趙瑩 華海應(yīng) 朱文艷
摘要:多發(fā)性骨髓瘤(Multiplemyeloma,MM)是一種惡性克隆性漿細(xì)胞疾病,而診斷MM時或治療后合并髓外病變,提示患者預(yù)后極差,此部分患者治療經(jīng)驗(yàn)也匱乏。本文報(bào)告1例多發(fā)性骨髓瘤患者,初發(fā)時無高危因素,治療反應(yīng)性好,自體干細(xì)胞移植半年后,以全身多處皮膚包塊及心包積液為表現(xiàn)的單純髓外病變復(fù)發(fā),且腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)克隆演變,較為少見,現(xiàn)就其臨床特點(diǎn),實(shí)驗(yàn)室檢查,診療經(jīng)過等進(jìn)行分析,以提高對以單純髓外病變?yōu)閺?fù)發(fā)表現(xiàn)的多發(fā)性骨髓瘤的認(rèn)識及治療經(jīng)驗(yàn)。
關(guān)鍵詞:多發(fā)性骨髓瘤;自體造血干細(xì)胞移植;髓外病變;復(fù)發(fā)
【中圖分類號】R246.5 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】1673-9026(2021)03-261-02
1.病例資料
患者柴**,女性,52歲,既往體健。2018年10月因“咳嗽咳痰”就診當(dāng)?shù)啬翅t(yī)院查肺CT:左肺上葉尖后段不規(guī)則形態(tài)高密度影(邊緣不整,大小約13*12mm),隨后入住我院胸外科,實(shí)驗(yàn)室檢查:血常規(guī):白細(xì)胞 8.6×10^9/L,血紅蛋白:108g/L、血小板223×10^9/L。生化指標(biāo):白蛋白 29.60g/L,球蛋白 114.50g/L,尿酸 435.0umol/L,血β2微球蛋白 2.9mg/L,LDH 138U/L。全身CT:1.左側(cè)放射冠區(qū)小腔隙灶;2.左肺上葉胸膜下結(jié)節(jié)灶,MT不排除;3.右側(cè)第10后肋骨骨質(zhì)破壞,右側(cè)乳腺結(jié)節(jié)灶,右側(cè)肱骨頭,左側(cè)肩胛骨,胸腰椎椎體骨質(zhì)多發(fā)穿鑿樣骨質(zhì)破壞。PET-CT:右側(cè)第10肋骨局部骨質(zhì)破壞,伴異常糖代謝增高,右側(cè)肩胛骨下緣,胸骨及左側(cè)第10肋骨局部骨質(zhì)異常糖代謝增高,雙側(cè)肱骨頭,脊柱,髂骨,雙側(cè)股骨頭密度欠均,伴對稱性糖代謝增高,考慮多發(fā)性骨髓瘤?轉(zhuǎn)移瘤?左肺上葉片狀高密度影,不伴明顯糖代謝增高。血液科會診后考慮多發(fā)性骨髓瘤可能,完善相關(guān)檢查。診斷:1.多發(fā)性骨髓瘤(IgG-κ型)(ISS分期Ⅱ期,DS分期Ⅲ期A組);2.肺結(jié)節(jié)(性質(zhì)暫不明確)。2018-11-14、2018-12-12予2次PCD方案化療(硼替佐米 1.3mg/m2,d1,4,8,11;環(huán)磷酰胺 0.3g,d1,4,8,11;地塞米松20mg,d1-2,4-5,8-9,11-12),2019-1-14評估為VGPR。2019-1-16、2019-2-21原PCD方案繼續(xù)化療,2019-3-20再次評估仍為VGPR(骨穿形態(tài):骨髓增生活躍,成熟漿細(xì)胞占0.5%,骨髓MRD:異常漿細(xì)胞<0.01%。血免疫固定電泳:在Υ區(qū)可見一條單克隆IgG-κ成分。血游離輕鏈:輕鏈κ 9.49mg/L,輕鏈λ 14.8mg/L,κ/λ= 0.6412)。2019-4-2日予環(huán)磷酰胺化療后動員干細(xì)胞,2019-4-14,2019-4-15采集外周血干細(xì)胞,共采集CD34+細(xì)胞4.98*10^6/kg。2019-5-14原PCD方案鞏固化療,2019-06-19行胸腔鏡下肺葉部分切除術(shù),術(shù)后病理:左肺纖維組織增生及支氣管增生,間質(zhì)較多平滑肌組織及少量軟骨組織,局部淋巴細(xì)胞增生,碳末沉積,考慮錯構(gòu)瘤伴慢性炎及淋巴細(xì)胞增生(排除MM髓外侵犯),術(shù)后休養(yǎng)后再次評估本病仍VGPR。