張亞玲 李明 譚剛 李小平 黃慧

摘 要 目的：研究沙庫巴曲纈沙坦鈉片聯(lián)合百令膠囊治療慢性左心衰竭合并腎功能不全患者的療效及安全性，為臨床用藥提供參考。方法：將2018年11月至2019年11月于四川省人民醫(yī)院就診的96例慢性左心衰竭合并腎功能不全患者根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為A、B、C組，每組32例。A組患者給予常規(guī)抗心力衰竭治療和百令膠囊（每次2 g，每日3次），B組患者給予常規(guī)抗心力衰竭治療和沙庫巴曲纈沙坦鈉片（每次50 mg，每日2次）治療，C組患者給予抗心力衰竭治療和沙庫巴曲纈沙坦鈉片（每次50 mg，每日2次）+百令膠囊（每次2 g，每日3次）;3組患者均連續(xù)治療6個月。比較各組患者的臨床有效率，檢測治療前后的左心功能指標(biāo)[左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）]、血清學(xué)指標(biāo)[白細(xì)胞介素1（IL-1）、IL-6、N末端腦鈉肽前體水平和腎小球濾過率（GFR）]，觀察并記錄其不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：共有脫落患者6例，最終90例完成本研究，其中A組 29例、B組30例、C組31例。治療前，3組患者的左心功能和血清學(xué)指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療6個月后，C組的臨床有效率顯著高于A組和B組（P<0.05）。與同組治療前比較，3組患者治療后的LVEDD、LVESD和血清學(xué)指標(biāo)水平均顯著降低（P<0.05），LVEF、GFR均顯著升高（P<0.05），且C組患者上述指標(biāo)（血清IL-1水平除外）的變化顯著優(yōu)于A組和B組、B組患者上述指標(biāo)（GFR除外）的變化顯著優(yōu)于A組（P<0.05）。3組患者均未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論：沙庫巴曲纈沙坦鈉片聯(lián)合百令膠囊可顯著降低慢性左心衰竭合并腎功能不全患者血清中炎癥因子水平，改善其心腎功能，且安全性較高。

關(guān)鍵詞 慢性左心衰竭;腎功能不全;沙庫巴曲纈沙坦鈉片;百令膠囊;臨床療效;安全性

中圖分類號 R541.6 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）06-0720-05

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To study the efficacy and safety of sacubitril valsartan sodium tablets combined with Bailing capsules in the treatment of chronic left heart failure with renal insufficiency， and to provide reference for clinical drug use. METHODS： Totally 96 patients with chronic left heart failure with renal insufficiency who sought medical care in our hospital from Nov. 2018 to Nov. 2019 were divided into group A， B and C according to table of random numbers， with 32 cases in each group.? Group A received conventional heart failure treatment and and Bailing capsules （2 g each time， 3 times a day）; group B received conventional heart failure treatment and Sacubitril valsartan sodium tablets （50 mg each time， twice a day）; group C was given with heart failure treatment and Sacubitril valsartan sodium tablets （50 mg each time， twice a day） and Bailing capsules （2 g each time， 3 times a day）. 3 groups received consecutive 6 months of treatment. Clinical response rates of 3 groups were compared. Left heart function indexes [left ventricular end systolic diameter （LVESD）， left ventricular end-diastolic diameter （LVEDD）， left ventricular ejection fraction （LVEF）] and serological indexes [interleukin 1 （IL-1）， IL-6， N terminal brain natriuretic peptide precursor， glomerular filtration rate （GFR）] were detected before and after treatment. The occurrence of ADR were observed and recorded. RESULTS： During this study， a total of 6 patients fell off， and eventually 90 patients completed the study， including 29 cases in group A， 30 cases in group B and 31 cases in group C. Before treatment， there was no statistical significance in left heart function indexes or serological indexes among 3 groups （P>0.05）. After 6 months of treatment， clinical response rate of group C was significantly higher than those of group A and B （P<0.05）. Compared with before treatment， LVEDD， LVESD and serological indexes of 3 groups were decreased significantly after treatment （P<0.05）， while LVEF and GFR were increased significantly （P<0.05）; the changes of above indexes （except for IL-1 level in serum） in group C were significantly better than group A and B，the changes of above indexes in group B （except for GFR） were significantly better than group A （P<0.05）. No significant ADR were observed in 3 groups. CONCLUSIONS： Sacubitril valsartan sodium tablets combined with Bailing capsules can significantly decrease the level of serum inflammation factors， and improve cardiac and renal function in patients with? chronic left heart failure with renal insufficiency， with good safety.

