文圖/《中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥》主筆 潘 鋒

2018年5月19日，世界衛(wèi)生組織（WHO）總干事譚德塞提出全球消除宮頸癌目標(biāo)，2019年2月，WHO 宣布加速消除宮頸癌威脅，2020年11月17日，世界衛(wèi)生大會(huì)發(fā)布 《加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略》。北京大學(xué)婦產(chǎn)科學(xué)系名譽(yù)主任、中國(guó)優(yōu)生科學(xué)協(xié)會(huì)陰道鏡及宮頸病理學(xué)分會(huì)（CSCCP）主任委員魏麗惠教授指出，《加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略》是一個(gè)具有里程碑意義的重要事件，中國(guó)作為宮頸癌病例數(shù)較多的國(guó)家之一，需要結(jié)合我國(guó)國(guó)情不斷推進(jìn)宮頸癌三級(jí)預(yù)防策略，以達(dá)到早日消除宮頸癌的目標(biāo)。

高危型HPV感染與年齡相關(guān)

魏麗惠教授首先介紹說(shuō)，2020年盡管面臨全球新冠肺炎疫情的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，但宮頸癌領(lǐng)域的防控也在不斷推進(jìn)。由于宮頸癌病因明確，人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗即宮頸癌預(yù)防性疫苗已上市多年，宮頸癌篩查、癌前病變?cè)\斷和治療手段更加成熟規(guī)范，宮頸癌已成為目前唯一一個(gè)具有完整腫瘤防治策略的疾病。WHO《加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略》需要通過(guò)三個(gè)關(guān)鍵措施即實(shí)施疫苗接種、宮頸癌篩查、宮頸癌治療的三級(jí)預(yù)防策略來(lái)實(shí)現(xiàn)，目標(biāo)是達(dá)到宮頸癌發(fā)病率＜4/10萬(wàn)，而要達(dá)到這一目標(biāo)則要在2030年實(shí)現(xiàn)“90—70—90”目標(biāo)，即90%女孩在15歲之前全程接種宮頸癌疫苗，70%女性在35～45歲接受至少1次高質(zhì)量篩查，90%已罹患宮頸癌的女性得到治療和關(guān)懷。上述目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)將使全世界所有國(guó)家走上消除宮頸癌的道路，到2050年減少40%以上宮頸癌新發(fā)病例和500萬(wàn)相關(guān)死亡病例。

魏麗惠教授做學(xué)術(shù)報(bào)告

魏麗惠教授強(qiáng)調(diào)，我國(guó)宮頸癌發(fā)病形勢(shì)不容樂(lè)觀，根據(jù)國(guó)家癌癥中心 《2020年全國(guó)癌癥中心年度工作報(bào)告》，宮頸癌是我國(guó)女性癌癥的第六大高發(fā)腫瘤，死亡率位于女性惡性腫瘤第八位。2018年中國(guó)宮頸癌新發(fā)病例106 430例，死亡病例47 739例。盡管多年來(lái)我國(guó)加強(qiáng)了宮頸癌防治工作，但宮頸癌仍在嚴(yán)重威脅我國(guó)女性健康且有發(fā)病率增高和逐漸年輕化的趨勢(shì)，實(shí)現(xiàn)消除宮頸癌依然任重道遠(yuǎn)。

魏麗惠教授介紹，2019年一項(xiàng)納入了198項(xiàng)研究的中國(guó)系統(tǒng)性綜述顯示，中國(guó)25～45歲女性高危型HPV 的感染率達(dá)19.9%。2020年，對(duì)中國(guó)5個(gè)省份、7372例18～45歲健康女性HPV感染和中和抗體分布的數(shù)據(jù)分析顯示，高危型HPV 的總患病率為14.8%，18～26歲年輕女性和27～45歲中青年女性未感染HPV16/18 的比例分別為83.8%和81.4%。中國(guó)37個(gè)城市HPV感染的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，高危型HPV感染與年齡相關(guān)，其中青少年女性的HPV感染狀況令人擔(dān)憂，15～19歲年齡組HPV的感染率最高達(dá)31%。另外，中國(guó)女性高危型HPV感染呈雙峰狀，即存在17～24歲和41～44歲兩個(gè)高峰，且中國(guó)女性以單一HPV型別感染為主，占72.3%，兩種型別感染占19.7%，三種以上型別感染的只有5.6%，其中最常見(jiàn)的感染型別是HPV52、16 和58型。

