天然醇及其苷類 從連翹果實(shí)中分離的C6-C2天然醇及其苷類主要包括連翹環(huán)己醇苷A、連翹環(huán)己醇苷C、連翹環(huán)己醇酮、連翹醇、異連翹醇、連翹醇酯等[24]。

1.7 其他化學(xué)成分 目前從連翹果實(shí)分離鑒定的其他化學(xué)成分還包括甾醇及生物堿類。例如胡蘿卜苷、β-谷甾醇等甾醇類物質(zhì)以及（-）-bicuculline、（-）-egenine等生物堿類物質(zhì)[25]。

2 藥理活性

連翹在《本草圖經(jīng)》已經(jīng)作為一味清熱解毒藥得到記載和應(yīng)用，被譽(yù)為“瘡家圣藥”[26]?，F(xiàn)代藥理研究表明，連翹具有抑菌、抗炎、抗病毒、保肝、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)和抗氧化的作用?，F(xiàn)如今越來越多的學(xué)者們把關(guān)注點(diǎn)集中在發(fā)揮生物活性的化學(xué)成分上，以期找到藥物更多的潛在藥理作用，開發(fā)新用途。連翹化學(xué)成分的藥理活性如圖1所示。

2.1 抑菌作用 連翹苯乙醇苷類抑菌效果顯著，抑菌譜廣[27]，對G+、G-菌抑制效果明顯。連翹酯苷 、rengyol、forsythenside、forsythenin Philligenin、Pinoresinol、Phillyfln、Pinoresinol-β -D-glueoside 等幾種化合物具有明顯的抑菌效果，對大腸桿菌變形桿菌、克氏肺炎桿菌、綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌[28-29]等抑制效果顯著。

穆廷杰等[30]通過體外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了連翹對肺炎克雷伯菌有抑制效果，可以預(yù)防、治療肺炎克雷伯菌引起的細(xì)菌感染性疾病。蔣斌等人同樣通過體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了連翹能影響金黃色葡萄球菌的代謝酶，通過改變金黃色葡萄球菌細(xì)胞細(xì)胞膜的通透性達(dá)到抑制金黃色葡萄球菌活性的目的[31]。

2.2 抗炎作用 連翹果實(shí)中部分化學(xué)成分具有抗炎活性[32-35]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)口服連翹水提物，能夠降低角叉菜膠誘導(dǎo)的炎癥模型小鼠血清中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白介素-6（IL-6）的含量[36]，提示連翹水提物具有抗炎作用?，F(xiàn)已證實(shí)連翹中能發(fā)揮抗炎作用的化合物有連翹酯苷A、連翹脂素、牛蒡子苷及其苷元等。連翹中的抗炎成分可以調(diào)控部分炎癥通路以發(fā)揮抗炎效果，連翹酯苷A通過抑制NF-κB和Nrf2/HO-1信號通路的激活，抑制脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的BV2小膠質(zhì)細(xì)胞和原代小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)；連翹脂素通過調(diào)控MAPK、HO-1、iNOS 3條炎癥通路抵御由脂多糖（LPS）引起的肺損傷；牛蒡子苷元通過抑制NF-κB信號通路抑制炎癥反應(yīng)[37]。

2.3 抗病毒作用 研究表明，連翹水提物能抑制病毒的體內(nèi)增殖。連翹酯苷A可以抑制雞傳染性支氣管炎病毒（IBV）細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，提高抗病毒基因的表達(dá)[38]。連翹不僅可以抑制腺病毒、孢疹病毒等DNA病毒，同樣可以抑制呼吸道合胞病毒、流感病毒等RNA 病毒[39]。

新型冠狀病毒肺炎是屬于β冠狀病毒屬的RNA病毒[40]，被世界衛(wèi)生組織（WHO）命名為新型冠狀病毒（COVID-19）[41]。2019年 12月，COVID-19席卷全球，成為威脅人類生命健康的一大殺手，連翹作為一味清熱解毒中藥，配伍金銀花、薄荷等，有效抑制了潛伏期、進(jìn)展期、危重期、恢復(fù)期的病毒活性，成功讓重癥肺炎患者轉(zhuǎn)為輕癥，輕癥肺炎患者痊愈[42]，在新型冠狀病毒肺炎治愈過程發(fā)揮了不可磨滅的作用，展現(xiàn)了傳統(tǒng)中醫(yī)藥的療效。

2.4 保肝作用 通過高脂血癥模型可研究連翹水提物對小鼠的保肝作用。實(shí)驗(yàn)表明高脂血癥小鼠血清中總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL）相較于正常小鼠水平偏高，高密度脂蛋白（HDL）相較于正常小鼠水平偏低。高脂血癥小鼠口服連翹水提物可以降低血清中TC、TG、LDL含量，升高HDL含量；此外，連翹水提物還降低肝臟丙二醛（MDA）含量，提高超氧化物歧化酶（SOD）活性，調(diào)節(jié)血清總膽紅素（TBIL）代謝，從而達(dá)到保肝作用[43]。