KEYWORDS? ?Chronic left heart failure; Renal insufficiency; Sacubitril valsartan sodium tablets; Bailing capsules; Clinical efficacy; Safety

心力衰竭是一個日益嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，且與腎功能惡化相關(guān)[1]。據(jù)統(tǒng)計，心力衰竭常伴有許多并發(fā)癥，其中以腎功能下降尤為突出，其與心力衰竭患者的高病死率密切相關(guān)[2-3]。心功能受損后，患者的心排出量減少，腎血流量也隨之減少，最終導(dǎo)致腎血流動力學(xué)發(fā)生改變[4-5]。對于慢性心力衰竭合并腎功能不全患者，目前尚缺乏確切、有效的治療方案[4-5]。

沙庫巴曲纈沙坦主要由腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲與血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥纈沙坦組成，其不僅可提高患者體內(nèi)利鈉肽水平，促進(jìn)尿鈉排泄和血管擴(kuò)張，還能降低血管緊張素Ⅱ水平，抑制機(jī)體釋放醛固酮并改善心臟生理功能[6]。Damman等[6]和Solomon等[7]進(jìn)行的大型隨機(jī)對照試驗結(jié)果表明，沙庫巴曲纈沙坦不僅可以改善心力衰竭患者的心功能，還對其腎功能具有一定的保護(hù)作用;此外，Spannella等[8]研究發(fā)現(xiàn)，沙庫巴曲纈沙坦可以有效降低患者腎小球濾過率（GFR）的下降速度。百令膠囊由發(fā)酵冬蟲夏草菌粉組成，具有補(bǔ)肺腎、益精氣的功效，可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、保護(hù)肝腎功能，亦可改善低蛋白血癥和高脂血癥、減少感染、降低尿蛋白，常用于慢性腎功能不全的治療[9]。夏靜等[10]研究發(fā)現(xiàn)，百令膠囊聯(lián)合美托洛爾可以改善冠心病伴心力衰竭患者的血管內(nèi)皮功能，這提示百令膠囊可能在心血管疾病中發(fā)揮一定的保護(hù)作用?；诖耍菊n題組以2018年11月至2019年11月于四川省人民醫(yī)院就診的96例慢性左心衰竭合并腎功能不全患者作為研究對象，探究沙庫巴曲纈沙坦鈉片聯(lián)合百令膠囊治療慢性左心衰竭合并腎功能不全的療效及安全性，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入、排除與脫落標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 臨床診斷符合慢性左心衰竭合并腎功能不全者，即美國紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級為Ⅲ～Ⅳ級、左心室射血分?jǐn)?shù)<40%且GFR在15～59 mL/（min·1.73 m2）范圍內(nèi)[11]。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）收縮壓<90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）者;（2）既往存在原發(fā)性腎臟病或者糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等可能會引起腎功能不全的病史者;（3）合并惡性心律失常、血流動力學(xué)不穩(wěn)定者;（4）合并嚴(yán)重的心臟瓣膜病變、擴(kuò)張性心肌病、肥厚性心肌病、心肌炎等心臟疾病者;（5）合并難以糾正的電解質(zhì)紊亂者。

1.1.3 脫落標(biāo)準(zhǔn) （1）未按醫(yī)囑服藥者;（2）不能準(zhǔn)確評估療效者;（3）研究期間死亡者;（4）中途退出研究者。

1.2 研究對象

根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，納入2018年11月至2019年11月于我院就診的96例慢性左心衰竭合并腎功能不全的患者作為研究對象，年齡42～79歲，其中男性50例、女性46例。按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為A、B、C組，每組32例。入組時，3組患者的性別、年齡等基線特征差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。本研究已通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)且參與者均簽署了知情同意書。