疫苗接種是一級(jí)預(yù)防重要內(nèi)容

魏麗惠教授強(qiáng)調(diào)，HPV疫苗接種是宮頸癌一級(jí)預(yù)防的重要內(nèi)容。2006、2007、2014年全球分別批準(zhǔn)HPV 四價(jià)、二價(jià)和九價(jià)疫苗上市，我國(guó)也在2016至2018年相繼批準(zhǔn)三種進(jìn)口的二價(jià)、四價(jià)和九價(jià)疫苗上市，2019年，我國(guó)自主研發(fā)的第一個(gè)國(guó)產(chǎn)二價(jià)疫苗獲批上市。目前我國(guó)已有四種HPV疫苗獲批在臨床應(yīng)用，二價(jià)疫苗主要用于預(yù)防HPV16 和18 亞型，接種年齡范圍為9～45歲女性；四價(jià)疫苗主要用于預(yù)防HPV6 和11 兩個(gè)低危亞型和HPV16 和18 兩個(gè)高危亞型。在完成針對(duì)小年齡組的免疫橋接和安全性試驗(yàn)后，2020年11月8日國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)四價(jià)HPV疫苗可用于9～19歲女性，即四價(jià)HPV疫苗被批準(zhǔn)接種的年齡范圍從此前的20～45歲擴(kuò)展到9～45歲?；谖覈?guó)女性HPV感染特點(diǎn)，我國(guó)不同年齡、不同狀態(tài)女性接種HPV疫苗均可以獲益，按照年齡推算在我國(guó)女性中可以接種HPV疫苗的人群約3.2億。

魏麗惠教授介紹，9～14歲女孩是HPV疫苗接種的重點(diǎn)人群。2020年發(fā)布的世界癌癥報(bào)告指出，從已實(shí)施國(guó)家免疫計(jì)劃的國(guó)家數(shù)據(jù)可以看到，HPV疫苗全球上市后十余年觀察到的疫苗有效性表明，除可以預(yù)防相關(guān)的HPV型別外，疫苗對(duì)HPV31、33、45、52 和58型也有預(yù)防效果。一項(xiàng)對(duì)26項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究結(jié)果的系統(tǒng)綜述中，共納入73 428例15～26歲婦女，隨訪時(shí)間1.3～8年。與對(duì)照組比較，預(yù)防HPV16/18 引起的高級(jí)別病變（CIN2+和CIN3+）風(fēng)險(xiǎn)，從164/萬(wàn)降低至2/萬(wàn)，疫苗有效性均高達(dá)99%，對(duì)預(yù)防原位腺癌（AIS）的有效性高達(dá)90%。所有年輕女性中無(wú)論接種疫苗前基線HPV 狀態(tài)如何，接種疫苗后與HPV16/18 相關(guān)的CIN2+風(fēng)險(xiǎn)均從341/萬(wàn)下降到157/萬(wàn)。對(duì)任意型別引起的CIN2+達(dá)到63%，CIN3+達(dá)到79%，九價(jià)疫苗可以達(dá)到100%的預(yù)防效果。在24～45歲接種疫苗的HPV 陰性婦女中疫苗也可預(yù)防CIN2+，但無(wú)論基線HPV 狀態(tài)如何，HPV疫苗對(duì)該年齡段所有女性人群HPV16/18 相關(guān)CIN2+的保護(hù)作用都弱于年輕女性。在HPV疫苗安全性研究中，包括接種者自身免疫性疾病在內(nèi)的嚴(yán)重不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)接種組和對(duì)照組中相似，此外HPV疫苗沒(méi)有顯著增加流產(chǎn)、妊娠終止、先天性異常或死產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步證明HPV疫苗是安全的。

HPV疫苗專家共識(shí)發(fā)布

魏麗惠教授說(shuō)，我國(guó)疫苗接種工作由疾病預(yù)防控制中心主管，而觀察疫苗的有效性和安全性又離不開(kāi)臨床醫(yī)生和公共衛(wèi)生專家，2019年中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布 《子宮頸癌等人乳頭瘤病毒相關(guān)疾病免疫預(yù)防專家共識(shí)》，該共識(shí)全面系統(tǒng)介紹了HPV 相關(guān)知識(shí)和疾病以及如何發(fā)揮HPV疫苗的最佳作用。

