馬鵬躍，吳永東，，黃鳳璋，劉日光，秦曙光，梁鳴

1華南理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院，廣州510006；2華南理工大學(xué)附屬第二醫(yī)院

近年來，終末期腎臟病的發(fā)病率日益增加，常見的病因有腎小球腎炎、糖尿病腎病、高血壓腎小動(dòng)脈硬化、遺傳性腎病、腎血管疾病等［1］。發(fā)達(dá)國(guó)家以糖尿病腎病為第一高發(fā)因素，中國(guó)住院患者，糖尿病腎病的比例已超過了慢性腎小球腎炎，躍居成為終末期腎臟病的首位病因［2］。動(dòng)靜脈內(nèi)瘺（AVF）感染率、并發(fā)癥發(fā)生率及治療成本較低，成為國(guó)內(nèi)外血液透析患者血管通路的首選［3-4］。研究統(tǒng)計(jì)，AVF的通暢率3個(gè)月為90.5%，1年降低為60%，2年僅為51%［5-8］。AVF晚期失功阻礙了血液透析的進(jìn)程，導(dǎo)致透析患者中心靜脈導(dǎo)管使用率、住院率及病死率的增加。由于目前尚無有效預(yù)防內(nèi)瘺狹窄的治療手段，尋找可能的促進(jìn)內(nèi)瘺增生狹窄的因素尤為重要。本研究分析了血液透析患者AVF晚期失功的影響因素，并探討吸煙史、糖化血紅蛋白、纖維蛋白原對(duì)其通暢率的預(yù)測(cè)效能。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取血液透析患者317例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①首次以AVF作為血管通路選擇；②年齡≥18歲；③血液透析治療每周進(jìn)行2～3次。排除標(biāo)準(zhǔn)：①外院行AVF手術(shù)、接受多次AVF手術(shù)、腎移植手術(shù)病例；②3個(gè)月內(nèi)失功；③病例描述不清或人工血管建立AVF；④隨訪期間失訪的患者。本研究獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)通過。

1.2 資料收集 收集患者基本資料，包括年齡、性別、AVF位置、是否合并糖尿病、高血壓、腦卒中、吸煙史等病史。臨床生化指標(biāo)包括收縮壓、舒張壓、白細(xì)胞數(shù)、血紅蛋白、血小板、糖化血紅蛋白、白蛋白、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、尿酸、血鈣、血磷、血鎂、甲狀旁腺素、鐵蛋白、葉酸、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、同型半胱氨酸、纖維蛋白原。

