成樂楠, 葛利蔥, 盧曉莉, 李 寧, 楊秋云

(1. 河南大學(xué)人民醫(yī)院/河南省人民醫(yī)院 婦產(chǎn)科, 河南 鄭州, 450003;2. 鄭州大學(xué)人民醫(yī)院/河南省人民醫(yī)院 婦產(chǎn)科, 河南 鄭州, 450003)

子宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變(SIL)是婦科常見的一種與子宮頸浸潤(rùn)癌密切相關(guān)的宮頸病變，好發(fā)于年輕性活躍期女性。SIL既往稱為子宮頸上皮內(nèi)瘤變(CIN), 分為3級(jí)。WHO女性生殖系統(tǒng)腫瘤分類將子宮頸鱗狀細(xì)胞癌前病變行二級(jí)分類法，即高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變(HSIL)和低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變(LSIL)。HSIL相當(dāng)于大部分CIN2和CIN3, 而LSIL相當(dāng)于CIN1和部分CIN2。現(xiàn)已明確其發(fā)病與人乳頭瘤病毒(HPV)感染、多個(gè)性伴侶、吸煙、性生活過早、免疫抑制等因素相關(guān)[1]。目前已知的HPV亞型有120多種，根據(jù)致癌風(fēng)險(xiǎn)可分為高危型HPV(HR-HPV)和低危型HPV(LR-HPV)，HR-HPV持續(xù)感染與SIL和子宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān), 90%的SIL和99%的子宮頸癌組織檢測(cè)出伴有HR-HPV感染[2]。近年來(lái)，由于高敏感性和特異性的薄層液基細(xì)胞學(xué)檢查(TCT)、HPV分型檢測(cè)、HPV E6/E7 mRNA檢測(cè)及電子陰道鏡的廣泛應(yīng)用, SIL的早期發(fā)現(xiàn)率逐年增高。目前，研究認(rèn)為L(zhǎng)SIL自發(fā)逆轉(zhuǎn)率較高，建議以臨床觀察和隨訪為主，而HSIL有進(jìn)展為子宮頸浸潤(rùn)癌的可能，需要治療以及密切隨訪。研究[3]表明，在陰道鏡下活檢組織病理學(xué)診斷為L(zhǎng)SIL的患者中，合并隱匿性HSIL者約占10%, 且HR-HPV持續(xù)感染是LSIL持續(xù)和進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。因此，早期采用合理方式對(duì)LSIL合并HR-HPV感染患者進(jìn)行干預(yù)，有利于消除病灶，防止疾病進(jìn)展，保證患者生活質(zhì)量。5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法(ALA-PDT)是一種是以光、光敏劑和氧的相互作用為基礎(chǔ)的一種藥械聯(lián)用技術(shù)，主要包括給藥和照光2個(gè)步驟，是一種安全無(wú)創(chuàng)的靶向治療方法，目前已在皮膚病、口腔疾病、腫瘤等多個(gè)領(lǐng)域廣泛應(yīng)用且療效顯著。近年來(lái), ALA-PDT在婦科多種疾病的治療中取得了較大進(jìn)展。本研究給予LSIL合并HR-HPV感染患者ALA-PDT治療，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年9月—2020年2月就診的LSIL合并HR-HPV 的60例女性患者為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組30例。觀察組年齡30～49歲，平均 (39.23±5.16) 歲，患病時(shí)間12～20個(gè)月，平均 (15.30±2.14) 個(gè)月, HPV16/18亞型陽(yáng)性11例，其他亞型陽(yáng)性19例; 對(duì)照組年齡30～48歲，平均 (39.13±5.00) 歲，患病時(shí)間12～21個(gè)月，平均 (15.37±2.39) 個(gè)月, HPV16/18亞型陽(yáng)性10例，其他亞型陽(yáng)性20例。2組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，倫理批號(hào): (2019)倫審第[56]號(hào)?；颊呓邮蹵LA-PDT治療前均充分了解病情及治療過程中可能存在的風(fēng)險(xiǎn)，并自愿簽署光動(dòng)力治療知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn): ① 30～65周歲女性患者。② 3個(gè)月內(nèi)宮頸組織病理學(xué)檢查為L(zhǎng)SIL(CIN1)且合并HR-HPV感染，病程持續(xù)1年以上。③ 妊娠檢查為陰性；自末次月經(jīng)結(jié)束至試驗(yàn)開始后6個(gè)月內(nèi)無(wú)妊娠計(jì)劃；自末次月經(jīng)結(jié)束至試驗(yàn)開始后6個(gè)月內(nèi)無(wú)性活動(dòng)、或同意采取安全套避孕。符合以上條件之一者。④ 自愿參加并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 陰道鏡檢查不能排除浸潤(rùn)性癌可能，或病變延伸到陰道壁者; ② 臨床檢查發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重婦科炎癥者; ③ 有未確診的陰道出血者; ④ 對(duì)本研究用藥及藥物成分不耐受或過敏者; ⑤ 患有嚴(yán)重心腦血管、神經(jīng)、精神、內(nèi)分泌、肝功能、造血系統(tǒng)疾病者; ⑥ 已知免疫功能嚴(yán)重低下，或需長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑者; ⑦ 惡性腫瘤患者; ⑧ 3個(gè)月內(nèi)接受過本疾病相關(guān)治療者; ⑨ 無(wú)民事行為能力人或限制民事行為能力人; ⑩ 不適合參加本臨床試驗(yàn)者。

