房傳賜，錢亞云

(揚州大學(xué) 醫(yī)學(xué)院(揚州大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院)，國家中醫(yī)藥管理局胃癌毒邪論治重點研究室，揚州大學(xué)腫瘤防治重點實驗室，江蘇 揚州 225009)

胃癌是常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，2018年全球胃癌的新發(fā)病例約105萬例，為惡性腫瘤發(fā)病率的第五位[1]。我國作為胃癌的高發(fā)地區(qū)，2014年共有38萬例胃癌新發(fā)病例，其發(fā)病率及死亡率均排在所有惡性腫瘤前三位[2]。在中醫(yī)范疇里，古代醫(yī)家往往將胃癌歸于“胃脘痛”“噎膈”“反胃”“積聚”等[3]。《金匱要略·嘔吐噦下利病脈證治》曰：“脈弦者，虛也，胃氣無余，朝食暮吐，變?yōu)槲阜础?，很大程度上就是對胃癌的描述?！毒霸廊珪分兄赋觯骸捌⑽覆蛔慵疤撊跏д{(diào)之人，多有積聚之病”，也是對胃癌病因的解釋。

1 現(xiàn)在中醫(yī)學(xué)對胃癌的認(rèn)識

當(dāng)代醫(yī)家對于胃癌的認(rèn)識有所發(fā)展，路志正教授[4]認(rèn)為：“正虛邪實是惡性腫瘤的主要病理特征，而諸虛之中，脾虛至為關(guān)鍵?！眹t(yī)大師吳良村[5]認(rèn)為：“胃癌患者首擇之于脾胃?！鼻窦研沤淌赱6]發(fā)現(xiàn)了胃癌患者大多有脾虛的癥狀，從而提出了“有瘤體必虛，有虛首健脾”的學(xué)術(shù)觀點。目前，我國諸多醫(yī)家較一致認(rèn)為脾胃虛弱是胃癌發(fā)病的主要因素，兼有氣虛、陰虛、血瘀、氣滯、痰濁和濕邪等其他致病因素。

治療方面，因“脾失運化”是胃癌發(fā)生和發(fā)展的重要病機所在，故臨床論治胃癌往往“從脾論治”，健脾助運，則氣機流利，以充元氣，則能驅(qū)癌毒外出[7]。國醫(yī)大師李佃貴[8]認(rèn)為：“脾胃虛弱，濁毒蘊結(jié)”乃貫穿胃癌始終的主病機，早期治療當(dāng)遵循“堅者消之，客者除之”“結(jié)者散之，留者攻之”的原則，以攻為主，并提出了“重視脾胃，生化有源”的診療思路。裴正學(xué)[9]教授提出“百病安胃說”，認(rèn)為扶正固本乃治療惡性腫瘤根本大法。雖然諸多醫(yī)家對于胃癌的治法相對統(tǒng)一，然而有關(guān)中醫(yī)治療胃癌其中醫(yī)分型依然不夠明確，有待更多學(xué)者的研究與探討。

2 胃癌中醫(yī)治療臨床應(yīng)用

目前中醫(yī)治療胃癌的基本法則均以健脾為基礎(chǔ)，根據(jù)患者的不同分期、不同病情，輔之以理氣、化瘀、解毒、消痰等法，以達(dá)到促進術(shù)后恢復(fù)、減少化療毒副反應(yīng)、防止轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)、延長患者生存期、提高患者生活質(zhì)量的作用。