我國(guó)自2016年正式進(jìn)入宮頸癌疫苗時(shí)代，我國(guó)應(yīng)用HPV疫苗時(shí)間不長(zhǎng)，由于中國(guó)女性HPV感染有其固有特點(diǎn)，許多問(wèn)題的處置不能一味照搬國(guó)際經(jīng)驗(yàn)。為了更好地指導(dǎo)臨床醫(yī)生了解和掌握HPV疫苗的應(yīng)用原則，2020年中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤學(xué)分會(huì)與中國(guó)優(yōu)生科學(xué)協(xié)會(huì)陰道鏡和宮頸病理學(xué)分會(huì)聯(lián)合制定了《人乳頭瘤病毒疫苗臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》（以下簡(jiǎn)稱“專家共識(shí)”），這一專家共識(shí)主要從臨床醫(yī)生的角度針對(duì)國(guó)內(nèi)不同人群提出了個(gè)性化的接種建議和指導(dǎo)，以期讓人們對(duì)HPV疫苗的臨床應(yīng)用有一個(gè)更加深刻和豐富的認(rèn)知，特別是對(duì)特殊醫(yī)學(xué)狀態(tài)下女性HPV疫苗接種進(jìn)行科學(xué)指導(dǎo)，助力消除宮頸癌。

2020年11月22日，中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤學(xué)分會(huì)等在北京聯(lián)合舉行專家共識(shí)發(fā)布暨巡講啟動(dòng)會(huì)。中國(guó)工程院院士、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院馬丁教授充分肯定了專家共識(shí)制定的必要性與重要性，并指出HPV疫苗的臨床應(yīng)用對(duì)宮頸癌防治工作的重要性不言而喻，希望專家共識(shí)能為臨床實(shí)踐提供實(shí)用、適用的指導(dǎo)，為健康教育提供權(quán)威參考，更希望通過(guò)專家共識(shí)的制定與推廣呼吁全社會(huì)關(guān)注HPV疫苗的規(guī)范臨床應(yīng)用，讓公眾正確認(rèn)識(shí)、科學(xué)精準(zhǔn)使用疫苗，緊跟國(guó)際步伐，為全球消除宮頸癌做出貢獻(xiàn)。

中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤學(xué)分會(huì)候任主任委員、山東大學(xué)齊魯醫(yī)院孔北華教授說(shuō)，對(duì)于一般人群的HPV疫苗接種已有規(guī)范性指南，但對(duì)于高危、特殊人群如何接種HPV疫苗尚未達(dá)成共識(shí)。國(guó)內(nèi)外實(shí)踐證明接種HPV疫苗為HPV相關(guān)疾病防控做出了巨大貢獻(xiàn)，專家共識(shí)將有助臨床醫(yī)生正確理解和使用HPV疫苗。

中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤學(xué)分會(huì)主任委員、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院謝幸教授表示，HPV疫苗作為宮頸癌的一級(jí)預(yù)防備受關(guān)注，HPV疫苗接種是防控HPV 相關(guān)疾病的一級(jí)預(yù)防措施。專家共識(shí)從流行病學(xué)、疫苗概況、一般人群接種、特殊及高危人群接種、不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)等幾個(gè)方面，與時(shí)俱進(jìn)，突出重點(diǎn)，盡可能與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)接軌同時(shí)又充分結(jié)合國(guó)內(nèi)實(shí)際情況，從臨床醫(yī)生的角度為疫苗的規(guī)范應(yīng)用給出了翔實(shí)權(quán)威的建議，更具實(shí)用性和參考性，希望匯聚各方力量，通過(guò)線上線下多個(gè)渠道推廣宣傳共識(shí)，讓疫苗效益最大化。人民衛(wèi)生出版社總編輯杜賢編審表示，專家共識(shí)充分體現(xiàn)了預(yù)防與治療的整合，是國(guó)內(nèi)臨床醫(yī)務(wù)工作者的智慧結(jié)晶，具有重要的傳播價(jià)值。

魏麗惠教授指出，宮頸癌是我國(guó)婦女生殖道第一大惡性腫瘤，持續(xù)的HPV感染是引發(fā)宮頸癌的最主要原因，HPV感染相關(guān)疾病在世界范圍內(nèi)造成了巨大的衛(wèi)生和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。WHO疫苗臨床評(píng)價(jià)指南提出的疫苗評(píng)價(jià)四大指標(biāo)分別是免疫原性、保護(hù)效力、保護(hù)效果和安全性，多項(xiàng)研究及上市后的臨床資料已充分證實(shí)了HPV疫苗的有效性與安全性。專家共識(shí)闡述了HPV疫苗的免疫機(jī)制、免疫原性、疫苗保護(hù)效力、疫苗安全性等國(guó)內(nèi)外最新研究進(jìn)展。如HPV疫苗免疫原性國(guó)內(nèi)外研究顯示，雙價(jià)、四價(jià)和九價(jià)HPV疫苗在完成全程免疫接種后，均可觀察到較高的疫苗相關(guān)型別抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率，血清學(xué)抗體滴度為96%～100%；HPV疫苗在預(yù)防HPV型別相關(guān)疾病的臨床試驗(yàn)中顯示出87.3%～100%的保護(hù)效力。

