趙一俊 陳君憶 唐達星

腎積水是常見的兒童泌尿系統(tǒng)疾病，其最常見的病因是腎盂輸尿管連接部梗阻(ureteropelvic junction obstruction,UPJO)。膀胱輸尿管連接部梗阻引起腎積水伴輸尿管擴張，造成腎盂擴張，腎實質(zhì)壓迫、影響腎小管，進而造成腎功能損傷。目前針對兒童腎積水的治療原則是早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。臨床上，對于有手術指征的腎積水主要采用開放或者腹腔鏡下腎盂成形術治療，對于重度腎積水尤其是伴有嚴重腎功能損害的腎積水，其外科治療觀點國內(nèi)外不盡一致。有文獻報道極重度腎積水的腎切除率超過70%[1]。有研究者提出對于分腎功能(differential renal function,DRF)<10%的極重度腎積水患者可考慮切除患腎[2,3]；也有研究指出即使患者DRF<10%，經(jīng)腎造瘺術及Ⅱ期腎盂成形術也能獲得良好的DRF[4]。對于重度腎積水患者，如果直接切除腎臟，則失去了挽救部分能恢復功能腎臟的機會。99mTc-DTPA腎動態(tài)顯像測定腎小球濾過率(glomerular filtration rate,GFR)是目前應用最多的計算DRF的方法，也是目前國內(nèi)專家對重度腎積水腎臟功能評估切除指征的重要參考指標[5]。

由于腎核素掃描檢查有輻射且兒童依從性差，不同醫(yī)療單位對結(jié)果的評價也存在偏倚，因此，尋求一個有效且安全簡單的腎功能評估指標是目前臨床上迫切需要解決的問題之一。尿液生物學指標具有獲取簡單、直接且具有可重復性的優(yōu)點，既往部分研究提示多種尿液生物學指標可以用來評估腎積水術后患腎功能的恢復情況[6-8]。尿微量白蛋白(microalbumin,mAlb)、轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin,Trf)、免疫球蛋白G(immunoglobulin G,IgG)在正常情況下不被腎小球基底膜濾過，是腎小球濾過膜損傷的傳統(tǒng)敏感蛋白。而經(jīng)腎小球濾過的α1微球蛋白(α1-microglobulin,α1-MG)、β2微球蛋白(β2-microglobulin,β2-MG)在腎小管重吸收，是腎小管損傷特異性蛋白。通過對重度腎積水常見腎盂尿液蛋白指標(mAlb、α1-MG、β2-MG、Trf、IgG)測定，進一步研究其與腎功能恢復或患腎分腎功能的相關性，對評估重度腎積水患者腎損傷的嚴重程度有重要意義。

因此，本研究以17例重度腎積水伴或不伴輸尿管擴張行患腎穿刺造瘺患者為研究對象，回顧性分析腎核素顯像腎功能情況、尿微量蛋白測定結(jié)果，探討尿微量蛋白對兒童重度腎積水患者腎功能的評估價值，為臨床診斷及治療提供幫助。

材料與方法

一、研究對象及分組

回顧性收集2017年3月至2020年10月由浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院收治的17例重度腎積水伴或不伴輸尿管擴張行患腎穿刺造瘺術患者為研究對象，病例納入標準： ①影像學檢查提示重度腎積水，美國胎兒泌尿外科協(xié)會(Society for Fetal Urology,SFU)分級Ⅳ級，伴或不伴輸尿管擴張; ②腎盂前后徑>5 cm； ③單側(cè)病變，且對側(cè)腎臟形態(tài)正常； ④腎功能受損嚴重，DRF<25%，B超檢查提示腎實質(zhì)厚度最薄處≤2 mm，或輸尿管全段擴張直徑>2.5 cm； ⑤圍手術期存在尿路感染，但術前已控制。排除標準： ①重要臟器功能損害或腎腫瘤伴腎積水； ②術前排泄性膀胱尿道造影(voiding cystic urethrography,VCUG)提示膀胱輸尿管反流； ③神經(jīng)源性膀胱、后尿道瓣膜導致腎積水伴輸尿管擴張； ④腎盂成形或輸尿管再植術后再發(fā)梗阻； ⑤免疫系統(tǒng)疾病。本研究獲得浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院倫理委員會批準(編號：2018-IRB-076)，并獲得患者及其家屬同意。