1.2 方法

觀察組采用ALA-PDT治療。光敏劑: 鹽酸氨酮戊酸外用散(上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20070027, 規(guī)格為118 mg/支，商品名艾拉)。試驗(yàn)光源: LED-IB治療儀(射燈式)，輸出波長(zhǎng)(633±10) nm, 輸出功率密度20～100 mW/cm2, 工作方式為連續(xù)或脈沖。LD600-C半導(dǎo)體激光治療儀: 輸出波長(zhǎng)(635±10) nm, 輸出功率0～500 mW連續(xù)可調(diào)，輸出方式為單光路連續(xù)輸出。采用1.5 mL溫敏凝膠將3支艾拉散劑溶解為20% 藥液[5], 用棉條充分蘸取藥液后塞至宮頸管內(nèi)1～2 cm處，將棉片充分蘸取藥液后貼至宮頸表面，用外套避孕套的無(wú)菌紗卷塞入陰道封包3～4 h, 將一次性光纖套管套在柱狀光纖外，將光纖插入宮頸內(nèi)口2 cm處，設(shè)定設(shè)備的輸出功率260 mW, 照射時(shí)間25 min, 固定光纖。將LED治療儀接入一次性套管，插入窺陰器內(nèi)，放置于距離宮頸表面2 cm左右的位置，設(shè)定設(shè)備輸出功率90 mW, 照射時(shí)間25 min。每隔10 d治療1次, 3次為1個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程。

對(duì)照組采用局部藥物治療，重組人干擾素α-2b栓(安徽安科生物工程股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20020103, 10萬(wàn)IU/粒，商品名為安達(dá)芬)于月經(jīng)干凈后第3天開始使用，睡前將藥物放置于陰道后穹隆接近宮頸口處，每次1粒，隔日1次, 9粒為1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 HPV檢測(cè): 采用由深圳亞能生物技術(shù)有限公司提供的聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)體外擴(kuò)增和DNA反向點(diǎn)雜交技術(shù)試劑盒進(jìn)行檢測(cè)，主要類型包括HR-HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68、73、83。

1.3.2 TCT檢測(cè): 采用由美國(guó)TriPath Imaging公司提供的液基薄層制片機(jī)進(jìn)行檢測(cè)，由病理科醫(yī)師根據(jù)TBS分類法進(jìn)行診斷。① 炎癥(NILM); ② 非典型鱗狀細(xì)胞(ASC), 包括無(wú)明確意義的非典型細(xì)胞的改變(ASC-US)、ASC不除外高度鱗狀上皮內(nèi)病變(ASC-H); ③ 低度鱗狀上皮內(nèi)病變(LSIL); ④ 高度鱗狀上皮內(nèi)病變(HSIL); ⑤ 鱗狀細(xì)胞癌(SCC); ⑥ 非典型腺上皮細(xì)胞(AGC): 傾向瘤變(AGCN); ⑦ 子宮頸管原位腺癌(AIS); ⑧ 腺癌(AC)。

1.3.3 陰道鏡檢查: 隨訪過程中對(duì)TCT結(jié)果為ASC-US及以上病變伴HPV陽(yáng)性的患者、LSIL及以上病變伴或不伴HPV陽(yáng)性患者、HPV 16或18陽(yáng)性患者行陰道鏡檢查，并在陰道鏡指引下對(duì)可疑病變區(qū)域采樣進(jìn)行組織病理學(xué)檢查，當(dāng)病變延伸至子宮頸管或者3型轉(zhuǎn)化區(qū)時(shí)，應(yīng)同時(shí)行子宮頸管搔刮術(shù)。

1.3.4 焦慮抑郁評(píng)分: 采用焦慮自評(píng)量表(SAS)和抑郁自評(píng)量表(SDS)評(píng)分評(píng)估患者治療前和治療后6個(gè)月隨訪時(shí)的心理狀況, SAS量表和SDS量表均包含20個(gè)項(xiàng)目，采用4級(jí)評(píng)分法進(jìn)行評(píng)價(jià)。各自評(píng)量表標(biāo)準(zhǔn)分為總粗分×1.25后取整數(shù)，中國(guó)以SAS評(píng)分≥50分為有焦慮癥狀, SDS≥53分為有抑郁癥狀，分值越低表明患者心理狀況越好。

