李月翠　胡偉躍　徐象威　陳豪

[摘要] 目的 探討活血軟堅(jiān)扶正方聯(lián)合抗病毒治療氣虛血瘀證型HBeAg陰性慢性乙型肝炎（CHB）患者肝纖維化的療效。 方法 選取2019年1—12月我院感染科收治的80例HBeAg陰性CHB患者進(jìn)行研究。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組各40例。對(duì)照組采用抗病毒治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用活血軟堅(jiān)扶正方治療。治療36周，觀察兩組中醫(yī)證候積分、臨床療效、肝纖維化、肝功能及不良反應(yīng)。 結(jié)果 治療后，觀察組中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組治療總有效率為92.50%（37/40），明顯高于對(duì)照組的72.50%（29/40），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，觀察組血清透明質(zhì)酸（HA）、Ⅲ型前膠原（PⅢP）水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，觀察組丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，觀察組乙型肝炎病毒HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率為92.50%（37/40），高于對(duì)照組的72.50%（29/40），殼多糖酶3樣蛋白1（CHI3L1）水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組有4例患者發(fā)生惡心、頭痛、眩暈3例，均較輕無需特殊治療。 結(jié)論 活血軟堅(jiān)扶正方聯(lián)合抗病毒治療氣虛血瘀證型HBeAg陰性CHB患者的臨床療效較好，可有效改善臨床癥狀和肝纖維化指標(biāo)，緩解肝功能，且不良反應(yīng)較小。

[關(guān)鍵詞] 活血軟堅(jiān)扶正方;抗病毒;氣虛血瘀證型;HBeAg陰性;CHB;肝纖維化

[中圖分類號(hào)] R259? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2021）06-0023-05

Therapeutic effect of Huoxue Ruanjian Fuzheng Recipe combined with antiviral therapy on liver fibrosis in patients with HBeAg-negative CHB of qi deficiency and blood stasis syndrome

LI Yuecui? ?HU Weiyue? ?XU Xiangwei? ?CHEN Hao

Department of Infection， Yongkang First People′s Hospital in Zhejiang Province， Yongkang? ?321300， China

[Abstract] Objective To explore the therapeutic effect of Huoxue Ruanjian Fuzheng Recipe combined with antiviral therapy on liver fibrosis in patients with HBeAg-negative hepatitis B （CHB） syndrome of qi deficiency and blood stasis syndrome. Methods Eighty HBeAg-negative CHB patients admitted to our hospital′s Department of Infection from January to December 2019 were studied. According to the random number table method， the patients were divided into the observation group and the control group，with 40 cases in each group. The control group was treated with antiviral therapy， and the observation group was treated with Huoxue Ruanjian Fuzheng Recipe based on the treatment of the control group. After 36 weeks of treatment， the TCM syndrome scores，clinical efficacy， liver fibrosis，liver function and adverse reactions between the two groups were observed. Results After treatment， the TCM syndrome score in the observation group was lower than that in the control group，and the difference was significant（P<0.05）. The total effective rate of treatment in the observation group was 92.50%（37/40）， which was significantly higher than that of 72.50%（29/40） in the control group， the difference was significant（P<0.05）. The levels of serum hyaluronic acid （HA） and type Ⅲ procollagen（PⅢP） in the observation group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）. The level of alanine aminotransferase（ALT） in the observation group was lower than that in the control group， and the difference was significant（P<0.05）. After treatment， the negative conversion rate of hepatitis B virus （HBV） DNA in the observation group was 92.50%（37/40）， which was higher than that of 72.50%（29/40） in the control group. The level of chitinase 3 like protein 1 （CHI3L1） was lower than that of the control Group， and the difference was significant（P>0.05）. In the observation group，there were 4 patients with nausea and 3 patients with headache and dizziness，all of whom were mild and no special treatment was needed. Conclusion Huoxue Ruanjian Fuzheng Recipe combined with antiviral treatment for patients with HBeAg-negative CHB patients with qi deficiency and blood stasis syndrome has a good clinical effect， which can effectively improve clinical symptoms and liver fibrosis indicators， relieve liver function，and has fewer adverse reactions.

