丁臻，吳煒，楊光耀

(亳州市人民醫(yī)院，1.藥學(xué)部；2.心血管內(nèi)科三病區(qū)位，安徽 亳州 236800)

急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)是心血管內(nèi)科的常見危重癥，起病急，以胸部悶痛和壓榨感為主訴，舌下含服硝酸甘油不能緩解，心電圖檢查可見梗死部位相關(guān)導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)ST段弓背向上抬高，或出現(xiàn)病理性Q波、OS波。經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)是目前治療STEMI的常用手段，疏通狹窄甚至堵塞的罪犯冠脈血管，改善血流灌注和減輕心肌缺血壞死，但仍存在術(shù)后灌注復(fù)流不佳的現(xiàn)象，是導(dǎo)致患者預(yù)后不良的主要原因。雙聯(lián)抗血小板是PCI圍術(shù)期常用的抗血小板聚集方案，是預(yù)防PCI術(shù)后血栓形成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》(2015年)[1]推薦阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷作為PCI圍術(shù)期的基礎(chǔ)治療。替格瑞洛是新型抗血小板聚集藥物，能有效抑制血小板活化與聚集，且口服后見效快，與氯吡格雷均廣泛用于PCI圍術(shù)期治療。雖然近些年關(guān)于氯吡格雷和替格瑞洛的報(bào)道陸續(xù)增多，但多側(cè)重于抗血小板聚集效果、出血風(fēng)險(xiǎn)和不良反應(yīng)的比較，而系統(tǒng)性總結(jié)二者對PCI術(shù)后冠脈血流灌注和心功能的影響報(bào)道偏少。同時臨床具體用藥受醫(yī)師的個人習(xí)慣偏好影響較大，藥物選擇存在差異[2-3]。此外，近些年STEMI患者有明顯增多趨勢，選擇理想的抗血小板聚集藥物對改善患者預(yù)后意義重大。本研究對108例STEMI患者進(jìn)行臨床資料分析，探討替格瑞洛和氯吡格雷對PCI術(shù)后冠脈血流灌注和心功能的影響。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

收集2017年9月至2019年8月亳州市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科收治的108例STEMI住院患者，對相關(guān)臨床資料進(jìn)行回顧分析。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)依據(jù)《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》(2015年)確診STEMI；(2)發(fā)病至入院間隔時間<12 h，具備急診PCI指征；(3)均成功接受PCI和住院規(guī)范治療，PCI術(shù)后均通過門診、電話等形式至少獲得6個月隨訪，保留完整的臨床資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)凝血功能異常、血液系統(tǒng)疾病、全身免疫性疾病、心肝腎等器質(zhì)性病變；(2)既往顱內(nèi)出血、消化道出血史或顱腦手術(shù)史；(3)出血傾向或活動性出血；(4)入院前4周使用過P2Y12受體抑制劑；(5)相關(guān)資料不全。根據(jù)接受的雙聯(lián)抗血小板聚集方案不用，將入選STEMI患者分為替格瑞洛組(n=57)和氯吡格雷組(n=51)。兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組STEMI患者基線資料比較

1.2 方法

所有STEMI患者由同組資深心血管醫(yī)師完成冠脈造影和PCI，他汀類、硝酸酯類、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等常規(guī)藥物治療相同，積極監(jiān)測血小板聚集率。替格瑞洛組PCI術(shù)前頓服阿司匹林(德國拜耳藥業(yè))300 mg負(fù)荷劑量和替格瑞洛片(阿斯利康制藥有限公司)180 mg負(fù)荷劑量，PCI術(shù)后阿司匹林維持100 mg/次，1次/d，替格瑞洛片90 mg/d，2次/d，持續(xù)服用12個月。氯吡格雷組PCI術(shù)前頓服阿司匹林(德國拜耳藥業(yè))300 mg負(fù)荷劑量和氯吡格雷片(杭州賽諾菲制藥)600 mg負(fù)荷劑量，PCI術(shù)后維持阿司匹林100 mg/次，1次/d，氯吡格雷片75 mg/次，1次/d，持續(xù)服用12個月。兩組PCI術(shù)后肝素抗凝以及術(shù)后基礎(chǔ)治療等處理均相同，均通過門診和電話等形式獲得≥6個隨訪。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)采用光密度比濁法檢測受檢血清樣本PCI術(shù)前和術(shù)后不同時點(diǎn)血小板聚集率。(2)借助平板數(shù)字血管減影系統(tǒng)(荷蘭，飛利浦，F(xiàn)D20型)對PCI術(shù)前和術(shù)后冠脈血流灌注情況進(jìn)行心肌梗死溶栓(TIMI)分級(0～3級)，0～1級表示無復(fù)流或微量灌注，2級表示部分灌注，3級表示完全復(fù)流。(3)PCI術(shù)后動態(tài)檢測肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzymes，CK-MB)水平，CK-MB試劑盒購自德國曼海姆羅氏診斷有限公司，重點(diǎn)記錄CK-MB達(dá)峰時間。(4)PCI術(shù)后4周復(fù)查時行心臟超聲(美國，GE公司，Vivid E9型)檢查，記錄左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)和左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)測量值。(5)統(tǒng)計(jì)截至PCI術(shù)后6個月隨訪期末的主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)發(fā)生率，如再發(fā)心梗、靶血管再次血運(yùn)重建、支架內(nèi)血栓、惡性心率失常、急性心衰和心源性死亡等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 PCI前后血小板聚集率監(jiān)測比較