2019-7-18、2019-8-15原方案鞏固,7次PCD方案后患者評估達(dá)到CR(骨穿形態(tài):MM-CR(骨髓增生活躍,成熟漿細(xì)胞占0.5%),MRD:異常漿細(xì)胞<0.01% 。血免疫固定電泳:未見異常。2019-10-14予“BUCY”方案預(yù)處理[白消安(0.6mg/kg/q6h)41.4mg q6h*d-7至d-4,CTX(1.8g/m2/d)3g d-3至d-2],2019-10-21回輸自體外周血干細(xì)胞(MNC 5.57*10^8/kg,CD34+細(xì)胞2.48*10^6/kg),回輸后+11天粒系重建,+13天巨核系重建,血象穩(wěn)定后出院休養(yǎng),移植后2個月開始口服來那度胺+激素維持治療。2020-4-10入院評估:血常規(guī):WBC 2.9*10^9/L,N 1.4*10^9/L,HB 99g/L,PLT 172*10^9/L,生化指標(biāo)基本正常。血免疫固定電泳:未見異常。血游離輕鏈:輕鏈κ 63.6mg/L,輕鏈λ 27.5mg/L,κ/λ =2.3127。骨穿形態(tài):MM治療中(骨髓增生活躍低水平,紅系增生活躍,以中晚幼紅細(xì)胞增生為主,成熟紅細(xì)胞大小不一,成熟漿細(xì)胞占1%)。MRD:未見異常漿細(xì)胞表達(dá)。肺CT:左上肺術(shù)后改變,右肺中下葉小斑點(diǎn),較前(2019-11-05)大致相仿,兩肺少許慢性炎性,心包少量積液。全腹CT平掃+增強(qiáng):肝臟囊性灶,膽囊壁略增厚,兩腎小結(jié)石,左腎腎上腺略增粗,右側(cè)腰背部皮下結(jié)節(jié)灶(長徑約16mm),較前(2019-10-8)為新發(fā),雙側(cè)肩胛骨下角,胸腰椎椎體,骨盆骨質(zhì)多發(fā)破壞,符合多發(fā)性骨髓瘤表現(xiàn),較前(2019-10-8)大致相仿,另見心包少量積液。2020年4月底患者右手臂疼痛,局部可觸及包塊,當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查X線提示局部骨質(zhì)破壞,病理性骨折。隨后患者有胸悶氣急不適,伴惡心嘔吐,2020-5-1于急診對癥處理,2020-5-2收入病房,入院后查體:血壓 105/89mmHg,心率107次/分,心音低。多處皮膚包塊:右側(cè)胸部,右側(cè)手臂,右側(cè)背部肩胛骨處均可觸及皮膚包塊,質(zhì)地硬,無壓痛,不周圍皮膚組織界限不清,兩肺呼吸音粗,肺底可聞及濕啰音。急診肺CT:左肺術(shù)后改變,兩中下肺少許炎癥,兩側(cè)胸腔少量積液,較前(2020-4-9)新增炎癥及積液,縱隔淋巴結(jié)增大,心包積液,較前明顯增多,右側(cè)胸壁皮下多枚小結(jié)節(jié)灶,較前新增(如下圖1),床邊B超提示:心包積液,心包腔內(nèi)見液性暗區(qū),左室后壁后方寬22mm,右室前壁前方寬21mm,左室側(cè)壁側(cè)方約24mm,心尖部約30mm。B超:后背部、右前臂、右胸部、左上臂均可見大小不等皮膚包塊(如圖2)。實(shí)驗(yàn)室檢查:血常規(guī):白細(xì)胞:8.0×10^9/L、血紅蛋白:89g/L、血小板:203×10^9/L生化:谷丙轉(zhuǎn)氨酶:140U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶:115U/L,乳酸脫氫酶:295U/L,血β2微球蛋白:4.3mg/L;免疫球蛋白:免疫球蛋白G 11.1g/L,免疫球蛋白L輕鏈 4.96g/L,免疫球蛋白κ輕鏈 8.69g/L。心臟標(biāo)記物:BNP 362pg/ml,余指標(biāo)正常。心包積液檢查結(jié)果:1.常規(guī):外觀血性,比重 1.034,白細(xì)胞38000/L,N 90%,L 10%,李凡他實(shí)驗(yàn)陽性;2.生化:總蛋白48.60g/L,乳酸脫氫酶3106U/L,腺苷脫氨酶61U/L;3.找脫離細(xì)胞:可見高度可疑惡性細(xì)胞;4.