1.4 療效評(píng)價(jià)

對(duì)于接受陰道鏡下活檢的患者，根據(jù)組織病理學(xué)結(jié)果評(píng)估療效，對(duì)于隨訪過程中未行陰道鏡下活檢的患者，根據(jù)TCT檢查結(jié)果評(píng)估療效。將患者病變轉(zhuǎn)歸分為逆轉(zhuǎn)、持續(xù)及進(jìn)展，其中逆轉(zhuǎn)為組織病理學(xué)結(jié)果顯示正常、慢性宮頸炎，或者TCT結(jié)果顯示炎癥反應(yīng)性細(xì)胞改變(NILM); 持續(xù)為組織病理學(xué)或者TCT結(jié)果顯示LSIL; 進(jìn)展為組織病理學(xué)或者TCT結(jié)果顯示LSIL以上病變。同時(shí)，記錄患者HR-HPV轉(zhuǎn)陰情況。治愈: 病變逆轉(zhuǎn)且HR-HPV陰性; 顯效: 病變逆轉(zhuǎn)伴HR-HPV陽(yáng)性，或者病變持續(xù)伴HR-HPV陰性; 無(wú)效: 病變持續(xù)伴HR-HPV陽(yáng)性，或病變進(jìn)展伴或不伴HR-HPV陽(yáng)性?？傆行?(治愈例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 2組治療效果比較

治療后6個(gè)月隨訪，觀察組治療總有效率83.33%, 高于對(duì)照組的53.33%, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療效果比較[n(%)]

2.2 2組HR-HPV轉(zhuǎn)陰情況比較

治療后3個(gè)月隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組HR-HPV轉(zhuǎn)陰率與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療后6個(gè)月隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組HR-HPV轉(zhuǎn)陰率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組HR-HPV轉(zhuǎn)陰情況比較[n(%)]

2.3 2組SAS、SDS評(píng)分比較

治療前, 2組SAS、SDS評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后, 2組SAS、SDS評(píng)分均低于治療前，且觀察組均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組SAS評(píng)分及SDS評(píng)分比較 分

2.4 不良反應(yīng)比較

觀察組治療過程中患者均可耐受光照, 2例治療后偶有輕度下腹墜痛, 5～10 min后緩解。對(duì)照組2例出現(xiàn)用藥后輕度下腹墜痛, 2例出現(xiàn)白帶增多, 1例出現(xiàn)外陰瘙癢，但癥狀輕微，未影響治療。2組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。觀察組及對(duì)照組總不良反應(yīng)發(fā)生率分別為6.67%(2/30)、16.67%(5/30), 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.431,P=0.232)。

3 討 論

2018年，全球約有57萬(wàn)名婦女被初次診斷為宮頸癌，約31萬(wàn)死于宮頸癌，其中高達(dá)86%的宮頸癌病例來(lái)自中低收入國(guó)家，其發(fā)病率和病死率均居所有女性惡性腫瘤的第4位[6]。國(guó)家癌癥中心2019年最新癌癥報(bào)告顯示，中國(guó)宮頸癌占女性癌癥發(fā)病率的6.24%。早期宮頸癌常無(wú)明顯臨床癥狀和體征，一旦出現(xiàn)陰道出血、排液以及尿頻、便秘等繼發(fā)性癥狀，往往預(yù)示著疾病進(jìn)入晚期。研究[7]表明，常規(guī)宮頸癌篩查等預(yù)防措施可降低發(fā)病率。LSIL是子宮頸正常上皮逐漸進(jìn)展為浸潤(rùn)癌的中間環(huán)節(jié), 60%可自然消退, 30%持續(xù)存在，約10%在2年內(nèi)進(jìn)展為HSIL[8]。雖然目前指南推薦LSIL患者以觀察和隨訪為主，然而在實(shí)際臨床工作中關(guān)于LSIL的處理，仍存在許多困境。首先，大部分患者在確診后由于心理壓力及社會(huì)關(guān)系等原因強(qiáng)烈要求治療; 其次, LSIL仍存在一定進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，且一旦進(jìn)展至HSIL, 原則上需要進(jìn)行宮頸冷刀錐切術(shù)、環(huán)形電切術(shù)等切除性治療[9], 而這些治療方法會(huì)改變宮頸正常的解剖結(jié)構(gòu)，從而降低生育能力，增加不良產(chǎn)科結(jié)局[10]。此外，不同地區(qū)、不同級(jí)別醫(yī)院的細(xì)胞學(xué)檢查、病理學(xué)診斷水平存在差異，對(duì)于LSIL的處理需要考慮到診斷的可靠性，因此安全、有效、無(wú)創(chuàng)的治療仍十分必要。