兩組STEMI患者PCI術(shù)后血小板聚集率呈逐漸下降趨勢(F替格瑞洛組=57.231，F(xiàn)氯吡格雷組=30.274，P<0.05)，替格瑞洛組術(shù)后2 h、1 d、3 d血小板聚集率均明顯低于氯吡格雷組(P<0.05)，組間術(shù)前和術(shù)后1周比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)。見表2。

表2 兩組PCI術(shù)前后血小板聚集率監(jiān)測比較

2.2 PCI前后冠脈血流TIMI分級比較

替格瑞洛組PCI術(shù)后冠脈血流TIMI 3級比重高于氯吡格雷組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組PCI術(shù)前后冠脈血液TIMI分級比較[n(%)]

2.3 PCI術(shù)后CK-MB監(jiān)測和心臟彩超檢查比較

PCI術(shù)后CK-MB監(jiān)測顯示，替格瑞洛組術(shù)后8～20 h CK-MB水平均低于氯吡格雷組(P<0.05)，達(dá)峰時間(12.37±2.95)h，短于氯吡格雷組的(15.70±3.10)h，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.717，P<0.05)；PCI術(shù)后4周心臟彩超檢查顯示，替格瑞洛組術(shù)后LVEF高于氯吡格雷組(P<0.05)，LVEDD比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組PCI術(shù)后CK-MB水平和心臟彩超檢查指標(biāo)比較

2.4 PCI術(shù)后6個月MACCE發(fā)生率比較

兩組PCI術(shù)后均有少量輕微出血，無嚴(yán)重大出血發(fā)生。兩組PCI術(shù)后6個月MACCE發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見圖1和表5。

表5 兩組PCI術(shù)后6個月MACCE發(fā)生率比較[n(%)]

3 討論

STEMI的救治原則是盡早疏通梗死罪犯血管，恢復(fù)冠脈血運(yùn)和挽救瀕死心肌，為避免PCI術(shù)后不良事件，PCI圍術(shù)期需聯(lián)合抗血小板聚集藥物，可有效預(yù)防血栓形成，使得冠脈通暢。氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林是指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)雙聯(lián)抗血小板聚集方案，基層醫(yī)院應(yīng)用尤為廣泛。氯吡格雷作為傳統(tǒng)血小板P2Y12受體抑制劑，可選擇性抑制和阻斷二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)與其血受體的結(jié)合，及繼發(fā)ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPlllb/llla復(fù)合物活化等途徑，發(fā)揮抑制血小板聚集的作用，但氯吡格雷需經(jīng)肝臟代謝和生物轉(zhuǎn)化后發(fā)揮作用，存在見效慢、患者個體療效差異大等不足，有一定缺血危險(xiǎn)[4-5]。替格瑞洛作為新型血小板P2Y12受體抑制劑，在歐美地區(qū)率先使用，國內(nèi)應(yīng)用相對較晚。相關(guān)研究[6]表明，替格瑞洛抗血小板聚集效果優(yōu)于氯吡格雷，且見效更快。本研究表明，替格瑞洛組術(shù)后2 h、1 d、3 d血小板聚集率均顯著低于氯吡格雷組，也印證了替格瑞洛的臨床優(yōu)勢。