1.3 隨訪方法 經(jīng)過醫(yī)院病例系統(tǒng)、電話隨訪等形式，記錄患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)、臨床生化指標(biāo)及AVF的長(zhǎng)期使用情況，AVF晚期失功定義為自AVF建立＞3月后出現(xiàn)功能障礙，主要表現(xiàn)為血流量＜200 mL/min，不能滿足透析處方所需血流量；穿刺困難，透析充分性下降；以及內(nèi)瘺出現(xiàn)異常體征［3］。隨訪終點(diǎn)為AVF失功或通暢，直至2020年6月。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Cox多因素回歸分析法分析血液透析患者AVF晚期失功的影響因素；Kaplan-Meier生存曲線分析并繪制生存曲線。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血液透析患者AVF晚期失功的影響因素分析結(jié)果 失功組男97例，女82例，年齡（60.08±13.69）歲，AVF位于左前臂164例（91.6%）、右前臂15例（8.4%），有糖尿病史98例（54.7%）、高血壓史160例（89.4%）、腦卒中史14例（7.8%）、吸煙史58例（32.4%），收縮壓（148.75±21.43）mmHg，舒張壓（80.40±11.45）mmHg，白細(xì)胞數(shù)（7.49±2.93）×109/L，血 紅 蛋 白（94.11±23.77）g/L，血 小 板（203.49±77.87）×109/L，糖化血紅蛋白（6.14±1.46）%，白蛋白（33.48±4.98）g/L，總膽固醇（4.41±1.23）mmol/L，甘油三酯（1.65±1.13）mmol/L，低密度脂蛋白（2.23±0.77）mmol/L，高密度脂蛋白（1.06±0.35）mmol/L，尿酸（431.12±132.18）μmol/L，血鈣（2.10±0.22）mmol/L，血磷（1.80±0.60）mmol/L，血鎂（0.96±0.16）mmol/L，甲狀旁腺素（295.77±259.50）pg/L，鐵蛋白（560.65±468.47）ng/mL，葉酸（33.09±19.97）pmol/L，hs-CRP（20.66±31.70）mg/L，同型半胱氨酸（23.71±10.70）μmol/L，纖維蛋白原（4.73±2.83）g/L；通暢組男84例，女54例，年齡（57.46±13.78）歲，AVF位 于 左 前 臂132例（95.7%）、右前臂5例（4.3%），有糖尿病史58例（42.0%）、高血壓史124例（89.9%）、腦卒中史9例（6.5%）、吸煙史23例（16.2%），收縮壓（144.86±17.60）mmHg，舒張壓（79.50±9.95）mmHg，白細(xì)胞數(shù)（7.24±2.30）×109/L，血紅蛋白（85.28±17.19）g/L，血小板（213.20±78.76）×109/L，糖化血紅蛋白（5.54±0.97）%，白蛋白（33.55±4.80）g/L，總膽固醇（4.50±1.22）mmol/L，甘油三酯（1.61±1.11）mmol/L，低密度脂蛋白（2.27±0.76）mmol/L，高密度脂蛋白（1.11±0.42）mmol/L，尿酸（435.85±145.89）μmol/L，血鈣（2.07±0.23）mmol/L，血磷（1.82±0.61）mmol/L，血鎂（0.91±0.17）mmol/L，甲狀旁腺素（268.65±232.99）pg/L，鐵蛋白（519.43±559.12）ng/mL，葉酸（33.11±26.70）pmol/L，hs-CRP（11.09±11.47）mg/L，同型半胱氨酸（24.81±12.63）μmol/L，纖維蛋白原（4.07±1.18）g/L，兩組糖尿病史、吸煙史、血紅蛋白、糖化血紅蛋白、血鎂、hs-CRP、纖維蛋白原比較，P均＜0.05。將具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的變量，包括糖尿病病史、吸煙史、血紅蛋白、糖化血紅蛋白、血鎂、hs-CRP、纖維蛋白原為自變量，以是否發(fā)生AVF失功為因變量，進(jìn)行多因素Cox回歸分析，連續(xù)變量以中位數(shù)為界轉(zhuǎn)化為二分類變量，COX回歸分析結(jié)果如 表1所 示，吸 煙 史（95%CI=0.454～0.869，P=0.005）與 糖 化 血 紅 蛋 白≥7%（95%CI=1.054～2.414，P=0.027）是AVF晚期失功的獨(dú)立影響因素。根據(jù)有無糖尿病進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)吸煙史和纖維蛋白原與糖尿病腎病患者AVF晚期失功明顯相關(guān)（χ2/t值分別為4.170和2.615，P值分別為0.02和0.03）。

表1 血液透析患者AVF晚期失功多因素Cox回歸分析結(jié)果

2.2 吸煙史、纖維蛋白原預(yù)測(cè)血液透析患者AVF通暢率的效能 吸煙者AVF通暢率明顯低于非吸煙者（χ2=7.639，P=0.005）；糖化血紅蛋白＞7%的血液透析患者AVF通暢率明顯低于正常糖化血紅蛋白的患者（χ2=5.343，P=0.027）；在糖尿病腎病亞組分析中，纖維蛋白原≥4 g/L的AVF患者長(zhǎng)期通暢率明顯下降（χ2=4.618，P=0.03）。詳見圖1～3。

3 討論

終末期腎臟病是各種腎臟疾病引起的腎臟功能衰退的終末階段，全球患病率逐年升高，常見的腎臟替代治療方式包括血液透析、腹膜透析及腎移植，血液透析是最常見的腎臟替代治療方式，在眾多中血液透析治療模式中，AVF是目前國(guó)內(nèi)外指南上首選的長(zhǎng)期性血管通路，在臨床上得到了廣泛應(yīng)用［9-10］。然而在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，AVF自建立1年后通暢率顯著下降，本研究中AVF術(shù)后第1年、第2年的通暢率分別為64.12%、54.75%，與多項(xiàng)研究基本一致［7，11］。AVF晚期失功是造成血液透析不充分的最常見因素，直接增加了患者的住院和醫(yī)療費(fèi)用，明顯降低透析效率，同樣增加病死率［6］，面對(duì)這一現(xiàn)狀，目前臨床上有效的預(yù)測(cè)及防治手段還非常有限，維持血管通路的通暢性仍然是一個(gè)嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。較早識(shí)別AVF晚期失功的影響因素，并對(duì)影響因素進(jìn)行及時(shí)干預(yù)，對(duì)延長(zhǎng)AVF長(zhǎng)期通暢率具有重要意義。本研究的目標(biāo)是討論影響血液透析患者AVF晚期失功的影響因素，以期對(duì)AVF失功的臨床干預(yù)有所指導(dǎo)。