光動(dòng)力療法是一種利用光與光敏劑結(jié)合產(chǎn)生光細(xì)胞毒性的治療方法，鹽酸氨酮戊酸外用散是一種新型光動(dòng)力藥物，本身無(wú)光敏性，可被病灶處異常增生的細(xì)胞選擇性吸收，在體內(nèi)經(jīng)一系列酶促作用生成強(qiáng)光敏性物質(zhì)原卟啉IX(PpIX), 當(dāng)給予特定波長(zhǎng)的光照射病灶局部，光敏性物質(zhì)被激發(fā)并發(fā)生光化學(xué)反應(yīng)，產(chǎn)生單線態(tài)氧和自由基等，引起細(xì)胞膜、線粒體和核酸的損傷，誘導(dǎo)增生活躍的細(xì)胞壞死或凋亡，并可同時(shí)作用于局部黏膜中由于HPV感染導(dǎo)致的潛在癌變細(xì)胞并使其凋亡[11], 從而達(dá)到治療的目的。目前，臨床上針對(duì)本疾病的治療方式很多，主要包括藥物、激光、冷凍、電切等。藥物治療因其具有無(wú)創(chuàng)、耐受性好等特點(diǎn)，受到廣泛關(guān)注，并成為臨床治療中應(yīng)用較普遍的治療手段。本研究中對(duì)照組采用重組人干擾素α-2b栓治療，其作為目前臨床治療過程中常用藥物，主要目的是產(chǎn)生抗病毒蛋白，干擾病毒復(fù)制，下調(diào)病毒蛋白表達(dá)水平，調(diào)節(jié)和維護(hù)機(jī)體免疫功能[12]。此外，陰道內(nèi)給藥途徑能夠使病變局部具備較高的藥物濃度，更利于藥物發(fā)揮作用。關(guān)于重組人干擾素α-2b栓治療本疾病的臨床研究較多，但其治療后的病變逆轉(zhuǎn)率差異較大且部分治療效果并不理想[13-16]。ALA-PDT是一種治療HPV相關(guān)性疾病的新型方法，目前關(guān)于ALA-PDT治療宮頸病變的報(bào)道較少。傅裕等[17]的研究顯示，光動(dòng)力治療組患者治療結(jié)束后3個(gè)月隨訪CIN1逆轉(zhuǎn)率達(dá)45.5%, 遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于對(duì)照組的10.0%。HILLEMANNS P等[18]的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)顯示, 57%的光動(dòng)力治療組患者CIN1病變清除，而對(duì)照組中病變清除率僅為25%。黃舒婷等[19]一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示，經(jīng)ALA-PDT治療的患者治療結(jié)束后9個(gè)月隨訪時(shí)LSIL逆轉(zhuǎn)率為81.25%, 說明光動(dòng)力治療對(duì)LSIL合并HR-HPV感染患者具有較為理想的治療效果。

本研究結(jié)果表明，治療結(jié)束后6個(gè)月隨訪時(shí)，觀察組病變逆轉(zhuǎn)率高達(dá)83.33%, 高于對(duì)照組的53.33%, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 同時(shí)高于文獻(xiàn)報(bào)道的LSIL自發(fā)逆轉(zhuǎn)率60.00%[8]。觀察組HR-HPV轉(zhuǎn)陰率與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 治療結(jié)束后2組SAS、SDS評(píng)分均低于治療前，且2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 說明ALA-PDT對(duì)促進(jìn)LSIL逆轉(zhuǎn)、HR-HPV轉(zhuǎn)陰效果更好，可有效縮短病變逆轉(zhuǎn)及HR-HPV轉(zhuǎn)陰時(shí)間，減輕患者對(duì)該疾病產(chǎn)生的焦慮、抑郁情緒。此外, 2組治療過程中及治療后均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，安全性均良好。但本研究隨訪時(shí)間較短，樣本量較小，僅觀察2組短期內(nèi)病變逆轉(zhuǎn)情況，此后仍需擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間繼續(xù)探討其遠(yuǎn)期病變逆轉(zhuǎn)率及HR-HPV轉(zhuǎn)陰率。

綜上所述, ALA-PDT 療法臨床療效顯著，安全性良好，可重復(fù)治療，是一種早期無(wú)創(chuàng)干預(yù)LSIL的優(yōu)選治療方案，對(duì)改善患者預(yù)后、提高患者生活質(zhì)量具有重要意義。