2.1 糾正癌前病變

胃癌前病變是指胃黏膜出現(xiàn)腸上皮化生和異型增生的病變，其以脾胃虛弱為本、瘀毒痰邪為標(biāo)，為本虛標(biāo)實之證。目前，對于胃癌癌前病變的治療，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)仍無特效的治療方法，而中醫(yī)藥治療胃癌前病變顯示有良好的療效，能夠有效改善癌前病變癥狀，甚至逆轉(zhuǎn)腸上皮化生、異形增生。張曉利等[10]選取了102例胃癌前病變患者，治療組給予小歸芍化濁解毒方口服，每日1劑；對照組給予口服胃復(fù)春片，用藥3個月后與用藥前對比，發(fā)現(xiàn)小歸芍化濁解毒方能夠有效減輕患者臨床癥狀，改善胃黏膜病變及病理學(xué)積分，使血清胃蛋白酶原Ⅰ、PGR水平提高。通過研究觀察健脾化瘀解毒方對胃癌前病變患者的臨床療效，發(fā)現(xiàn)治療組服用健脾化瘀解毒方后，可減輕患者腹痛腹脹等臨床癥狀，胃鏡下可見胃黏膜得到修復(fù)，并可顯著改善胃黏膜腸上皮化生，部分緩解胃黏膜異型增生病變，且與對照組相比，治療組患者胃黏膜HIF-1α與VEGF表達(dá)水平明顯降低[11]。吳滇等[12]發(fā)現(xiàn)予健胃靈合劑治療后，與對照組相比，治療組血黏度明顯降低，微循環(huán)得到改善，血液內(nèi)鋅、銅、鐵等微量元素含量增高，為修復(fù)胃黏膜提供營養(yǎng)基礎(chǔ)，血清唾液酸(SA)含量降低，同時提高了幽門螺旋桿菌的治療有效率，以上結(jié)果均表明慢性萎縮性胃炎的腸化和異型增生過程有可能被阻斷。

2.2 補充術(shù)后腸內(nèi)營養(yǎng)，促進胃腸功能恢復(fù)

手術(shù)是早期胃癌的主要治療方式，其術(shù)后腸內(nèi)營養(yǎng)的供給以及胃腸功能的恢復(fù)至關(guān)重要，與患者的治療息息相關(guān)。研究表明，通過熱敏灸輔助胃癌術(shù)后腸內(nèi)營養(yǎng)方案的實施，與對照組相比胃腸道不耐受率降低，而腸內(nèi)營養(yǎng)日需要量完成率增高[13]。中醫(yī)認(rèn)為，手術(shù)最易耗傷氣血，因而胃癌術(shù)后病人往往為氣血兩虛證型為主，故應(yīng)采用氣血雙補之法促進術(shù)后恢復(fù)。八珍湯具有補氣血、和脾胃的功效，兼具清熱化瘀解毒。將八珍湯加減方與腸內(nèi)營養(yǎng)方案合用，能夠有效加強胃癌術(shù)后腸內(nèi)營養(yǎng)患者的治療效果，提升患者的血清蛋白，幫助患者恢復(fù)機體免疫功能[14]。補中益氣湯可起到促進胃腸功能恢復(fù)、抑制胃腸功能紊亂的作用，應(yīng)用補中益氣湯后，觀察組首次排便、排氣及腸鳴音恢復(fù)時間顯著短于對照組，生存質(zhì)量評分顯著高于對照組，胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組[15]。胃癌術(shù)后的恢復(fù)狀況與患者的生活質(zhì)量以及治療進度息息相關(guān)，而中醫(yī)針對患者的體內(nèi)營養(yǎng)供給一直以來具有顯著優(yōu)勢，對于胃腸功能恢復(fù)的治療也是多元化、多角度的，針灸、湯藥、推拿均有良好的療效，因此對于胃癌患者的術(shù)后恢復(fù)，臨床及科研均有巨大的潛力可以挖掘。