1.3 治療方法

A組患者給予利尿、強(qiáng)心、擴(kuò)血管等常規(guī)抗心力衰竭治療;同時，給予百令膠囊（杭州中美華東制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字Z10910036，規(guī)格為每粒裝0.5 g）以消除相關(guān)因素對腎功能的損傷，每次2 g（4粒）、每日3次。B組患者給予利尿、強(qiáng)心、擴(kuò)血管等常規(guī)抗心力衰竭治療，并在停用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）36 h或停用血管緊張素受體拮抗藥（ARBs）24 h后給予沙庫巴曲纈沙坦鈉片[Novartis Pharma Schweiz AG公司，國藥準(zhǔn)字J20190001，規(guī)格以沙庫巴曲纈沙坦計50 mg（沙庫巴曲24 mg、纈沙坦26 mg）]以消除相關(guān)因素對腎功能的損傷，每次50 mg、每日3次（用藥2周后如患者沒有出現(xiàn)高血鉀、腎功能下降或血壓異常等嚴(yán)重的不良反應(yīng)，則將劑量加至每次100 mg，并逐漸增加至最大耐受劑量，但最大劑量不超過200 mg）;在治療過程中密切監(jiān)測患者的血壓變化，維持收縮壓在95 mmHg以上。C組患者在相同的常規(guī)抗心力衰竭治療方案下，同時給予百令膠囊和沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療，具體用藥方法和注意事項同A組和B組。3組患者的治療時間均為6個月。醫(yī)師囑患者每兩個月于我院門診進(jìn)行生化指標(biāo)和心臟超聲復(fù)查，或者于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院進(jìn)行復(fù)查后電話告知我院醫(yī)師相關(guān)復(fù)查結(jié)果，并詢問患者在復(fù)查時是否出現(xiàn)高血鉀、腎功能下降或血壓異常等嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

1.4 指標(biāo)檢測

1.4.1 臨床有效率 治療6個月后，依據(jù)乏力、呼吸困難等臨床癥狀和NYHA心功能分級改善情況對3組患者的臨床治療效果進(jìn)行評估：治療后臨床癥狀消失或明顯好轉(zhuǎn)，NYHA心功能較治療前改善≥2級，為顯效;治療后臨床癥狀基本消失或有所好轉(zhuǎn)，NYHA心功能分級較治療前改善≥1級，為有效;治療后臨床癥狀及NYHA心功能分級均無明顯改善甚至惡化，為無效?？傆行剩?）=（顯效患者例數(shù)+有效患者例數(shù)）/總患者例數(shù)×100%[12]。

1.4.2 左心功能指標(biāo) 于治療前及治療6個月后，分別通過超聲心動圖比較不同治療組患者的左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）和左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）變化情況，檢測儀器為VIVID E9型彩色超聲診斷儀（美國GE公司）。

1.4.3 血清學(xué)指標(biāo) 于治療前及治療6個月后，分別空腹抽取患者靜脈血約3 mL，置于無菌無肝素的采血管中，自凝后在4 ℃下以2 000 r/min離心15 min，取上清液，置于無菌EP管中待測。采用肌氨酸氧化酶法檢測血肌酐（Scr）水平，Scr檢測試劑盒（批號0920121）購自邁克生物科技股份有限公司，檢測儀器為AU5841型全自動生化儀（日本Olympus公司）;采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測法檢測血清中N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平，NT-proBNP檢測試劑盒（批號16010M800）購自美國Abbott公司，檢測儀器為 C16000型生化分析儀（美國Abbott公司）;采用酶聯(lián)免疫熒光法檢測血清中白細(xì)胞介素1（IL-1）、IL-6水平，IL-1、IL-6檢測試劑盒（批號ml027379、ml058034）均購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，檢測儀器為680型全自動酶標(biāo)儀（美國Bio-Rad公司）。各指標(biāo)檢測均嚴(yán)格按照相應(yīng)試劑盒說明書操作。根據(jù)Scr水平，利用MDRD公式計算GFR[13]。