[Key words] Huoxue Ruanjian Fuzheng Recipe; Antiviral; Qi deficiency and blood stasis syndrome; HBeAg negative; CHB; Liver fibrosis

乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）感染導(dǎo)致的慢性乙型肝炎（Chronic hepatitis B，CHB）是全球性的公共衛(wèi)生問題。CHB血清HBeAg是病毒復(fù)制的敏感指標(biāo)。流行病學(xué)研究顯示，相較于HBeAg陽(yáng)性者，HBeAg陰性CHB 更多反復(fù)活動(dòng)，病理炎癥分級(jí)較低，而纖維化分期高于前者，同時(shí)肝臟功能損害和肝纖維化指標(biāo)總體上均高于陽(yáng)性者，因此，及早診斷治療HBeAg陰性CHB肝纖維化具有重要意義[1-3]。常規(guī)西藥抗病毒治療，起效快，但容易存在耐藥性。中醫(yī)認(rèn)為，病機(jī)為濕熱郁結(jié)、肝脾腎損傷，主要誘因?yàn)檠?，濕熱瘀毒為持續(xù)影響因素，正氣虧虛是內(nèi)因和轉(zhuǎn)歸，肝絡(luò)瘀阻是病理基礎(chǔ)，肝腎陰虛及肝腎損傷是本病結(jié)局[4]。故治療遵循益氣健脾、補(bǔ)血養(yǎng)肝、活血化瘀原則。活血軟堅(jiān)扶正方主要為益氣養(yǎng)陰、活血化瘀，在補(bǔ)脾的同時(shí)加強(qiáng)疏肝散郁[5]。故將抗病毒治療和活血軟堅(jiān)扶正方聯(lián)合治療理論上能夠體現(xiàn)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，發(fā)揮協(xié)同作用。本研究就我院感染科收治的80例HBeAg陰性CHB患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討其對(duì)氣虛血瘀證型HBeAg陰性CHB患者肝纖維化的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2019年1—12月我院感染科收治的80例HBeAg陰性CHB患者進(jìn)行研究。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》[6]中HBeAg陰性CHB診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《中醫(yī)治療調(diào)養(yǎng)乙型肝炎》[7]中氣虛血瘀證型。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述中、西診斷標(biāo)準(zhǔn)者;②半年內(nèi)未進(jìn)行西藥抗病毒治療者;③近1個(gè)月內(nèi)無使用保肝降酶中西藥物史者;④肝穿刺肝組織學(xué)顯示Knodell HAI≥4，乙型肝炎病毒 DNA≥1×104拷貝/mL（相當(dāng)于 2000 IU/mL）者;⑤患者及家屬知情并簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在感染其他類型病毒性肝炎者;②由藥物中毒、乙醇中毒等因素所致的肝炎及自身免疫性肝炎者;③屬于重度肝炎、重型肝炎/肝衰竭、肝硬化、肝癌者以及嚴(yán)重的心腦血管、肺、腎、內(nèi)分泌和造血系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)性疾病、精神病者;④對(duì)本研究用藥存在禁忌證者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將80例HBeAg陰性CHB患者分為觀察組和對(duì)照組，每組各40例。觀察組男22例，女18例，年齡20～65歲，平均（45.71±5.03）歲，病程4～8個(gè)月，平均（5.43±1.03）個(gè)月;對(duì)照組男24例，女16例，年齡20～65歲，平均（46.01±5.24）歲，病程4～8個(gè)月，平均（5.45±1.04）個(gè)月。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核并通過。

1.2 方法

對(duì)照組采用抗病毒治療，口服恩替卡韋分散片（山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司，按C12H15N5O3計(jì)算1.0 mg，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20130062）0.5 mg/d，治療36周。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用活血軟堅(jiān)扶正方治療，組方：三棱、莪術(shù)、三七、醋鱉甲、丹參、淫羊藿、黃芪、黨參、女貞子、墨旱蓮、靈芝、甜葉菊，均為中藥顆粒劑，由廣東一方制藥有限公司提供。沖服，2次/d，早晚飯前1 h口服，治療36周。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 中醫(yī)證候積分? 治療前后參照《病毒肝炎防治方案》[8]，主癥：乏力、脅痛、脘痞腹脹、食欲減退、大便不調(diào);次癥：發(fā)熱、心煩、口干、尿短黃赤。主癥輕、中、重分別計(jì)2、4、6分，次癥分別計(jì)1、2、3分，得分越高表示癥狀越嚴(yán)重。