17例重度腎積水伴或不伴輸尿管擴張患者均行腎穿刺造瘺術，其中男13例，女4例；年齡范圍15天至13歲8個月；左側(cè)12例，右側(cè)5例，其中4例伴有輸尿管擴張。造瘺3個月后1例DRF未改善，DRF仍為0，2例DRF進一步下降，1例DRF改善不明顯家屬強烈要求保留腎臟，3例造瘺后行患腎切除術。以DRF<22.1%和DRF≥22.1%將造瘺3個月后的17例患者分為低分腎功能組(n=11)和高分腎功能組(n=6)。

二、穿刺方法

采取超聲引導下經(jīng)皮腎穿刺造瘺術。局部麻醉后經(jīng)超聲定位，使用Kit-locking穿刺針(美國安捷泰公司)在腎實質(zhì)最薄處穿刺進針，導絲引導下用筋膜擴張導管自F6逐次增大至目標型號進行擴張，最后在導絲引導下置入腎造瘺管。造瘺管型號的選擇標準：<15 kg選擇F6，15～25 kg選擇F8，>25 kg選擇F10。

三、觀察指標

收集患者的年齡、性別、側(cè)別等一般資料。所有患者行99mTc-DTPA腎核素顯像測定GFR，計算前后兩次患腎DRF，并記錄腎穿刺造瘺術中及腎造瘺3個月后腎盂尿液測尿微量蛋白及肌酐水平。尿微量蛋白測定項目包括mAlb、α1-MG、β2-MG、Trf和IgG?？紤]到尿量及尿液濃縮、稀釋對尿蛋白影響，尿液蛋白指標均使用尿肌酐矯正。

四、統(tǒng)計學處理

結(jié) 果

一、腎穿刺造瘺3個月后腎盂尿液中尿蛋白含量、DRF的比較

低分腎功能組中mAlb/Cr、α1-MG/Cr、(mAlb+Trf+IgG)/Cr、(α1-MG+β2-MG)/Cr分別為1.97(1.20,8.89)mg/μmol、9.01(3.62,17.99)ng/μmol、2.54(1.42,9.55)mg/μmol、10.17(4.40,18.02)ng/μmol；高分腎功能組中分別為0.59(0.14,1.65)mg/μmol、1.45(0.68,3.39)ng/μmol、0.74(0.17,2.00)mg/μmol、1.56(1.03,3.59)ng/μmol，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。β2-MG/Cr、Trf/Cr和IgG/Cr在高低分腎功能組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

比較造瘺3個月對DRF變化及造瘺對腎盂各尿蛋白含量的改變(表2)。17例重度腎積水患者術前DRF為(7.98±1.96)%，造瘺3個月后DRF為(21.3±3.20)%，造瘺3個月能顯著改善DRF，差異有統(tǒng)計學意義(t=-5.07,P<0.05)。造瘺時尿液中α1-MG /Cr、IgG/Cr、(α1-MG+β2-MG)/Cr分別為11.71(4.49，45.68)ng/μmol、0.46(0.07，2.62)mg/μmol、13.83(5.15，46.63)ng/μmol，造瘺3個月后分別為3.85(2.17，15.53)ng/μmol、0.20(0.03，0.88)mg/μmol、4.40(2.48，15.71)ng/μmol，患腎穿刺造瘺能降低尿液中α1-MG、IgG及α1-MG+β2-MG的含量，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而mAlb、β2-MG 、Trf及mAlb+Trf+IgG含量未見明顯降低，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表1 17例重度腎積水患者造瘺3個月后不同分腎功能組各蛋白含量比較[M(P25,P75)]Table 1 Comparison of urine protein levels in 17 cases of severe hydronephrosis patients with different renal function groups after percutaneous nephrostomy for 3 months[M(P25,P75)]分組例數(shù)mAlb/Cr(mg/μmol)α1-MG/Cr(ng/μmol)β2-MG/Cr(ng/μumol)Trf/Cr(mg/μmol)IgG/Cr(mg/μmol)(mAlb+Trf+IgG)/Cr(mg/μmol)(α1-MG+β2-MG)/Cr(ng/μmol)低DRF組111.97(1.20,8.89)9.01(3.62,17.99)0.26(0.11,1.52)0.14(0.05,0.66)0.42(0.18,1.58)2.54(1.42,9.55)10.17(4.40,18.02)高DRF組60.59(0.14,1.65)1.45(0.68,3.39)0.10(0.03,0.30)0.40(0.01,0.12)0.06(0.02,0.32)0.74(0.17,2.00)1.56(1.03,3.59)Z值--2.11-2.81-1.71-1.71-1.61-2.11-3.12P值-0.0350.0050.0880.0880.1080.0350.002

