劉 宇，李 靜，郭藝紅

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖中心 鄭州 450052

據(jù)WHO的統(tǒng)計(jì)，不孕癥發(fā)病率不斷攀升[1]。宮腔內(nèi)人工授精已經(jīng)廣泛應(yīng)用于不孕癥的治療，其臨床妊娠率從5%到20%不等[2]。然而，與自然妊娠相比，宮腔內(nèi)人工授精后出生的單胎子女似乎表現(xiàn)出更高的不良圍產(chǎn)期結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)，包括低體重兒、小于胎齡兒和早產(chǎn)[3]。臨床上主要關(guān)注的是這些較差的結(jié)局是否與宮腔內(nèi)人工授精本身有關(guān)或與不孕癥父母自身的特征相關(guān)；故了解各種因素對(duì)結(jié)局的影響，對(duì)于評(píng)估輔助生殖治療的安全性和促進(jìn)其在臨床實(shí)踐中的不斷進(jìn)步至關(guān)重要。充分的子宮內(nèi)膜發(fā)育不僅對(duì)于受精卵植入和早期胚胎發(fā)育至關(guān)重要，而且對(duì)胎盤(pán)的形成和胎兒發(fā)育有重要影響[4]。作為最常用的子宮內(nèi)膜容受性指標(biāo)，子宮內(nèi)膜厚度測(cè)量已經(jīng)成為不孕癥治療過(guò)程中標(biāo)準(zhǔn)檢查的一部分[5]。無(wú)論是新鮮還是冷凍解凍的胚胎移植周期，子宮內(nèi)膜較薄都與妊娠概率較低相關(guān)[5]。最近，越來(lái)越多的證據(jù)[6]表明，體外受精/卵細(xì)胞內(nèi)單精子注射周期內(nèi)子宮內(nèi)膜厚度降低與新生兒出生體重低之間可能存在關(guān)系。宮腔內(nèi)人工授精周期中子宮內(nèi)膜厚度與受孕概率的關(guān)聯(lián)性一直存在爭(zhēng)議，最近有薈萃分析[7]得出的結(jié)論是沒(méi)有證據(jù)表明二者之間存在關(guān)聯(lián)性；故子宮內(nèi)膜厚度在宮腔內(nèi)人工授精周期中對(duì)新生兒結(jié)局的影響如何仍不明確。由于試管嬰兒與宮腔內(nèi)人工授精在卵巢刺激程度和實(shí)驗(yàn)室操作上存在差異，本研究?jī)H評(píng)估夫精宮腔內(nèi)人工授精活產(chǎn)單胎周期中子宮內(nèi)膜厚度和新生兒結(jié)局之間的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1研究設(shè)計(jì)與研究人群本研究對(duì)來(lái)自鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心和河南省生殖與遺傳學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的臨床生殖醫(yī)學(xué)管理系統(tǒng)/電子病歷數(shù)據(jù)庫(kù)(CCRM/EMRCD)中的數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析。該研究得到醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)(2017-KY-14)；在第一次咨詢(xún)期間，獲得了所有患者的書(shū)面知情同意。研究對(duì)象為2016年1月至2018年1月接受夫精宮腔內(nèi)人工授精助孕治療，并妊娠≥24周單胎活產(chǎn)的不孕癥患者；子宮輸卵管造影術(shù)或腹腔鏡檢查顯示患者至少有一條輸卵管通暢；配偶精液中活動(dòng)精子總數(shù)不少于10×106。按照以上標(biāo)準(zhǔn)共納入1 305例(共1 305個(gè)周期)。所有患者按照峰值子宮內(nèi)膜厚度的第10百分位數(shù)和第90百分位數(shù)[6,8-9]分為子宮內(nèi)膜較薄組(子宮內(nèi)膜厚度≤7.3 mm)、子宮內(nèi)膜正常組(7.3 mm<子宮內(nèi)膜厚度≤12.8 mm)和子宮內(nèi)膜較厚組(子宮內(nèi)膜厚度>12.8 mm)。