1.3.2 臨床療效? 參照《病毒肝炎防治方案》[8]，顯效：中醫(yī)證候積分減少超過70%～94%;有效：中醫(yī)證候積分減少超過30%～69%;無效：中醫(yī)證候積分降低30%。總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.3 肝纖維化指標(biāo)? 治療前后采集患者空腹靜脈血3 mL，送至檢驗(yàn)科分層，取血清，采用放射免疫法檢測(cè)透明質(zhì)酸（Hyaluronic acid，HA）、層粘連蛋白（Laminin，LN）、Ⅲ型前膠原（Procollagen type Ⅲ，PⅢP）、Ⅳ型膠原（Collagen type Ⅳ，CⅣ）水平，嚴(yán)格按照試劑盒（上海鈺博生物科技有限公司）說明書操作。

1.3.4 肝功能? 治療前后采集患者空腹靜脈血3 mL，送至檢驗(yàn)科分層，取血清，采用全自動(dòng)生化分析儀（南京普朗生物科技術(shù)有限公司，PUZS-300）檢測(cè)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（Alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（Aspartate aminotransferase，AST）、清蛋白（Aalbumin，ALB）、總膽紅素（Total bilirubin，TBIL）水平。

1.3.5 HBV DNA 陰轉(zhuǎn)情況和殼多糖酶3樣蛋白1（Chitosanase 3-like protein 1，CHI3L1）水平? 血清HBV DNA定量檢測(cè)采用 PE5700 熒光PCR系統(tǒng)和FQ-PCR 診斷試劑盒檢測(cè)，下限值為1000 copies/mL，取結(jié)果絕對(duì)值的對(duì)數(shù)值分析;CHI3L1采用雙抗體夾心法，嚴(yán)格按照試劑盒（杭州普望生物技術(shù)有限公司）說明書操作。記錄不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（x±s）表示，組間采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t 檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組中醫(yī)證候積分比較

治療前，兩組患者中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組中醫(yī)證候積分均降低，觀察組明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率為92.50%（37/40），明顯高于對(duì)照組的72.50%（29/40），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組肝纖維化指標(biāo)水平比較

治療前，兩組HA、LN、PⅢP、CⅣ水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組HA、LN、PⅢP、CⅣ水平均降低，觀察組HA、PⅢP水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組肝功能比較

治療前，兩組ALT、AST、ALB、TBIL水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組ALT、AST、TBIL水平均降低，觀察組ALT水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.5 兩組HBV DNA 陰轉(zhuǎn)情況和CHI3L1水平比較

觀察組HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率為92.50%，明顯高于對(duì)照組的72.50%;治療后，觀察組CHI3L1水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

注：與本組治療前比較，*P<0.05

2.6 兩組不良反應(yīng)比較

兩組患者在2個(gè)月治療期間耐受性良好，未出現(xiàn)腎功能損傷等明顯不良反應(yīng);治療第2周，觀察組有4例患者發(fā)生惡心、頭痛、眩暈3例，均較輕無需特殊治療，后期上述癥狀自行恢復(fù)，未復(fù)發(fā)。

3 討論

肝纖維化原理為在原有慢性肝損傷的基礎(chǔ)上，出現(xiàn)更多異常的肝細(xì)胞病變壞死，主要表現(xiàn)為血清免疫球蛋白水平升高或降低，導(dǎo)致死亡率升高且預(yù)后效果不佳[9]?？共《局委熓悄壳癈HB患者首要條件，能有效保護(hù)其余正常肝細(xì)胞，維持肝功能正常運(yùn)行，阻礙或逆轉(zhuǎn)肝纖維化[10]。近年來臨床治療常采用干擾素與核苷類藥物，但干擾素對(duì)乙肝肝硬化失代償期影響較小，因此，核苷類成為首選抗病毒藥物[11]。恩替卡韋屬于鳥嘌呤核苷類藥物，其作用靶點(diǎn)為逆轉(zhuǎn)錄酶與乙肝病毒DNA定量聚合酶，具有起效快、藥物濃度較低、變異率低等優(yōu)點(diǎn)，可有效抑制乙肝病毒[12]。