腫瘤檢測多項(xiàng):糖類抗原CA-125:500.7U/ml、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE):45.33ng/mL、細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA211):172.2ng/ml,余在正常范圍;5.MM免疫分型:異常漿細(xì)胞群占有核細(xì)胞81.91%,符合漿細(xì)胞腫瘤表型;6.染色體:可見異??寺⌒援惓?2,del(2q),-10,add(12q),-13,i(17q),-21,+2mar1,+mar2。7.MM-FISH:ATM(11q22.3)、IGH/MAF、IGH/MAFB陰性,TP53(CEP17)陽性。皮膚包塊穿刺病理:符合多發(fā)性骨髓瘤累及,免疫組化:CD38(+),CD138(+),CD45(LCA)(散在+),CD20(-),KI-67(95%),CD79a(部分+),Lambda(-),Kappa(+)。骨髓形態(tài):MM-CR(骨髓增生活躍,漿細(xì)胞占1.5%),MRD:未見異常漿細(xì)胞表達(dá)。染色體:未見異??寺⌒援惓?。血免疫固定電泳:未見異常。血游離輕鏈:輕鏈κ 307.5mg/l,輕鏈λ 19.6mg/l,κ/λ 15.6888。診斷多發(fā)性骨髓瘤(單純髓外復(fù)發(fā)伴CEP17缺失)。治療上予心包穿刺引流,對癥支持,2020-5-13予減低劑量的“DECP”方案化療,皮膚包塊縮?。ㄈ缦聢D3),心包積液減少。2020-6-9予“D-PACE”方案化療,化療后患者皮膚包塊繼續(xù)縮小,但2周左右再次增大,且增長速度快。2020-7-8日再次入院,出現(xiàn)新發(fā)癥狀:右側(cè)腹部疼痛,右手臂疼痛。CT提示:兩側(cè)胸壁、腹壁皮下多發(fā)結(jié)節(jié)灶,雙腎區(qū)及右側(cè)結(jié)腸旁溝區(qū)軟組織影,右心膈角至左心膈上軟組織影,心臟B超未見心包積液。2020-7-9再次予“硼替佐米+D-PACE”化療控制包塊生長,化療過程中患者右側(cè)腹痛有緩解,一周后再次出現(xiàn)上述癥狀,后患者及家屬放棄治療出院,2020年8月中旬于家中死亡。
2.討論
多發(fā)性骨髓瘤(MM)是一種惡性克隆性漿細(xì)胞病,好發(fā)于中老年人,目前仍是一種無法治愈的疾病[1]。大部分MM患者表現(xiàn)為骨髓累及的“液體腫瘤”,少數(shù)則發(fā)生“實(shí)體瘤”特征的髓外漿細(xì)胞瘤,又被稱為髓外病變(EMD)[2]。隨著檢查手段的不斷進(jìn)步,EMD的檢出率也逐漸升高,其診治也越來越受到重視。EMD主要包括骨旁漿細(xì)胞瘤(EMD-B)和軟組織漿細(xì)胞瘤(EMD-S)。EMD在整個病程中都可能出現(xiàn),新診斷MM患者合并EMD時稱為原發(fā)性EMD。復(fù)發(fā)EMD有兩種形式,一是既往無髓外病灶,復(fù)發(fā)時出現(xiàn),本例患者即為此類型,另一種診斷時即有EMD,并以EMD形式復(fù)發(fā),這占到原發(fā)EMD的一半左右。而EMD-B的發(fā)生率高于EMD-S,后者累及部位主要有腎臟(27.3%),淋巴結(jié)(17.3%),中樞神經(jīng)系統(tǒng)(10.1%),肺和氣道(6.5%),消化道(5.8%),胸膜和心臟(5.0%)等。絕大部分EMD(93.5%)僅累及1個部位,而累及2個或以上部位的患者少見,且預(yù)后顯著不佳。本例患者在復(fù)發(fā)時心包積液送檢MM-FISH結(jié)果有CEP17陽性,初診時并未發(fā)現(xiàn)有相關(guān)遺傳性改變,說明腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)克隆演變,且髓外病變同時累及皮膚及心臟2個部位,較為少見,后期甚至累及腎臟結(jié)腸等部位,提示其預(yù)后極差,生存期不長。
然而,對于漿細(xì)胞如何從骨髓中逃逸形成EMD的機(jī)制目前仍不明確,有學(xué)者認(rèn)為缺氧狀態(tài)和黏附分子改變可能與之相關(guān)。研究表明,使用蛋白酶抑制劑的主流療法可殺死組成大多數(shù)腫瘤的漿細(xì)胞,但其無法觸及祖細(xì)胞,祖細(xì)胞增殖并成熟后,即便是病情已得到完全緩解的情況下也會重啟疾病進(jìn)程。在療效較好的患者中,漿細(xì)胞失去分泌免疫球蛋白特征,發(fā)生非分泌型逃逸(non-secretoryes-cape),另有完整免疫球蛋白復(fù)發(fā)時僅以輕鏈形式存在,即lightchainescape。逃逸對應(yīng)著腫瘤生物學(xué)行為轉(zhuǎn)為高度侵襲性,預(yù)示耐藥和短生存期。