1.2促排卵治療對(duì)于月經(jīng)規(guī)律且能正常排卵的患者，采用自然周期宮腔內(nèi)人工授精，于月經(jīng)周期第7～9 d行陰道超聲監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育情況；對(duì)于有排卵障礙、月經(jīng)周期≥35 d(月經(jīng)稀發(fā))的患者選擇促排卵治療，采用枸櫞氯米芬(高特制藥有限公司)、來(lái)曲唑(江蘇恒瑞股份有限公司)、促性腺激素(Gn)或者聯(lián)合使用誘導(dǎo)排卵，具體劑量根據(jù)患者的個(gè)體差異決定，月經(jīng)周期第10～12天開(kāi)始通過(guò)陰超監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育情況和子宮內(nèi)膜厚度與分型，根據(jù)卵泡監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整來(lái)曲唑或Gn用量，當(dāng)卵泡直徑達(dá)到18～20 mm或監(jiān)測(cè)到尿黃體生成素值>45 IU/L時(shí)，肌內(nèi)注射人絨毛膜促性腺激素(HCG)5 000～10 000 IU。

1.3精液處理按照WHO相關(guān)規(guī)定進(jìn)行精液標(biāo)本采集。供精者禁欲 3～7 d后，手淫法采集精液，置于 37 ℃、二氧化碳培育箱里液化并在洗滌后行精液常規(guī)檢查，收集0.5～1.0 mL精液用于宮腔內(nèi)人工授精。

1.4授精時(shí)機(jī)注射HCG后24～36 h進(jìn)行宮腔內(nèi)人工授精，24 h后行陰道超聲檢查監(jiān)測(cè)排卵情況，如還未排卵，可根據(jù)檢測(cè)到的排卵情況補(bǔ)做一次宮腔內(nèi)人工授精。

1.5授精方法患者體位為膀胱截石位，行外陰常規(guī)清洗和消毒后鋪無(wú)菌巾，用棉球和生理鹽水擦凈宮頸，置陰道窺器，暴露宮頸，用一次性注射器將0.5～1.0 mL精子混懸液體通過(guò)一次性人工授精管緩緩注入宮腔，導(dǎo)管于宮腔內(nèi)停留2～3 min，退出導(dǎo)管。患者術(shù)后抬高臀部，仰臥休息30 min后自行離開(kāi)。

1.6黃體支持排卵后當(dāng)日即開(kāi)始肌內(nèi)注射黃體酮 20～40 mg/d，共15 d。

1.7妊娠診斷人工授精后第 16天做晨尿妊娠試驗(yàn)或測(cè)血HCG，人工授精后第35天B超發(fā)現(xiàn)有孕囊和原始心管搏動(dòng)確診為臨床妊娠。

1.8結(jié)果評(píng)估本研究關(guān)注的新生兒不良結(jié)局包括早產(chǎn)兒、低出生體重兒、極低出生體重兒、巨大兒、小于胎齡兒、大于胎齡兒和嚴(yán)重的先天畸形。低出生體重兒和極低出生體重兒分別定義為出生體重小于2 500 g和1 500 g，出生體重超過(guò)4 000 g為巨大兒。在控制了胎齡和嬰兒性別后，根據(jù)中國(guó)獨(dú)生子女的總體參考值計(jì)算Z值以標(biāo)準(zhǔn)化新生兒出生體重[10]。此外，小于胎齡兒和大于胎齡兒分別被定義為出生體重<第10百分位數(shù)和>第90百分位數(shù)。重大先天畸形的定義依據(jù)國(guó)際疾病分類(lèi)第10次修訂的Q代碼(Q00～Q99)。

1.9統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 25.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。分別應(yīng)用單因素方差分析、χ2檢驗(yàn)、Fisher精確概率法或logistic回歸分析比較3組不孕癥患者及其配偶的基本情況和新生兒結(jié)局的差異。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.13組患者及其配偶基本情況的比較1 305例患者中子宮內(nèi)膜較薄組、內(nèi)膜正常組和內(nèi)膜較厚組的周期數(shù)分別為140(10%)、1 025(90%)和140(10%)。3組不孕癥患者及其配偶的基本情況見(jiàn)表1。

2.23組新生兒結(jié)局的比較見(jiàn)表2。由表2可知，3組間在胎齡、出生體重和Z值等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3子宮內(nèi)膜厚度對(duì)新生兒不良結(jié)局的影響分析見(jiàn)表3。由表3可知，內(nèi)膜厚度對(duì)新生兒不良結(jié)局發(fā)生率無(wú)影響。