表2 17例重度腎積水患者造瘺后各尿蛋白含量及分腎功能[M(P25,P75)]Table 2 Urinary protein levels and DRF in 17 cases of severe hydronephrosis patients after percutaneous nephrostomy[M(P25,P75)]時間mAlb/Cr(mg/μmol)α1-MG/Cr(ng/μmol)β2-MG/Cr(ng/μmol)Trf/Cr(mg/μmol)IgG/Cr(mg/μmol)(mAlb+Trf+IgG)/Cr(mg/μmol)(α1-MG+β2-MG)/Cr(ng/μmol)造瘺時2.35(0.40,9.49)11.71(4.49,45.68)0.82(0.23,2.44)0.18(0.02,0.51)0.46(0.07,2.62)3.15(0.49,11.82)13.83(5.15,46.63)造瘺3個月1.58(0.59,3.51)3.85(2.17,15.53)0.23(0.08,1.10)0.10(0.03,0.23)0.20(0.03,0.88)1.86(0.74,5.07)4.40(2.48,15.71)Z值-1.30-2.25-1.82-1.07-2.11-1.59-2.30P值0.1930.0250.0680.2870.0350.1130.022

二、DRF與腎盂各尿蛋白含量的相關性分析

腎盂各尿蛋白含量(造瘺時和造瘺3個月)與各自DRF的相關性見表4。重度腎積水患腎腎盂尿α1-MG /Cr與患腎DRF呈負相關(r=-0.436，P<0.05),mAlb/Cr、β2-MG/Cr、Trf/Cr、IgG/Cr與患腎DRF的相關性無統(tǒng)計學差異(P>0.05),見表3。

表3 患腎DRF與患腎各尿液蛋白水平相關性分析(n=34)Table 3 Analysis of correlation between DRF and urinary protein levels(n=34)項目mAlb/Crα1-MG/Crβ2-MG/CrTrf/CrIgG/Crr值-0.229-0.436-0.172-0.209-0.273P值 0.193 0.010 0.331 0.236 0.118

討 論

兒童腎積水多因泌尿生殖系統(tǒng)發(fā)育畸形所致，先天性腎積水發(fā)病率為0.115%，部分可合并腎發(fā)育畸形，兒童先天性腎積水最常見原因是UPJO。臨床上對于術前患腎無功能或DRF<5%～10%患者可以考慮行分期造瘺術，這樣可以避免單純依據(jù)核素顯現(xiàn)結(jié)果以及積水程度和腎皮質(zhì)厚度做出腎切除的決定[5]。本中心對于DRF嚴重受損的重度腎積水伴或不伴輸尿管擴張患者先行患腎穿刺造瘺術，觀察造瘺初期和造瘺3個月后造瘺管引流尿液中生物學指標的改變，再結(jié)合核素顯像結(jié)果決定是否保留腎臟。

在目前技術條件下沒有一種方法可以對重度腎積水腎功能做出準確的評估。雖然目前已有相關研究通過分析尿液生化指標評估腎積水狀態(tài)及腎盂成形術后的腎功能改變情況，但是在重度腎積水患者中的研究相對較少，且不同中心尿液檢測指標不同，實用價值不高[8-12]。利用常見的尿液生化指標來評估重度腎積水患腎功能的恢復及分腎功能變化可以為臨床治療策略提供依據(jù)。

本研究發(fā)現(xiàn)，腎造瘺能夠顯著改善無功能腎或分腎功能受損嚴重患者的腎功能，17例中5例術前評估無功能腎，造瘺后其分腎功能得到了明顯改善。這說明兒童腎功能可恢復性較高，腎穿刺(percutaneous nephrostomy,PCN)治療是能顯著改善DRF的一種治療方式[4,13]?？隙伺R床工作中對于任何一個腎臟都不能以一次腎核素檢查結(jié)果來做出患腎切除的治療建議，即使腎核素結(jié)果提示患腎無功能。