目前,對于MM髓外病變復(fù)發(fā)的治療仍十分棘手。關(guān)于EMD的治療,尚無前瞻性研究結(jié)果,很難提出有針對性的方案??偟脑瓌t是按照高危MM進(jìn)行治療,尤其是EMD-S。近年來,在MM治療上,已開發(fā)了許多具有不同作用機(jī)制的新藥,包括新一代的PI、IMiD、單克隆抗體、組蛋白脫乙酰酶抑制劑(histone deacetylase inhibitor,HDACI),以及一些如信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)劑、紡錘體驅(qū)動蛋白抑制劑和核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)、促分裂原活化的蛋白激酶(mitogen- activated protein kinase,MAPK)、蛋白激酶 B(protein kinase B,PKB)通路阻斷藥等靶向藥物。對于適合移植患者,可進(jìn)行自體或異基因造血干細(xì)胞移植。但異基因造血干細(xì)胞移植后高發(fā)EMD也讓研究者對這種治療有所顧慮。
本案例患者為初發(fā)時未發(fā)現(xiàn)有高危遺傳學(xué)因素,多次化療后效果較好,自體干細(xì)胞移植后應(yīng)用來那度胺維持治療。但自體移植后半年左右快速復(fù)發(fā),以累及心臟及皮膚的髓外病變?yōu)楸憩F(xiàn),且腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)克隆演變,為高?;颊?。針對這類患者建議CAR-T或新藥聯(lián)合化療,但其因經(jīng)濟(jì)原因均未嘗試,僅以傳統(tǒng)復(fù)發(fā)化療方案控制疾病進(jìn)展,效果較差,患者復(fù)發(fā)4個月左右死亡,疾病復(fù)發(fā)發(fā)展過程符合目前國內(nèi)外MM髓外病變的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的臨床特征,但其以累及2個部位,且多處皮膚包塊迅速進(jìn)展的臨床表現(xiàn)目前報(bào)道較為少見,本例報(bào)道可積累對本疾病單純髓外復(fù)發(fā)的認(rèn)識及臨床經(jīng)驗(yàn)。
總之,復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤,尤其合并髓外病變患者的治療仍然是一個難題,CAR-T免疫治療的逐步大量開展、造血干細(xì)胞移植技術(shù)的逐步走向成熟,同時針對多發(fā)性骨髓瘤治療新藥的不斷涌現(xiàn),以新藥為基礎(chǔ)的單藥或者多藥聯(lián)合治療獲得較好的治療效果,都已經(jīng)成為復(fù)發(fā)、難治MM患者治療的主流趨勢。但是,以EMD為表現(xiàn)的復(fù)發(fā)患者,尤其累及大于1個部位的復(fù)發(fā)患者,預(yù)后極差,生存期短,建議以降低腫瘤負(fù)荷及提高患者生活質(zhì)量,相對延長生命為目的,標(biāo)準(zhǔn)化治療方案的提供還將有賴于今后更多的前瞻性研究。
參考文獻(xiàn)
[1]RolligC,Knop S,Bornhauser M.Multiplemyeloma[J].Lancet,2015,385:2197-2208.
[2]黃曉軍、路瑾、常英軍等.中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2020年修訂),中華內(nèi)科雜志,2020年5月第59卷第5期.
[3]劉佳慧,安剛,王建祥.CAR-T細(xì)胞治療在多發(fā)性骨髓瘤中的進(jìn)展。臨床血液學(xué)雜志,2019年32卷7期.
江南大學(xué)附屬醫(yī)院 214000