表1 3組不孕癥患者及其配偶的基本情況比較

表2 3組新生兒結(jié)局比較

表3 子宮內(nèi)膜厚度對(duì)新生兒不良結(jié)局的影響分析

3 討論

盡管現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在影像學(xué)、免疫學(xué)和分子生物學(xué)診斷技術(shù)方面上取得了飛速的發(fā)展[11]，子宮內(nèi)膜厚度依然是輔助生殖治療周期監(jiān)測(cè)過(guò)程中的一項(xiàng)重要的指標(biāo)。在過(guò)去的很長(zhǎng)一段時(shí)間里，人們都在試圖研究子宮內(nèi)膜厚度能否作為預(yù)測(cè)臨床妊娠率的指標(biāo)。既往已經(jīng)有研究[5]發(fā)現(xiàn)，在試管嬰兒周期中，子宮內(nèi)膜較薄的患者臨床妊娠率較低。雌二醇通過(guò)刺激子宮內(nèi)膜增殖[12]以及增強(qiáng)子宮和子宮內(nèi)膜的血液灌注量[13]，在調(diào)節(jié)胚胎植入的子宮準(zhǔn)備過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。在試管嬰兒周期中，由于獲得較多的卵母細(xì)胞與較高的活產(chǎn)率呈正相關(guān)，因此控制性超排卵被廣泛應(yīng)用。在控制性超排卵過(guò)程中，血清雌二醇的水平能達(dá)到自然周期水平的10倍以上[14]。然而，極高的血清雌二醇水平并不總能保證良好的結(jié)局。首先，子宮內(nèi)膜的容受性可能受到了破壞，因?yàn)榇贫己驮型谋壤l(fā)生了變化[15]。其次，過(guò)高的血清雌二醇水平直接影響到胚胎質(zhì)量，胚胎移植成功與否與胚胎質(zhì)量關(guān)系密切[16]。先前的一項(xiàng)研究[17]也表明，較溫和的卵巢刺激產(chǎn)生的卵母細(xì)胞較少，但質(zhì)量較高。與試管嬰兒促排卵過(guò)程中產(chǎn)生的超生理雌激素水平不同的是，宮腔內(nèi)人工授精治療過(guò)程中對(duì)卵巢的刺激比較溫和，成熟卵泡較少，同時(shí)血清雌二醇的水平也較低。而且，考慮到體外培養(yǎng)胚胎培養(yǎng)液以及其他實(shí)驗(yàn)室操作的影響，對(duì)宮腔內(nèi)人工授精后新生兒結(jié)局的研究可能更適合探討子宮內(nèi)膜厚度作為獨(dú)立因素所產(chǎn)生的影響。在近期的關(guān)于宮腔內(nèi)人工授精子宮內(nèi)膜厚度與妊娠率的薈萃分析[18]顯示，二者沒(méi)有明顯的關(guān)聯(lián)性。與試管嬰兒周期妊娠結(jié)局研究中存在的爭(zhēng)議類(lèi)似，本研究結(jié)果表明子宮內(nèi)膜厚度與夫精宮腔內(nèi)人工授精周期中的不良圍產(chǎn)兒結(jié)局無(wú)關(guān)，注射日子宮內(nèi)膜增厚或者變薄都不會(huì)增加新生兒不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究也具有一定的局限性，人工測(cè)量子宮內(nèi)膜厚度的精確度與超聲設(shè)備之間存在一定的系統(tǒng)誤差。本研究的數(shù)據(jù)是通過(guò)父母問(wèn)卷隨訪(fǎng)獲得，存在一定程度的信息偏倚。此外，本研究人群來(lái)自單中心，仍需要多中心、大規(guī)模、長(zhǎng)隨訪(fǎng)時(shí)間的回顧性隊(duì)列研究進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，本研究表明在夫精宮腔內(nèi)人工授精周期中不孕癥患者的子宮內(nèi)膜厚度與新生兒不良結(jié)局無(wú)關(guān)，即注射日子宮內(nèi)膜變薄或者增厚都不會(huì)增加新生兒不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。這一發(fā)現(xiàn)為接受夫精宮腔內(nèi)人工授精治療的子宮內(nèi)膜厚度異常的不孕癥患者提供有關(guān)新生兒健康的可靠信息。