2.3 降低化療毒副反應(yīng)，減少復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移

化療是中晚期胃癌的主要治療手段之一，但存在嚴(yán)重的不良反應(yīng)，不僅影響患者治療的進行，也會造成患者生存質(zhì)量的嚴(yán)重降低。而中醫(yī)藥配合化療能夠減少化療的毒副反應(yīng)，增加臨床療效，提高患者生存質(zhì)量，延長生存期。免疫功能下降是化療患者的主要副反應(yīng)之一，研究表明益氣健脾化積方聯(lián)合DC化療方案治療胃癌患者能夠預(yù)防化療所致的免疫損傷，而骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、皮膚黏膜反應(yīng)、肝功能損傷等不良反應(yīng)發(fā)生率顯著降低[16]。化療藥物在發(fā)揮抗腫瘤作用的同時，還會引起腸道菌群的失調(diào)。健脾養(yǎng)胃方加減聯(lián)合化療治療后，與化療組對比能夠改善共生菌目、共生菌科、反芻球菌科、毛螺菌科NK4A136組、錐桿菌屬的相對豐度，一定程度上逆轉(zhuǎn)胃癌患者化療導(dǎo)致的腸道菌群變化，從而提高患者生活質(zhì)量[17]。同時，中醫(yī)藥的應(yīng)用能夠有效減少患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，延長患者的生存期。通過對149例胃癌術(shù)后化療病人的隨訪可發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用中醫(yī)藥治療的病人1年、2年、5年生存率均明顯高于單用化療及免疫療法的病人，治療組患者相對于對照組患者在治療期間出現(xiàn)消化道癥狀較少，程度較輕，白細(xì)胞減少也不明顯[18]。

2.4 小結(jié)

以上結(jié)果均表明中醫(yī)藥在胃癌的治療中，發(fā)揮著重要的作用，能夠有效糾正患者的癌前病變，輔助胃癌術(shù)后患者的恢復(fù)并降低化療副反應(yīng)，使患者的生活質(zhì)量得到提升，延長患者的生存期。見表1。

表1 不同方劑及診療技術(shù)治療胃癌的臨床應(yīng)用

3 中醫(yī)治療胃癌基礎(chǔ)研究

提取工藝的進步，極大方便了中藥組分及中藥單體的提取，也促進了中成藥的發(fā)展。尋找中藥針對惡性腫瘤的有效成分及有效靶點是目前的研究熱點。

3.1 抑制腫瘤細(xì)胞惡性生物學(xué)行為

腫瘤細(xì)胞具有無限增殖、高侵襲與易轉(zhuǎn)移等生物學(xué)特性，而中藥復(fù)方及單體能夠抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲與轉(zhuǎn)移的能力。華蟾素的主要成分是由干蟾蜍皮提取加工而成，是臨床抗腫瘤的常用中成藥，近年來研究表明，華蟾素能夠通過調(diào)控基質(zhì)金屬蛋白酶，降低MMP-2、MMP-9蛋白和mRNA的表達(dá)并上調(diào)TIMP-1與TIMP-2的蛋白及mRNA表達(dá)水平，抑制胃癌細(xì)胞MGC-803的侵襲與轉(zhuǎn)移[19]。南蛇藤具有祛風(fēng)除濕、通經(jīng)止痛、活血解毒的功效，其乙酸乙酯提取物能夠顯著下調(diào)人胃癌AGS細(xì)胞Cofilin 1(絲切蛋白 1)的表達(dá)水平，從而有效抑制AGS細(xì)胞骨架的改變，抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的進程[20]。此外，中藥單體一直以來也是中醫(yī)藥研究的熱門方向，丹參酮IIA是紅根丹參根系中的主要脂溶性組合物之一，在胃癌細(xì)胞SNU-638、MKN1和AGS中能夠有效抑制細(xì)胞增殖及小鼠移植瘤模型中腫瘤的生長，并呈濃度依賴性，其機制可能與抑制信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子-3(STAT-3)蛋白的磷酸化有關(guān)[21]。番荔枝內(nèi)酯單體squamocin能夠使人胃癌細(xì)胞MGC-803的增殖受抑制，降低細(xì)胞的侵襲能力，其機制可能與下調(diào)MYH-9、MMP-2、MMP-9蛋白的表達(dá)有關(guān)[22]。雷公藤紅素能夠抑制人胃癌細(xì)胞BGC-823有氧糖酵解中葡萄糖的利用及乳酸的生成，抑制有氧糖酵解過程中葡萄糖轉(zhuǎn)運體及關(guān)鍵酶GLUT1、HKⅡ、LDH蛋白的表達(dá)并降低其活性，由此可見，雷公藤紅素能夠抑制胃癌細(xì)胞BGC-823有氧糖酵解過程，從而阻礙細(xì)胞的增殖[23]。