既往多中心研究發(fā)現(xiàn)兒童單側(cè)腎積水術前患腎DRF<22.1%的患者進行腎盂成形術后患腎DRF無法恢復正常的風險更高[14]。故本研究以DFR值22.1%為截斷值比較造瘺3個月后高、低分腎功能組5種蛋白含量，發(fā)現(xiàn)低分腎功能組經(jīng)腎小管重吸收的小分子蛋白α1-MG+β2-MG及經(jīng)腎小球濾過的中大分子蛋白mAlb+Trf+IgG含量明顯高于高分腎功能組，提示重度腎積水造瘺3個月后腎小球基底膜及腎小管均有受損，且分腎功能低組總體上較分腎功能高組存在更嚴重的腎小球及腎小管損傷。mAlb、Trf分子量分別為69 kD、79.6 kD，這兩種中分子蛋白在腎小球電荷屏障受損時明顯升高，且Trf較mAlb帶的電荷更少，更容易漏出，而IgG(IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)屬于大分子蛋白質(zhì)，除IgG3分子量為170 kD，其余均為146 kD，IgG的升高提示腎小球基底膜呈膜孔構型改變。本研究還發(fā)現(xiàn)造瘺3個月后尿液中mAlb、α1-MG、β2-MG 、Trf、IgG含量發(fā)生了變化，且并不是簡單的同步性減少。mAlb、Trf和IgG在造瘺時及造瘺3個月后其含量變化無明顯改善，但α1-MG和β2-MG含量改善明顯，結(jié)合腎造瘺能夠顯著改善DRF，預示兒童腎積水腎功能改變主要以腎小管重吸收功能恢復為主，腎小球濾過膜損傷可恢復性較腎小管差。單獨分析腎造瘺對mAlb、Trf、IgG的改變發(fā)現(xiàn)，相對于mAlb、Trf這兩種中分子蛋白，IgG造瘺3個月后得到顯著降低。既往研究認為IgG在正常人尿液中含量極低，尿中增多提示腎小球基底膜呈膜孔構型改變，在腎盂成形術后3個月健側(cè)腎盂尿液與患側(cè)尿液中IgG/Cr基本相仿，預測IgG是腎盂成形術后患腎功能早期恢復的指標[15]。本研究發(fā)現(xiàn)造瘺3個月后在高、低分腎功能組中IgG含量無明顯差異，但是造瘺3個月后IgG含量明顯降低，推測作為腎小球濾過機械屏障的基底膜的膜孔構型明顯改善，減少了IgG的漏出，但其與分腎功能高低可能并沒有相關性，與本文后續(xù)IgG與DRF的相關性分析結(jié)果一致。而帶有負電荷的mAlb、Trf在造瘺3個月后無明顯降低，推測即使腎造瘺使患腎分腎功能明顯改善，但腎小球濾過膜電荷屏障未見明顯改善，而在造瘺后高低分腎功能組mAlb的含量卻存在差異，兩者不一致，提示是否還有其它一些影響尿液mAlb含量的因素，這有待進一步研究。α1-MG和β2-MG總含量在造瘺3個月后明顯改善，提示腎小管重吸收功能得到了顯著改善。單獨分析這兩種微球蛋白后發(fā)現(xiàn)，α1-MG的降低更顯著，盡管α1-MG、β2-MG都被腎小管重吸收，但本研究發(fā)現(xiàn)腎小管功能改善后α1-MG重吸收更好。目前對于腎功能恢復的評估哪種蛋白更具有優(yōu)勢尚無定論[13,15,16]。Luton等[12]研究認為雙側(cè)腎積水胎兒尿液中β2-MG水平升高僅與腎小球數(shù)目減少有關，但在兒童雙側(cè)腎積水中尚未有相關研究，因此β2-MG是否在兒童重度腎積水中也存在相關機制還有待進一步研究。本研究發(fā)現(xiàn)5種蛋白中僅有mAlb和α1-MG 在高低分腎功能組存在差異，預示這兩種蛋白與DRF可能存在相關性。既往有研究發(fā)現(xiàn)在輕、中、重度腎積水組中尿液中α1-MG逐步增多，腎盂成形手術能減少其含量，認為α1-MG可以作為隨訪腎功能變化的敏感指標[16]。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)α1-MG/Cr與DRF存在負相關，但是其他指標與DRF的相關系數(shù)不高，故需要進一步加大樣本量，深入研究其內(nèi)在關系。

綜上所述，兒童重度腎積水腎造瘺后腎功能損害越嚴重，腎小球及腎小管損傷越嚴重。腎盂造瘺能顯著改善兒童重度腎積水腎功能及腎小球基底膜膜孔構型，且腎功能恢復以腎小管恢復為主。患腎腎盂尿液α1-MG的測定可以幫助臨床判斷兒童重度腎積水DRF，評估腎損傷的程度，并作為臨床評估腎功能的一項簡易指標。