魏麗惠教授介紹，對(duì)一般人群HPV疫苗接種，專家共識(shí)要求應(yīng)遵照《疫苗流通和預(yù)防接種管理?xiàng)l例》等進(jìn)行。專家共識(shí)還對(duì)HPV感染或細(xì)胞學(xué)異常女性、妊娠期與哺乳期女性、HPV 相關(guān)病變治療史人群等高危、特殊人群的HPV疫苗接種做了推薦。此外，專家共識(shí)對(duì)HPV疫苗接種不良反應(yīng)和不良事件及其處理以及HPV疫苗接種注意事項(xiàng)等做出了詳盡說(shuō)明，同時(shí)強(qiáng)調(diào)HPV疫苗接種必須與定期進(jìn)行宮頸癌篩查相結(jié)合。

魏麗惠教授表示，目前HPV疫苗在我國(guó)屬于非免疫規(guī)劃疫苗即第二類(lèi)疫苗，應(yīng)按照疫苗說(shuō)明書(shū)規(guī)定和知情同意、自愿自費(fèi)的原則進(jìn)行接種。我國(guó)HPV疫苗接種率不足1%，鑒于群眾對(duì)HPV疫苗的認(rèn)知度不足，需要加強(qiáng)宣傳教育；同時(shí)疫苗供應(yīng)不足，期待通過(guò)提高進(jìn)口疫苗的可及性和批準(zhǔn)更多的國(guó)產(chǎn)疫苗上市以滿足國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的需求，助力宮頸癌一級(jí)預(yù)防。

宮頸癌二、三級(jí)預(yù)防

魏麗惠教授說(shuō)，篩查是宮頸癌二級(jí)預(yù)防的重要環(huán)節(jié)，宮頸癌篩查正從多元化逐步走向HPV 初篩為主。細(xì)胞學(xué)篩查是傳統(tǒng)的宮頸癌篩查方法，50多年來(lái)發(fā)達(dá)國(guó)家采用細(xì)胞學(xué)篩查作為宮頸癌的初篩方法，檢出率的提高使宮頸癌發(fā)病率顯著下降。但細(xì)胞學(xué)篩查也有其不足之處，盡管特異性好但敏感性不足，約20%的宮頸癌會(huì)被漏診。此后應(yīng)用的液基細(xì)胞學(xué)和TBS分期雖可以提高敏感性，但仍存在一定不足。近年來(lái)的研究數(shù)據(jù)表明，細(xì)胞學(xué)篩查聯(lián)合P16 染色可以提高敏感性，有著良好的應(yīng)用前景。

魏麗惠教授介紹，近20年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究者探討了HPV 檢測(cè)作為宮頸癌初篩方法的可行性，大量研究表明高危型HPV 檢測(cè)用于初篩比單獨(dú)使用細(xì)胞學(xué)篩查更敏感，且與細(xì)胞學(xué)檢查聯(lián)合HPV 檢測(cè)結(jié)果相似，但成本更低。在篩查策略方面2020年美國(guó)公布了兩個(gè)指南，美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)（ASC）公布的《美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)2020年在一般風(fēng)險(xiǎn)人群的篩查指南更新》 認(rèn)為，篩查應(yīng)在25歲以后開(kāi)始，到65歲以前每5年應(yīng)進(jìn)行一次HPV 檢測(cè)的初篩，對(duì)65歲以上女性、既往25年內(nèi)沒(méi)有宮頸CIN2+、既往10年內(nèi)有陰性篩查記錄者可以終止宮頸癌篩查。在初篩方法方面，再次強(qiáng)調(diào)將HPV 作為主要篩查方法。美國(guó)陰道鏡和病理學(xué)會(huì)（ASCCP）2020年公布的 《基于風(fēng)險(xiǎn)的子宮頸癌篩查異常和癌前病變管理共識(shí)指南》，提出了評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)閾值的概念，即結(jié)合既往篩查史以及當(dāng)前的篩查結(jié)果評(píng)估現(xiàn)在和今后5年患高級(jí)別病變的風(fēng)險(xiǎn)。