1.5 不良反應(yīng)

觀察各組患者用藥后有無過敏、血壓異常、高血鉀、腎功能惡化等不良反應(yīng)發(fā)生。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 25.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以x±s表示，同組間給藥前后的比較采用配對t檢驗;多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗;計數(shù)資料和等級資料均以率表示，前者采用χ 2檢驗，后者采用Mann-Whitney U檢驗進(jìn)行組間比較分析。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 脫落情況

96例研究對象中共有6例脫落，其中失聯(lián)2例、未按醫(yī)囑用藥1例、死亡3例，故最終本研究納入90例患者，其中A組29例、B組30例、C組31例。

2.2 一般臨床資料比較

90例患者中，A組患者29例，平均年齡（58.34±15.25）歲，平均病程（6.9±3.4）年;B組患者30例，平均年齡（59.12±15.63）歲，平均病程（6.7±3.1）年;C組患者31例，平均年齡（58.16±16.08）歲，平均病程（7.1±2.8）年。3組患者的基本特征比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）。3組患者基本特征比較見表1。

2.3 3組患者臨床有效率比較

治療6個月后，A組患者的臨床有效率為55.17%，B組的有效率為80.00%，C組的臨床有效率為93.55%。其中，B組的臨床有效率顯著高于A組（P<0.0），C組的臨床有效率顯著高于B組（P<0.05）。3組患者的臨床療效比較見表2。

2.4 3組患者左心功能指標(biāo)比較

治療前，3組患者的LVEDD、LVESD、LVEF比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。與同組治療前比較，3組患者治療后的LVEDD和LVESD均顯著降低（P<0.05），LVEF均顯著升高（P<0.05）。治療6個月后，B、C組的LVEDD和LVESD顯著低于A組，LVEF顯著高于A組（P<0.05）;且C組患者上述指標(biāo)的變化較B組更為明顯（P<0.05）。3組患者治療前后左心功能指標(biāo)比較見表3。

2.5 3組患者血清學(xué)指標(biāo)比較

治療前，3組患者間血清中IL-1、IL-6、NT-proBNP水平和GFR比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。與同組治療前比較，3組患者治療后血清中IL-1、IL-6、NT-proBNP水平均顯著降低（P<0.05），GFR均顯著升高（P<0.05）。治療6個月后，B、C組患者血清中IL-1、IL-6、NT-proBNP水平較A組顯著降低（P<0.05）;C組患者血清中IL-6、NT-proBNP水平較B組顯著降低（P<0.05），GFR較A、B組顯著升高（P<0.05）。3組患者治療前后的血清學(xué)指標(biāo)比較結(jié)果詳見表4。

2.6 不良反應(yīng)

經(jīng)過6個月的治療和觀察，3組患者均未見藥物過敏、高血鉀、血壓異常、腎功能惡化等不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

雖然隨著醫(yī)療水平的不斷提高，心力衰竭的治療手段也逐步改進(jìn)，但是每年仍有約20%的患者由于得不到有效治療而死亡[13]。心力衰竭通常是慢性心血管疾?。ㄈ缛毖孕呐K病和高血壓）的最終結(jié)果，而心力衰竭的發(fā)生往往伴隨著腎功能惡化，嚴(yán)重影響患者預(yù)后[4]。鑒于現(xiàn)有治療方式有限，尋找慢性心力衰竭合并腎功能不全的治療方式意義重大。