3.2 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞程序性死亡

程序性細(xì)胞死亡是維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要組成部分，腫瘤細(xì)胞的程序性死亡往往存在異常，目前絕大多數(shù)學(xué)者將細(xì)胞的程序性死亡分為以下3種類型：Ⅰ型程序性死亡(凋亡)，Ⅱ型程序性死亡(自噬)，以及Ⅲ型程序性死亡，主要包括Paraptosis、細(xì)胞有絲分裂災(zāi)難、脹亡等[24]。大量研究表明，中藥復(fù)方、中成藥及中藥單體能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生不同類型的程序性死亡。

金龍膠囊為鮮中藥制劑，在腫瘤的臨床治療中被廣泛運用。Li D等[25]研究發(fā)現(xiàn)，金龍膠囊能夠下調(diào)人胃癌細(xì)胞BGC-823中Bcl-2與survivin蛋白的表達(dá)，并上調(diào)bax和caspase-3蛋白的表達(dá)，抑制其細(xì)胞周期，誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生凋亡。參一膠囊的主要成分為人參皂苷Rg-3，其能夠通過抑制PI3K/AKT信號通路抑制胃癌細(xì)胞BGC-823中鈣調(diào)蛋白(Ca M)的表達(dá)，進而促進細(xì)胞凋亡的產(chǎn)生[26]。熊果酸(UA)是一種萜類化合物，在梔子、白花蛇舌草、石楠花等多味中藥中均能提取獲得，研究表明，熊果酸能夠誘導(dǎo)MGC-803細(xì)胞產(chǎn)生凋亡與自噬，其機制可能與上調(diào)細(xì)胞中BAX、Beclin1與LC3B蛋白的表達(dá)，并抑制BCL2蛋白的表達(dá)有關(guān)。副凋亡(Para-apoptosis)是Ⅲ型程序性死亡中的一種，由Asher等[27]首次提出。姜黃素B63是中藥姜黃提取物姜黃素的一種類似物，能夠通過靶向SGC-7901細(xì)胞中TrxR1蛋白，并引起細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，使細(xì)胞活性氧(ROS)水平升高，最終誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生副凋亡反應(yīng)[28]。

3.3 小結(jié)

綜上所述，近年來眾多中藥組分、中藥單體及中成藥的開發(fā)為中醫(yī)藥治療胃癌奠定了基礎(chǔ)，但目前依舊存在機制不夠深入、靶點不夠明確的問題，有待繼續(xù)探索。見表2。

表2 不同中藥抑制胃癌細(xì)胞的作用機制

4 展望

隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，中醫(yī)藥抗腫瘤的研究取得了很大的進展，且隨著現(xiàn)代技術(shù)的發(fā)展，中藥復(fù)方、中成藥、中藥提取物及中藥單體的制備技術(shù)也更加完善，病人的給藥途徑與給藥難度大大降低。但仍有許多問題亟待解決：①中藥及復(fù)方的成分復(fù)雜，需要找出有效成分能夠更好地應(yīng)用于臨床與科研；②胃癌的病因病機復(fù)雜多樣，有關(guān)胃癌的辨證分型及療效評價缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)；③有關(guān)中醫(yī)藥治療胃癌的作用機制研究仍不夠深入，有待進一步挖掘。因此，中醫(yī)藥治療胃癌在臨床運用及其作用機制研究方面仍有很大的開發(fā)空間，加強機制探索、證型規(guī)范、科研設(shè)計等領(lǐng)域的研究，才能使其發(fā)揮更大的作用。