魏麗惠教授介紹，當(dāng)前我國(guó)適齡女性宮頸癌篩查率不足40%，2017年發(fā)布的 《中國(guó)子宮頸癌綜合防控指南》和《中國(guó)宮頸癌篩查及異常管理相關(guān)問(wèn)題專家共識(shí)》，對(duì)篩查及篩查異常的管理均給出了明確建議。應(yīng)用HPV 檢測(cè)作為宮頸癌初篩的優(yōu)點(diǎn)是敏感性高，而HPV陽(yáng)性并不意味著已有宮頸病變，由于年輕女性感染HPV后絕大部分可以通過(guò)自身免疫力清除病毒，因此后續(xù)需要注意隨訪，不必反復(fù)檢查以及進(jìn)行過(guò)多的干預(yù)和治療。我國(guó)各地近年來(lái)推行HPV 檢測(cè)方法，但因品種繁多影響了HPV 檢測(cè)的質(zhì)量，國(guó)家藥監(jiān)局已提出對(duì)HPV 試劑的管理辦法。

魏麗惠教授說(shuō)，陰道鏡檢查是宮頸癌二級(jí)預(yù)防重要內(nèi)容之一，對(duì)于宮頸癌篩查出現(xiàn)異常者陰道鏡檢查可以發(fā)現(xiàn)下生殖道病變，通過(guò)對(duì)異常部位的組織病理學(xué)檢查結(jié)果來(lái)指導(dǎo)臨床制訂管理策略、子宮頸癌前病變治療方案和治療后隨訪。2020年，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)婦產(chǎn)科分會(huì)陰道鏡及子宮頸病變專業(yè)委員會(huì)組織專家撰寫(xiě)了《陰道鏡應(yīng)用的中國(guó)專家共識(shí)》，明確提出進(jìn)行規(guī)范、安全、準(zhǔn)確的陰道鏡檢查需要掌握陰道鏡檢查的適應(yīng)證、操作流程、陰道鏡檢查術(shù)語(yǔ)、臨床策略以及相關(guān)的病理知識(shí)。2017年CSCCP 提出了進(jìn)行陰道鏡檢查的指征和陰道鏡報(bào)告的必備要素，對(duì)于陰道鏡下組織病理學(xué)檢查的建議特別強(qiáng)調(diào)應(yīng)在陰道鏡下異常部位取材，如未發(fā)現(xiàn)異常部位則應(yīng)做宮頸管搔刮（ECC），不建議盲目做四象限取材?！痘陲L(fēng)險(xiǎn)的子宮頸癌篩查異常和癌前病變管理共識(shí)指南》中也提出不推薦在陰道鏡下無(wú)目標(biāo)活檢，對(duì)于年輕女性如果陰道鏡下未見(jiàn)異常者，不建議盲目四象限取材以避免造成子宮頸損傷甚至影響生育。

魏麗惠教授說(shuō)，宮頸病變治療是宮頸癌三級(jí)預(yù)防措施，子宮頸活檢病理學(xué)檢查是確診宮頸病變的可靠辦法。對(duì)于宮頸低度病變（LSIL/CIN 1），特別是有較高逆轉(zhuǎn)率的年輕女性可以隨訪觀察；對(duì)于高度病變（HSIL/CIN 2、3）推薦采取宮頸錐形切除術(shù)，包括宮頸環(huán)形電切和冷刀錐切。宮頸腺癌（AC）大部分與HPV 相關(guān)，但5%～10%為非HPV 相關(guān)腫瘤且多為漿液性癌等惡性程度較高的腫瘤，對(duì)于這些腫瘤細(xì)胞學(xué)篩查可能更有意義?，F(xiàn)有的篩查方法對(duì)子宮頸原位腺癌（AIS）不敏感，ASCCP2019 指南強(qiáng)調(diào)對(duì)于AIS 即使計(jì)劃行全子宮切除，也應(yīng)先行錐切以除外浸潤(rùn)腺癌，而且要求切除宮頸標(biāo)本的完整性，以便病理做出準(zhǔn)確診斷。

魏麗惠教授最后說(shuō)，《加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略》的發(fā)布明確了全球消除宮頸癌的目標(biāo)，宮頸癌是我國(guó)女性高發(fā)腫瘤之一，要結(jié)合我國(guó)國(guó)情不斷推進(jìn)宮頸癌防治的三級(jí)預(yù)防策略，爭(zhēng)取早日在中國(guó)實(shí)現(xiàn)消除宮頸癌。（封面圖片為專家共識(shí)通訊作者、北京大學(xué)婦產(chǎn)科學(xué)系名譽(yù)主任魏麗惠教授）