ARBs于20世紀(jì)90年代中后期開始被應(yīng)用于治療高血壓，由于ARBs獨(dú)特的血管緊張素Ⅱ樣作用，使得其對心力衰竭的治療作用很快就得到了臨床的認(rèn)可[14]。纈沙坦是血管緊張素受體1亞型的選擇性拮抗藥，是第1個被批準(zhǔn)用于慢性心力衰竭的ARB[15]。沙庫巴曲纈沙坦是腦啡肽酶抑制劑與緊張素受體拮抗藥的復(fù)合制劑，可抑制腦啡肽酶水平的異常升高、促進(jìn)尿鈉的排泄、促使血管的擴(kuò)張[16]。該藥可在一定程度上阻斷患者體內(nèi)血管緊張素的釋放，促使機(jī)體醛固酮水平降低，有效改善心力衰竭患者的癥狀[17]。相關(guān)動物實驗結(jié)果表明，沙庫巴曲纈沙坦可減輕慢性腎臟病模型大鼠的心肌肥厚和纖維化[18]。慢性心力衰竭合并腎功能不全從中醫(yī)角度來講是心腎兩虛的表現(xiàn)[19]。百令膠囊是一種由人工培養(yǎng)的天然冬蟲夏草同種真菌發(fā)酵制成的中成藥，其主要成分為蟲草生物堿、D-甘露醇、氨基酸和維生素B等，具有補(bǔ)腎健脾、益氣養(yǎng)陰、解毒生津等功效[9-10]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果表明，百令膠囊不僅可以通過抑制IL-6、IL-10等的表達(dá)來發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，而且還能夠促進(jìn)機(jī)體蛋白質(zhì)的合成代謝[9]。此外，百令膠囊還可以有效抑制腎小球上皮細(xì)胞免疫復(fù)合物的形成，減少上皮細(xì)胞破壞，進(jìn)而減輕腎損傷[20-22]。

LVEDD、LVESD和LVEF為衡量心功能的重要指標(biāo)，在臨床上常被用于評估患者的心室重塑和左心收縮功能[23]。有研究表明，NT-proBNP診斷急性心力衰竭的截點(diǎn)為300 pg/mL，具有較高的診斷效能，是國際上公認(rèn)的首選血清標(biāo)志物[24]。GFR可以讓醫(yī)師及時了解患者腎功能的衰退情況，可被用以評估慢性腎臟病患者功能性腎單位損失程度和疾病發(fā)展情況，對于慢性腎臟病的治療具有重要指導(dǎo)意義[8]。另有研究發(fā)現(xiàn)，高水平的IL-1和IL-6可以抑制患者心肌的收縮能力，導(dǎo)致心室重構(gòu)并最終誘發(fā)心力衰竭[25];此外，IL-1和I-6還可促進(jìn)心力衰竭患者氧自由基的產(chǎn)生，促進(jìn)氧化應(yīng)激，進(jìn)而加速腎功能的損害[26]。本研究結(jié)果表明，治療6個月后，3組患者的左心功能指標(biāo)、血清學(xué)指標(biāo)較同組治療前均顯著改善（P<0.05）;且C組患者的臨床有效率顯著高于A組和B組，其LVEDD、LVESD和血清IL-1、IL-6、NT-proBNP水平均顯著低于A組和B組，其LVEF和GFR均顯著高于A組和B組。以上結(jié)果表明，沙庫巴曲纈沙坦鈉片聯(lián)合百令膠囊可顯著改善慢性左心衰竭合并腎功能不全患者的心功能和腎功能，并可降低其血清炎癥因子水平，且效果優(yōu)于任一藥物單用。此外，經(jīng)6個月的治療和觀察，3組患者對沙庫巴曲纈沙坦鈉片或百令膠囊或兩藥聯(lián)用的耐受性均較好，均未見高血鉀、血壓異常、腎功能惡化等不良反應(yīng)發(fā)生，表明沙庫巴曲纈沙坦鈉片聯(lián)合白令膠囊聯(lián)用的安全性較高。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦鈉片聯(lián)合百令膠囊可顯著降低慢性左心衰竭合并腎功能不全患者的炎癥因子水平，改善其心腎功能，且安全性較高。但本研究還存在一些局限，如隨訪時間短和樣本量不夠大等，不足以充分說明沙庫巴曲纈沙坦鈉片聯(lián)合百令膠囊對慢性左心衰竭合并腎功能不全患者臨床結(jié)局的影響，后續(xù)還需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步證實。

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（收稿日期：2020-07-07 修回日期：2020-01-18）

（編輯：林 靜）