2.5 抗腫瘤作用 連翹部分化學(xué)成分通過抑制癌細(xì)胞的復(fù)制，加速癌細(xì)胞凋亡兩個方面達(dá)到抗腫瘤效果。目前分離的牛蒡子苷元、連翹苷[44]都具有明顯的抗腫瘤作用。曲欣等人通過體外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了連翹乙醇提取物可以抑制人宮頸癌HeLa細(xì)胞增殖，且具有劑量依賴性，在凋亡過程中誘導(dǎo)caspase-8酶原的裂解，升高半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（caspase-3）活性，加速了癌細(xì)胞的凋亡[45]，并且連翹是1味廣譜抗腫瘤中藥，對乳腺癌、前列腺癌、食道癌[46]等癌細(xì)胞均有抑制作用，因此連翹可以成為治療癌癥的潛力藥物。

2.6 免疫調(diào)節(jié)作用 連翹酯苷A有明顯的免疫調(diào)節(jié)作用。苑偉等人通過流式細(xì)胞術(shù)檢測內(nèi)毒素血癥模型小鼠和正常小鼠外周血T細(xì)胞比例：通過實(shí)時熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（Real-time PCR）和蛋白質(zhì)免疫印跡（Western-blot）法測定兩組小鼠脾臟組織Foxp3RNA的表達(dá)；用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測小鼠血清白介素-10（IL-10）和轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）的含量。與正常組比較，模型組3種指標(biāo)均呈升高趨勢，經(jīng)過藥物治療后3種指標(biāo)均降低，且隨藥物劑量增加治療效果越好[47]，實(shí)驗(yàn)證明連翹酯A對全身內(nèi)毒素血癥小鼠具有調(diào)節(jié)性T細(xì)胞從而達(dá)到免疫調(diào)節(jié)的功能[48]，但其機(jī)制尚不明確，可能與連翹酯苷A抑制TNF-α、促進(jìn)IL-10分泌和Foxp3mRNA表達(dá)有關(guān)[49]。

2.7 抗氧化作用 連翹中含有苯乙醇苷類以及黃酮類成分，具有清除體內(nèi)自由基[50]的功能。連翹酯苷A 以及具有 3’，4’-鄰二羥基、C3-OH、C2-C3 和 C-4羰基結(jié)構(gòu)的天然化合物作用最強(qiáng)，苯乙醇苷類的連翹酯苷A能顯著清除DPPH自由基、羥基自由基、超氧陰離子自由基，槲皮素能明顯清除DPPH自由基，維持人體內(nèi)自由基代謝平衡，發(fā)展前景良好，因此中藥連翹有望開發(fā)成新的天然抗氧化劑以及保養(yǎng)品[51]。

2.8 神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)作用 王紅梅等人連續(xù)45 d對Aβ25-35誘導(dǎo)KM小鼠模型、Aβ25-35誘導(dǎo)BALB/C小鼠模型及SAMP8小鼠模型3種記憶損傷模型小鼠口服連翹酯苷，發(fā)現(xiàn)口服藥物后3種模型小鼠顯著地增加在Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)中的逃出率，空間位置的記憶能力增強(qiáng)，記憶能力有效改善。經(jīng)過HE染色和尼氏染色觀察3種給藥小鼠腦組織海馬體病理狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)給藥小鼠的神經(jīng)元細(xì)胞排列整齊，海馬CA1區(qū)結(jié)構(gòu)清楚。因此連翹有待開發(fā)為治療阿爾茨海默癥的潛力藥物[52]。

3 毒性研究

連翹尚未發(fā)現(xiàn)明顯毒性，臨床使用安全性高。Sarah Shin等人考察了連翹果實(shí)水提物對SD大鼠的急性毒性和遺傳毒性，發(fā)現(xiàn)不存在積蓄性中毒，證實(shí)了連翹臨床使用的安全性[53]。有學(xué)者考察了連翹苷對雌雄大鼠的生殖的影響，發(fā)現(xiàn)連翹苷不會影響大鼠生育能力和胚胎發(fā)育[54]。在臨床應(yīng)用中，連翹的應(yīng)用優(yōu)勢遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于應(yīng)用風(fēng)險。

4 結(jié)語與展望

連翹是一味傳統(tǒng)中藥，價格低廉安全性高且在全國覆蓋范圍較廣。苯乙醇苷類是連翹的主要成分，具有抗炎、抑菌、抗病毒、抗腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)等作用。具有較大的臨床藥用價值。2019年12月，新型冠狀病毒肺炎成為21世紀(jì)的一大隱形殺手，為了抵御新型冠狀病毒帶來的生命威脅，國家及各省市衛(wèi)生管理部門推薦采用連翹配伍的藿香正氣膠囊、連花清瘟膠囊用于預(yù)防新型冠狀病毒[55]的感染，增加機(jī)體的免疫力，同時含有連翹方劑被運(yùn)用在早期確診病例上，治愈效果顯著，極大的展現(xiàn)了中醫(yī)藥的顯著療效，增強(qiáng)了中醫(yī)藥在世界的威望。今后應(yīng)該更多的關(guān)注連翹的化學(xué)成分及藥理作用機(jī)制，發(fā)揮其更大的臨床應(yīng)用價值[56-57]。