STEMI患者冠狀動脈斑塊出血或破裂、血栓形成是導(dǎo)致冠狀動脈血流灌注減少的主要原因，冠狀動脈低灌注引起心肌缺血、血氧損傷，造成心室重構(gòu)和心功能下降，心臟彩超提示LVEF<50%和LVEDD明顯增加。PCI術(shù)后冠狀動脈血流灌注恢復(fù)，不能減輕受損心肌的心功能，促進(jìn)心肌逆向重構(gòu)。本研究重點(diǎn)比較替格瑞洛和氯吡格雷對PCI術(shù)后冠脈血流灌注和心功能的影響，替格瑞洛組PCI術(shù)后TIMI 3級比重高于氯吡格雷組，與其他研究[7-8]報(bào)道一致。表明替格瑞洛對促進(jìn)PCI術(shù)后冠脈血流灌注的效果優(yōu)于氯吡格雷，確保冠脈血管通暢，原因與替格瑞洛的抗血小板聚集機(jī)制特點(diǎn)有關(guān)，減少PCI術(shù)后無復(fù)流或復(fù)流灌注不佳的現(xiàn)象發(fā)生，對促進(jìn)心肌形態(tài)和功能恢復(fù)提供良好的血運(yùn)條件。CK-MB作為重要的心肌損傷標(biāo)志物，是臨床診斷急性心肌梗死的最有價值酶學(xué)生化指標(biāo)，特異性高，其診斷價值比心電圖更為可靠。本研究顯示，替格瑞洛組PCI術(shù)8～20 h血清CK-MB水平均低于氯吡格雷組，CK-MB達(dá)峰時間也更低，動態(tài)反映了兩組STEMI患者PCI術(shù)后的心肌損傷變化特點(diǎn)。術(shù)后4周心臟彩超檢查提示，替格瑞洛組LVEF明顯高于氯吡格雷組，表明替格瑞洛對減輕PCI術(shù)后心肌損傷和改善心功能的顯著優(yōu)勢，與Welsh等[9]研究結(jié)論吻合。本研究兩組LVEDD比較無明顯差異，提示替格瑞洛和氯吡格雷對STEMI患者PCI術(shù)后心室重構(gòu)的近期影響可能無明顯差異，與Sabbah等[10]報(bào)道結(jié)論存在差異，原因可能與二者研究樣本量和患者個體差異有關(guān)。此外PCI術(shù)后是否接受有效運(yùn)動康復(fù)訓(xùn)練，也對心室結(jié)構(gòu)的恢復(fù)效果產(chǎn)生影響[11]。

STEMI患者老年人比重較高，機(jī)體凝血抗凝機(jī)制紊亂，合并基礎(chǔ)疾病多，不同抗血小板聚集藥物是否增加出血和MACCE風(fēng)險(xiǎn)值得研究[12]。本研究比較兩組6個月隨訪結(jié)果，發(fā)現(xiàn)均以牙齦出血、鼻部出血、皮下瘀斑等輕微出血多見，均未出現(xiàn)嚴(yán)重大出血，安全性較高。本研究顯示，替格瑞洛組PCI術(shù)后6個月MACCE發(fā)生率8.77%，低于氯吡格雷組17.65%，但組間并無明顯差異，與張香玲等[13]、Holm等[14]報(bào)道吻合。報(bào)道[15]指出年齡、血脂水平、術(shù)前降脂治療和術(shù)后康復(fù)訓(xùn)練與MACCE發(fā)生緊密相關(guān)，此外PCI術(shù)后治療依從性和生活習(xí)慣等也與MACCE有內(nèi)在關(guān)聯(lián)。

綜上，與氯吡格雷比較，替格瑞洛能明顯改善STEMI患者PCI術(shù)后冠脈血流灌注，減輕心肌損傷和促進(jìn)心功能恢復(fù)，可為STEMI患者PCI圍術(shù)期抗血小板聚集合理用藥提供可靠的醫(yī)學(xué)循證依據(jù)。本研究系回顧性分析，僅統(tǒng)計(jì)了PCI術(shù)后6個月的相關(guān)資料，隨訪時間較短，對研究結(jié)論難免造成一定偏倚，但結(jié)合目前STEM I的流行病學(xué)和臨床治療現(xiàn)狀，后續(xù)會在本研究基礎(chǔ)上做進(jìn)一步深入探究。