中醫(yī)上對(duì)CHB無詳細(xì)闡述，根據(jù)其臨床癥狀歸為“肝著、肝積”等范疇，常見為氣虛血瘀型，氣陰虧虛、氣血瘀阻，故治療應(yīng)益氣養(yǎng)陰、活血化瘀[13]。肝纖維化病機(jī)轉(zhuǎn)化與正氣虛損、邪毒入侵、病情纏綿難愈，正衰邪盛，氣陰兩虛，肝失疏泄，肝郁脾虛，進(jìn)而出現(xiàn)乏力、脅痛、脘痞腹脹、食欲減退、大便不調(diào)等癥狀[14]。西醫(yī)在抗纖維化治療方面并無特效藥物，而中醫(yī)治療受到臨床廣泛認(rèn)可?；钛泩?jiān)扶正方組方為三棱、莪術(shù)、三七粉、醋鱉甲、丹參、淫羊藿、黃芪、黨參、女貞子、墨旱蓮、靈芝、甜葉菊，全方共奏補(bǔ)血養(yǎng)肝、益氣健脾、活血化瘀之效。方中三棱配莪術(shù)具有破血行氣、消積止痛功效;三七能夠活血化瘀;醋鱉甲養(yǎng)陰清熱、平肝熄風(fēng)、軟堅(jiān)散結(jié);丹參配黃芪活血化瘀、補(bǔ)氣健脾;淫羊藿能夠補(bǔ)腎陽(yáng)、強(qiáng)筋骨;黨參可益氣補(bǔ)血;女貞子養(yǎng)陰益腎、補(bǔ)氣舒肝;墨旱蓮、靈芝能夠補(bǔ)血養(yǎng)肝;甜葉菊可提高免疫力、加速新陳代謝[15-16]。本研究將活血軟堅(jiān)扶正方聯(lián)合抗病毒治療氣虛血瘀證型HBeAg陰性CHB理論上可發(fā)揮協(xié)同作用，標(biāo)本兼治。結(jié)果顯示，治療后，觀察組中醫(yī)證候積分明顯低于對(duì)照組（P<0.05），治療總有效率明顯高于對(duì)照組（P<0.05），提示活血軟堅(jiān)扶正方聯(lián)合抗病毒治療HBeAg陰性CHB療效較好，可有效改善臨床癥狀?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，黃芪由黃芪皂苷、黃芪多糖等組成，可加速血清、肝臟蛋白質(zhì)更新，降低肝內(nèi)膠原沉積，從多方面改善肝細(xì)胞病變壞死，提高免疫功能，對(duì)肝纖維化有抑制作用;丹參治療肝纖維化主要為抗氧化，阻礙肝星狀細(xì)胞活化增殖和組織金屬蛋白酶抑制劑活性，使膠原酶活性增強(qiáng)，減少肝內(nèi)膠原含量，進(jìn)而達(dá)到治療肝纖維化的目的;醋鱉甲是主要復(fù)方制劑，能夠增加增生纖維組織吸收，降低肝纖維化指標(biāo)[17-18]。本研究結(jié)果顯示，觀察組HA、PⅢP、ALT水平低于對(duì)照組（P<0.05），提示活血軟堅(jiān)扶正方聯(lián)合抗病毒治療HBeAg陰性CHB有利于改善肝纖維化指標(biāo)水平和肝功能。CHI3L1是一種分泌型糖蛋白，屬于糖基水解酶家族，在肝臟中高度特異性表達(dá)，且能在肝臟庫(kù)普弗細(xì)胞中誘導(dǎo)表達(dá)從而激活肝星狀細(xì)胞，可能直接參與肝纖維化的形成和維持[19]。有研究表明，不同肝纖維化分期肝活組織檢查標(biāo)本的CHI3L1表達(dá)水平發(fā)現(xiàn)，血清CHI3L1表達(dá)水平隨著肝纖維化程度的增加而增加[20]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率高于對(duì)照組（P<0.05），觀察組CHI3L1水平低于對(duì)照組（P<0.05）。提示活血軟堅(jiān)扶正方聯(lián)合抗病毒治療可有效提高HBeAg陰性CHB患者HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率，降低CHI3L1水平。同時(shí)兩組未新增不良反應(yīng)。

綜上所述，活血軟堅(jiān)扶正方聯(lián)合抗病毒治療氣虛血瘀證型HBeAg陰性CHB患者的臨床療效較好，可有效改善臨床癥狀和肝纖維化指標(biāo)，緩解肝功能，且不良反應(yīng)較小。

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（收稿日期：2020-10-03）