圖1 吸煙預(yù)測(cè)血液透析患者AVF通暢率的生存曲線

圖2 糖化血紅蛋白預(yù)測(cè)血液透析患者AVF通暢率的生存曲線

圖3 纖維蛋白原預(yù)測(cè)血液透析患者AVF通暢率的生存曲線

吸煙對(duì)血管疾病和動(dòng)脈硬化的影響已經(jīng)被證實(shí)，長(zhǎng)期吸煙可能會(huì)損害血管內(nèi)皮細(xì)胞的抗凝性能，降低其纖溶活性，而這些影響的直接后果是可能會(huì)增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)［12-13］。此外越來越多的證據(jù)表明，吸煙可能調(diào)節(jié)內(nèi)皮依賴性血管舒張，引起一氧化氮合成和釋放的顯著變化，不僅能增加血管平滑肌細(xì)胞的收縮，還能造成其增殖和遷移增多，最終導(dǎo)致AVF血管狹窄失功，且多項(xiàng)研究也報(bào)道吸煙與AVF血栓形成直接相關(guān)［14-15］。本研究多因素分析以及Kaplan-Meier生存曲線均提示吸煙患者AVF通暢率明顯低于非吸煙患者。我們應(yīng)告知患者吸煙危害，提高患者戒煙意識(shí)，加強(qiáng)患者戒煙管理。本研究中還發(fā)現(xiàn)，在糖尿病亞組中，纖維蛋白原水平和AVF預(yù)后相關(guān)，是糖尿病患者AVF晚期失功的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而在非糖尿病亞組中，纖維蛋白原與AVF通暢率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這與KAYGIN等的研究結(jié)果相符［16］。纖維蛋白原是纖維蛋白的前體，纖維蛋白原水平可反應(yīng)機(jī)體凝血機(jī)能狀態(tài)，其水平升高會(huì)導(dǎo)致血液凝固、血小板聚集和血管壁的改變，糖尿病患者促使AVF血管閉塞的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加［17］。雖然有證據(jù)表明在糖尿病患者中存在血栓和低纖溶狀態(tài)，但其機(jī)制尚未完全了解［18］。糖尿病患者中的C3補(bǔ)體高水平與凝血和血栓形成途徑相互作用，不利于纖維蛋白原溶解，這可能是糖尿病患者血栓性疾病溶解的一種新機(jī)制，提供一個(gè)新的治療靶點(diǎn)［19］。同時(shí)，近年來的研究報(bào)道也指出，血管閉塞性疾病的的嚴(yán)重程度增加與纖維蛋白原負(fù)荷升高相關(guān)，是此類疾病的有效診斷指標(biāo)［20］。降低纖維蛋白原可通過減輕體質(zhì)量、長(zhǎng)期鍛煉、戒煙等方法實(shí)現(xiàn)，目前還沒有發(fā)現(xiàn)有特異性地影響纖維蛋白原水平的藥物［21］。因此，監(jiān)測(cè)纖維蛋白原水平，對(duì)預(yù)測(cè)糖尿病患者AVF失功程度，以及預(yù)防AVF失功的有重要意義。

此外本研究中失功組糖化血紅蛋白水平明顯增高，是AVF晚期失功的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Kaplan-Meier生存分析顯示，糖化血紅蛋白＞7%的患者AVF通暢率明顯低于正常糖化血紅蛋白的血液透析患者。糖化血紅蛋白反應(yīng)患者長(zhǎng)期的血糖控制水平，水平高的患者，機(jī)體長(zhǎng)期處于高糖狀態(tài)，加重機(jī)體微血管病變，同時(shí)增加死亡風(fēng)險(xiǎn)［22］。研究表明，高水平的糖化血紅蛋白可能導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、大小動(dòng)脈結(jié)構(gòu)改變、組織低灌注和缺氧。在糖化血紅蛋白升高的血液透析患者中，AVF瘺管的外周動(dòng)脈結(jié)構(gòu)改變表現(xiàn)為血管舒張功能受損［23］。此外，研究［24-25］發(fā)現(xiàn)，糖化血紅蛋白能夠預(yù)測(cè)非糖尿病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)，這與本研究結(jié)果一致，在非糖尿病的亞組分析中，糖化血紅蛋白與AVF晚期失功明顯相關(guān)。因此，我們認(rèn)為糖化血紅蛋白評(píng)估的血糖控制不良可能是AVF失功的重要因素，終末期腎臟病患者應(yīng)加強(qiáng)日常自我血糖管制，監(jiān)測(cè)糖化血紅蛋白，以期延長(zhǎng)AVF通暢時(shí)間。

總之，血液透析患者AVF晚期失功的影響因素是吸煙史、糖化血紅蛋白，糖尿病血液透析患者AVF晚期失功的影響因素是吸煙史和纖維蛋白原；吸煙史、糖化血紅蛋白＞7%對(duì)血液透析患者AVF通暢率有良好的預(yù)測(cè)效能，纖維蛋白原＞4 g/L對(duì)糖尿病血液透析患者AVF通暢率有良好的預(yù)測(cè)效能。